DK142725B - Fremgangsmåde til fremstilling af 3-enolethylethersteroider. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142725 DANMARK <«> i«. ci.> c 07 j b/oo (21) Ansøgning nr. 677/76 (22) Indleveret døn 1 8· feb. 1976 Ηβ (24) Løbedag 1 8 · f et). 197 8 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskrrftet offentliggjort den 5 * J an · 1 981

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30> Prioritet bøgeret fra den

18. feb. 1975» 580245, US

(71) SYNTEX (U.S.A.) INC., 3401 Hillview Avenue, Palo Alto, Califor® nien 94304, US.

(72) Opfinder: Pasquale G. Gallegra, 1566 Jamestown Drive, San Jose, Califor= ni en 95129, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Firmaet Chas. Hude.

(64) Fremgangsmåde til fremstilling af 3-enolethylethersteroider.

Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 3-enolethylethersteroider med den almene formel

CH0R

l_2 HO r2

3 X

hvori R er H, OH, en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer eller en 2 T42725 alkanoyloxygruppe med 1-6 carbonatomer, R er H, OH eller en alkanoyl= 2 oxygruppe med 1-6 carbonatomer, R er H, α-CHn eller β-CH.., X er H, F, 12 o j

Cl eller Br, eller R og R sammen er ---° r4

C

—0^ 4 5 hvori R og R uafhængigt er H eller en hydrocarbongruppe med 1-4 carbonatomer.

Ved fremstillingen af aktive steroide forbindelser til anvendelse f. eks. som antiinflammatoriske lægemidler er det ofte nødvendigt at starte med en lettilgængelig forbindelse, derpå gennemføre et væsentligt antal trin, hvilke trin kan omfatte omsætning af en del af forbindelsen til dannelse af en beskyttelsesgruppe og derefter følgende omsætning af en anden del af forbindelsen som ønsket. Ved denne metode kan det være nødvendigt med et stort antal trin til opnåelse af det ønskede produkt, og i hvert trin er der visse udbyttetab, som, når de opsummeres for alle trinene, kan udgøre et væsentligt og dyrt udbyttetab for den samlede proces. På steroidkemiområdet forskes der derfor konstant for at udvikle mere effektive reaktionssystemer til forøgelse af de samlede udbytter ved at nedsætte det antal trin, som er nødvendigt i et reaktionsforløb, ved at forøge udbyttet for et specielt trin eller begge dele. Det samlede udbytte kan forbedres enten ved at finde frem til en fremgangsmåde, hvor i alt væsentligt hele udgangsmaterialemængden omsættes til dannelse af det ønskede produkt, eller sidereaktionerne undgås i størst muligt omfang.

Et vigtigt trin i mange reaktionssekvenser til dannelse af en 6-halogen-b 6 i Lf 6 Δ 5 - eller -Δ ’ 5 -pregnatrien omfatter omdannelsen af en "cortisolr ]±, lignende" forbindelse med en 3-οχο-Δ -gruppe til en enolether (d.v.s.

dannelse af et 3-alkoxy^3’ ^-mellemprodukt) ved omsætning af 3-keto-L

Δ -steroidet med et lavere alkylorthoformiat i et egnet opløsningsmiddel, såsom dioxan, i nærværelse af en sur katalysator, såsom p-tolueny sulfonsyre. Ved at starte med en lettilgængelig forbindelse, såsom cortisol (hydrocortison, 11β ,17a,21-trihydroxy-3,20-dioxopregn-Lf-en), som har en reaktiv hydroxygruppe ved 21 og 11β, har det imidlertid hidtil vist sig, at det er fordelagtigt først at omsætte cortisolet (angivet som I nedenfor) med formaldehyd og methylenchlorid i saltsyre til dannelse af en bis-methylendioxy-(BMD)-forbindelse, angivet som II nedenfor, d.v.s.

3 142725 OTjQH H2< Ί „ χΧΓ~"ΧΧΓ (I) im

Se f.eks. U.S.A. patentskrifterne nr. 2.888Λ56 og 2.888Λ57·

For at hindre dannelsen af et Δ9dU-derivat under den efterfølgende reaktion med det lavere alkylorthoformiat i syre ved dehydrering af OH-gruppen ved 11β og H ved 9 oxideres 11β-0Η først med f.eks. krom= syre i svovlsyre i dime thyIformamid (DMF), d.v.s.

Η2°^Ί * o--o O'0''2

di) —-”> . ^_I

(in)

Forbindelse III omsættes derpå med det lavere alkylorthoformiat og syren til dannelse af den ønskede enolether (IV), som derpå kan behandles yderligere på passende måde, d.v.s.

S2c^~ 0 __ >2 ovAs

(III) -> Γ T

(IV) hvor R = lavere alkyl.

Det er i beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 3*082.22*+ blevet foreslået at løse dehydreringsproblemet ved omsætning af et cortisol eller en cortisol-21-ether med et lavere alkylorthoformiat i et opløsningsmid- 4 142725 del, som. udelukkende består af den tilsvarende lavere alkanol og en sur katalysator. Ved at anvende denne metode påstås det, at dehydrering kan reduceres til mindre end 10$, og at 3~enoletheren kan opnås i udbytter på 65-90$.

Et andet patentskrift, som diskuterer dannelsen af 3-enolethermellem-produktet af den ovennævnte type, er U.S.A. patentskrift nr. 3*087.927· I den reaktionsrække var udgangsmaterialet f.eks. 16-hydroxycortisol eller 16-hydroxycortison. Patentskriftet angiver, at disse materialer i nærværelse af en mineralsyre kan omsættes med en orthoester med formlen: r3c (or1*·)3 3 if hvori R er H eller lavere alkyl med 1-3 carbonatomer, og R er lavere alkyl, såsom methyl og ethyl, til fremstilling af et reaktionsprodukt, såsom

CH2OII

=° 4 ΙΤΛ H0 jXr ,

Eksemplerne viser specielt, at reaktionen gennemføres i dioxan med en ringe mængde methanol og svovlsyre med trimethylorthoformiat. Patentskriftet omhandler på ingen måde dehydreringsproblemet, som diskuteres i U.S.A. patentskrift nr. 3-082.22*+.

De kendte trykskrifter foreslår således, at ll-hydroxy-&^-pregnen-3-oner omsættes til dannelse af den tilsvarende enolether ved at anvende: (1) trialkylorthoformiat under anvendelse af en størstedel af et opløsningsmiddel, såsom dioxan, og en mindre mængde af den tilsvarende lavere alkanol (d.v.s. trimethylorthoformiat med methanol eller tri= ethylorthoformiat med ethanol), 1 triethyleorthoacetat med en størstedel, dvs. indtil 100%, af et opløsningsmiddel, såsom dioxan med en mindre mængde, dvs. ned til 0%, ethanol eller 5 142725 (3) triethylorthofomiat med ethanol som det eneste opløsningsmiddel.

I hvert af disse tilfælde anvendes en sur katalysator, således at reaktionen kan forløbe med den ønskede hastighed. Det har vist sig, at i det første tilfælde er hovedproduktet a^^-dehydreringsproduktet, i det andet tilfælde reagerer reaktanterne ikke, og i det tredje tilfælde er der en vis dehydrering, som finder sted mellem stilling 11 og 9, og reaktionen forløber ikke til ende. I hver af de kendte reaktioner er udbytterne af den ønskede enolether således lave, og i et stort antal trin efter hinanden vil dette udbytte naturligvis følge med og nedskære den samlede produktion af det ønskede slutprodukt.

Det har nu vist sig, at man ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en 3-enolether ud fra et 3-0x0-^-Ιΐβ-hydroxysteroid får følgende fordele: 1) Dehydrering ved 9(H)-stillingen undgås så at sige fuldstændigt, 2) på grund af 1) er det ikke nødvendigt først at oxidere ll-hydroxy= gruppen til en oxo-gruppe for at opnå beskyttelse, 3) udbyttet af enoletheren forøges (delvis på grund af det under 1) og 2) nævnte og også delvis på grund af, at reaktionsprocessen ifølge opfindelsen har tendens til at forløbe fuldstændigt), *+) billige oxygenerede hydrocarboncoopløsningsmidler, såsom giymer, kan anvendes med ethanol, 5) ved omsætning af steroider med 17a,21-hydroxydele er det ikke nødvendigt at beskytte disse dele via BMD eller andre metoder, og 6) de ovennævnte fem fordele bidrager alle til en simplere proces,end man hidtil har kendt til.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse af den almene formel 6 142725

CH_R

I l c=o .

ΗΟν^ΐΛς-Ε 2 jxr i

X

1 2 hvori R, R , R og X har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med mindst ca.2 mol triethylorthoacetat pr.mol steroid i nærværelse af en katalytisk mængde af en stærk syre i et opløsningsmiddel, son i alt væsentlig består af ca. 40 vægt% eller mere ethanol og ca. 60 vægt% eller mindre af et forligeligt med ethanol blandbart opløsningsmiddel, såsom en oxygeneret hydrocarbonvæske som defineret heri.

Dannelse af Venoletheren

Det er vigtigt at anvende triethylorthoacetat som reaktant ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Der må skelnes mellem triethylortho= acetat i forhold til det analoge triethylorthoformiat. Triethylortho= acetat kan illustreres ved hjælp af følgende formel: ch3c(och2ch3)3, -hvorimod triethylorthoformiatet generelt kan karakteriseres ved hjælp af følgende formel: hc(och2ch3)3.

Kemien, såsom fremstillingen og generelle reaktioner for de alifatiske orthoestere, omhandles i en bog med titlen "The Chemistry of Aliphatic Orthoesters”, American Chemical Society Monograph af H.W. Post, publiceres at Rierihold. Triethylorthoacetatet kan sædvanligvis fremstilles ved hjælp af en række metoder. De to mest populære af disse er angivet i de følgende ligninger: 7 142725 CH^C-OC^ + 20^011 —> NH^Cl + CH^OCgH^ (1) NH-HC1 CH2=C(OCgH^Jg + CgH^OH -» CH^CiOCgH^)^ (2)

Yderligere fremstilling findes på side MD i det ovennævnte skrift. Fremstillingsmetoder under anvendelse af reaktanterne fra den første af de ovennævnte ligninger findes i en artikel i Journal of the American Chemical Society, 50, 516 (1928) af P. Sah.

Selv om den teoretiske mængde triethylorthoacetat, som er nødvendig

Ix til dannelse af 3-enoletheren ved reaktionen med 3-oxo-A -steroidet, er 1 mol af orthoacetatet til hvert mol af steroidet, viser det sig på grund af den særlige reaktionstype, at der kræves mindst ca. 2 mol af triethylorthoacetatet pr. mol steroid, for at reaktionen kan forløbe, og der anvendes fortrinsvis mindst ca. 3 mol af orthoacetatet pr. mol steroid, Der vil ikke blive anvendt mere end ca. et 5:1 forhold, da et højere forhold ikke vil resultere i nogen særlig gunstig reaktionshastighed etc.

For at få fremgangsmåden ifølge opfindelsen til at fungere godt er det vigtigt, at det anvendte opløsningsmiddelsystem er et sådant, hvori en væsentlig mængde af opløsningsmidlet er ethanol, d.v.s. over ca. bofi og fortrinsvis over ca. 50 vægt# af opløsningsmiddelsystemet er ethanol. Der kan anvendes indtil 100# ethanol, selv om det foretrækkes at anvende et coopløsningsmiddel, som nævnt nedenfor. Systemet bør også være i alt væsentligt vandfrit. Andre forligelige opløsningsmidler, der kan anvendes i systemet, er opløsningsmidler, som frit kan blandes med ethanol i alle forhold. Disse opløsningsmidler omfatter oxygenerede hydrocarboner, f.eks. alifatiske ethere og cykliske ethere, såsom glycolethere, dioxan, tetrahydrofuran og tetrahydro= pyran. Særlig velegnet i denne henseende er de dimethylerede poly= ethylenglycoler, der kan illustreres med formlen: CH30(CH2CH0)nCH3 hvor n er et helt tal fra 1 til *+. Disse forbindelser betegnes generelt som "giymer", d.v.s. glyme (n = 1), diglyme (n = 2), triglyme (n = 3) og tetraglyme (n = *0. Enhver af disse forbindelser alene eller i kombination kan anvendes som et forligeligt coopløsningsmiddel 8 142725 med ethanol ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. En særlig velegnet blanding er ca. 50 vægt$ ethanol plus ca. 50 vægt$ glyme.

Det er yderligere nødvendigt, at der indgår en katalytisk mængde af en stærk organisk syre eller svovlsyre som katalysator i forbindelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Egnede organiske sure katalysatorer omfatter p-toluensulfonsyre (PTSA), 2,!+-dinitrobenzensulfon= syre, trifluoreddikesyre og lignende.

Der vil fortrinsvis blive anvendt PTSA eller trifluoreddikesyre. En katalytisk mængde af syren er den mængde, som er nødvendig for at få reaktionen til at forløbe med en rimelig hastighed. Denne mængde vil sædvanligvis være ca, 0,1- ca. 20$ af den samlede vægtmængde af steroidet og fortrinsvis være ca. 10 vægt$.

De reaktionsbetingelser, ved hvilke den omhandlede reaktion kan forløbe, er ikke kritiske, men er velkendt i teknikken. Temperaturen kan således variere fra 0 til 100°C, men vil fortrinsvis ligge mellem ca. 20°C og 'krC, da højere temperaturer har tendens til at nedsætte det samlede udbytte på grund af tab, som skyldes nedbrydning. Trykket på reaktionsblandingen kan være atmosfærisk tryk eller under eller over atmosfærisk tryk, men der arbejdes sædvanligvis ved atmosfæriske betingel ser. Den tid, som er nødvendig for at fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forløbe i alt væsentligt fuldstændig, afhænger af reaktionstemperaturen, idet reaktionen forløber langsommere ved lavere temperaturer. Det er imidlertid almindeligvis nødvendigt med fra 5 minutter til ca. 3 timer, men ved 20-H0oC vil der ikke medgå mere end ca. 1/2 time, for at hele reaktionen kan forløbe.

Reaktionsbeholderen, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan enten være en beholder til chargevis reaktion eller en beholder til kontinuerlig reaktion. Beholderen er fortrinsvis en almindelig beholder til chargevis reaktion, hvori de forskellige stoffer, som er nødvendige til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, anbringes og kommer i kontakt med hinanden, således at reaktionen kan finde sted.

De steroider, hvortil fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes, er ll-hydroxy-44-pregnen-3-oner, der kan gennemgå dehydratisering 9 142725 mellem 11- og 9-carbonatomerne i steroidstrukturen og har følgende struktur:

CH,R

I 2 c=o k hvori R er H, OH, en alkylethergruppe med 1-6 carbonatomer eller en alkylestergruppe med 1-6 carbonatomer, R1 er H, OH, eller en alkylestergruppe med 1-6 carbonatomer, er H, (X-CH3 eller P-CH^, X er H, F, Cl eller Br og R^- og R^ sammen kan være if —° Ά J·0 g —O'" hvori R^ og R^ uafhængigt er H eller en hydrocarbongruope med 1-4 carbonatomer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særlig velegnet til fremstilling af 3-enolethermellemprodukter til fremstillingen af aktive steroidforbindelser, som udøver antiinflammatorisk, antiandrogenisk, østrogenisk eller anden aktivitet, således som det er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3·232.965·

Forbindelser, hvortil fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særlig velegnet, til fremstilling af den tilsvarende 3-enolethylether omfatter således følgende: 11β,17a-dihydroxyprogesteron, 11β, 17a-dihydroxy-^-methylprogesteron, 11β,17a-dihydroxy-16a-methylprogesteron, 11β,17a-dihydroxy-16a-methylprogesteron-17-acetat, 10 142725 corticosteron (11β ,21-dihydroxy-3J20-'dioxopregn-1+-en)) corticosteron-21-acetat, cortisol (11β ,17α, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregn-it-en), l6a-hydroxycortisol-l6,17-acetonid, 16α-hydroxycortisol-16,17-acetonxd-21-acetat, cortisol-17α,21-diaeetat, Ιββ-πίΘϋ^ΙοοΓΐίβοΙ, l6a-methyleorti sol, I6a-methylcorti sol- 21- acetat, eortisol-21-methylether, l6a-methylcortisol-21-hexylether, l6a-methylcortisol-21-acetat, l6a-methylcortisol-21-pivalat, cortisol-21-acetat, cortisol-21-propionat, cortisol-21-butyrat, og de tilsvarende 6-halogenderivater af de ovennævnte forbindelser, såsom 6-brom-, 6-fluor- og 6-chlorderivaterne, fortrinsvis chlor- og fluorderivaterne, såsom 6a-chlorcortisol, 6a-fluorcortisol, 6a-fluor-l6a-hydroxycortisol-l6,17-acetonid, 6a-chlor-l6a-hydroxycortisol-16,17-acetonid, 6a-fluor-l6a-methylcortisol, 6a-chlor-l6a-methylcortisol, 6a-fluor-l6a-methylcortisol-21-acetat, 6a-chlor-l6a-methylcortisol-21-acetat.

Det skal bemærkes, at fremgangsmåden til fremstilling af en 3~enol= ether ifølge opfindelsen kan anvendes f.eks. til en 3-*oxopregn-lt-en, som er usubstitueret i 6a-stillingen eller halogensubstitueret i 6a-stillingen. Et δβ-halogensubstitueret steroid kan anhrincjes 11 142725 i opløsningsmidlet ved omtrent omgivelser-' nes temperatur i nærværelse af den sure katalysator, men uden nærværelse af triethylorthoacetat i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at danne 6a-halogensteroidet (sædvanligvis ca. 10 minutter til 1 time, fortrinsvis ca. 20->40 minutter ved stuetemperatur). Triethylortho= acetatet anbringes derpå i reaktiv kontakt med 6oc-halogensteroidet i opløsningsmidlet til dannelse af 3-enoletheren.

Når udgangssteroidstrukturen har en hydroxygruppe i både 21- og 17-stillingerne, vil der blive dannet en 3-enolether med formlen; CH-0 OC„Hc I \/ 25 H0 ^ CH3i ° ^c\ chJ —r2 C2H5

X

2 hvori X og R har de tidligere definerede betydninger. Nærværelsen af en sådan struktur er ikke skadelig, da 17,21-orthoesteren hydrolyseres delvis under efterfølgende trin, såsom chlorering eller brome-ring, og kan omdannes fuldstændigt til 17,21-dihydroxyforbindelsen ved transforestring eller under basiske betingelser.

En sådan reaktion anvender imidlertid yderligere triethylortho= acetat og af økonomiske grunde foretrækkes det, at der i 21-stillingen er en alkylester, f.eks. et acetat.

De følgende eksempler har til hensigt at illustrere fremgangsmåden ifølge opfindelsen, såvel som at karakterisere fremgangsmåden ifølge opfindelsen i forhold til allerede kendte fremgangsmåder.

Eksempel 1 20 g cortisol-21-acetat blev sat til 100 ml absolut ethanol og 100 ml ethylenglycoldimethylether (glyme). Opløsningen blev opvarmet til 1+0^, og 2 g p-toluensulfonsyre (PTSA) efterfulgt af 2b g triethylor= thoacetat blev tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved ^°0, indtil en opløsning er dannet. Reaktionsblandingen omrøres ved ^Ό°0 i yderligere 20 minutter, afkøles til stuetemperatur, og 2 ml pyridin 12 U2725 tilsættes. Reaktionsblandingen druknes langsomt i en blanding af 520 ml vand og 52 ml hexan. Efter 30 minutter ved 0-5°C blev produktet filtreret og vasket med vand, derpå med 50 ml hexan, og produktet blev tørret i vakuum ved lK)°C. Udbyttet var 9Q-14Q % (væqt/vagt). Dette er et eksempel på fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som viser, at udbytterne er i alt væsentligt kvantitative for denne specielle proces.

Eksempel 2

Dette eksempel gennemføres for at vise forskellen i udbytte og produkt mellem fremgangsmåden ifølge opfindelsen og en kendt fremgangsmåde.

I dette specielle eksempel sættes 10 g cortisol-21-acetat til 100 ml absolut ethanol, 10 ml triethylorthoformiat og 0,300 g Rj^-dinitro^ benzensulfonsyre. Blandingen omrøres ved stuetemperatur, indtil der er sket opløsning. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 15 minutter, og 1 ml pyridin tilsættes. Opløsningen koncentreres til halvt volumen, og 10 ml vand tilsættes. Koncentreringen fortsættes, indtil der optræder krystallisation. Ca. 100 ml vand tilsættes, og produktet filtreres, vasket omhyggeligt med vand og tørres til fremstilling af den tilsvarende 3-enolether. I dette specielle tilfælde viste der sig at være en vis mængde dehydreringsprodukt, som slet ikke fandtes i eksempel 1, og der var ca. 10$ uomsat materiale tilbage ved denne fremgangsmåde såvel som en ringe mængde af andre uønskede produkter i sammenligning med eksempel 1, hvor der var væsentligt mindre uomsat materiale tilbage ifølge tyndtlagskromatografisk (TLC) bestemmelse.

Eksempel λ

Dette eksempel viser, at det er nødvendigt, at triethylorthoacetatet er til stede,for at fremgangsmåden ifølge opfindelsen virker. I dette eksempel blev der anvendt nøjagtig samme metode og mængder som i eksempel 1, bort set fra at triethylorthoformiat blev anvendt i stedet for triethylorthoacetat. Analyse af slutprodukterne ved hjælp af tyndtlagskromatografi (TLC) viste, at der stadig var en ringe mængde udgangsmateriale, men at der var en væsentlig mængde mellemprodukter og ca. 10-15$ af ^-dehydreringsproduktet.

Eksempel I dette eksempel sættes 20 g cortisol til 100 ml absolut ethanol og 142725 13 100 ml ethylenglycoldimethylether som i eksempel 1. Den resterende del af fremgangsmåden som angivet i eksempel 1 blev anvendt i dette eksempel bortset fra, at 0,3 g 2,lf-dinitrobenzensulfonsyre og 10 g triethylorthoacetat blev anvendt. Resultaterne viste en i alt væsentligt fuldstændig reaktion, idet der blev dannet ca. 1% af en 17,21-orthoester af 3-enoletheren. Nærværelsen af dette produkt er ikke skadelig i forbindelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, da produktet kan omsættes yderligere,og ved reaktionsrækkens afslutning kan 17,21-orthoesteren let hydrolyseres til dannelse af det tilsvarende lip,17a,21-trihydroxysteroid om ønsket.

Eksempel 1

Den samme fremgangsmåde som i eksempel 3 blev anvendt bortset fra, at der ikke blev anvendt noget ethylenglycoldimethylether. Efter reaktionsrækkens afslutning var der stadig en væsentlig mængde, d.v.s. ca. 10# af det oprindelige udgangsmateriale, som ikke var omsat. Dette påpeger igen nødvendigheden af, at der indgår triethylorthoacetat, for at fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan forløbe fuldstændigt.

Eksempel 6

Dette eksempel viser, at fremgangsmåden ifølge U.S.A. patentskrift nr.

3.087.927 ikke giver det ønskede produkt.

For yderligere at vise betydningen af nærværelsen af triethylortho-acetat og også betydningen af, at en størstedel af opløsningsmidlet er ethanol, suspenderes i dette eksempel 30 g cortisol-21-acetat i en opløsning fremstillet af 300 ml dioxan, 30,0 ml trimethylorthoformiat og 1,20 ml absolut methanol. Til den hurtigt omrørte suspension til-dryppes 0,60 ml koncentreres svovlsyre. Suspensionen bliver stadigt tyndere i løbet af de første få minutter, og opløsningen er fuldstændig i løbet af 6 minutter. 1,80 ml pyridin tilsættes, hvorefter straks en svag lyserød farve fjernes, og den resulterende opløsning har lysegul farve. Indtil dette tidspunkt gennemføres hele processen ved stuetemperatur. Den afkølede reaktionsopløsning anbringes i en skilletragt, hvis stilk er neddyppet under overfladen på en blanding af 300 ml vand og is indeholdt i et stort bægerglas.

Reaktionsblandingen tilsættes langsomt i løbet af 2-3 timer til blandingen af is og vand, som holdes i kraftig bevægelse. Det dannede 142725 14 faste stof får lov til at henstå i opløsningen ved 5°C natten over og frafiltreres derpå. Produktet vaskes omhyggeligt med vand og luft-tørres, og herved fås 28,7 g produkt. Tyndtlagskromatografisk analyse af produktet viser, at hele produktet er A9^i:L^-21-acetatet.

Eksempel 7 I dette eksempel følges fremgangsmåden fra eksempel 6 bortset fra, at absolut ethanol anvendes i stedet for methanol, og triethylorthoacetat anvendes i stedet for trimethylorthoformiat. Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 6 viste det sig, at der så at sige ikke var nogen reaktion. Dette viser betydningen af at anvende en størstedel ethanol, og at den fra U.S.A. patentskrift nr. 3·θ86·927 kendte teknik ikke virker.

Det fremgår således af de ovenfor anførte eksempler og angivelserne i tabel I, at fremgangsmåden ifølge nærværende opfindelse, hvori steroidet omsættes med triethylorthoacetatet i et opløsningsmiddel, som omfatter en størstedel ethanol og en mindre mængde af et oxygeneret hydrocarbonopløsningsmiddel, såsom glyme, giver resultater, som er bedre end og uforudsigelige på baggrund af den kendte teknik.

Tabel I

**TE0A TEOF EtOH GLYME H+CAT Resultater I (opfindelse) X - X X X Rxn fuldstændigt II (kendt -XX X Rxn ufuldstændig teknik) III (kendt - X X X X Rxn ufuldstændig; tetallk) ii:L(9).dehydre- ringsprodukt Φ- IV (opfindelse) X XXX Rxn fuldstændig; noget 17,21-ortho= ester (ikke skadelig ) V (kendt - X X X Rxn ufuldstændig teknik) VI 1(kendt - TMOF Mindre Dioxan X Udelukkende teknik U.S. mængde dehydreringsprodukt

3.087.927) MeOH

VII (kendt X Mindre Dioxan X Intet Rxn t eknik u. S. mæng de

3.Ο87.927) ETOH

TM0F = trimethylorthoformiat; mindre end 1$ methanol (MeOH); dioxan anvendt som hovedopløsningsmiddel.

15 142725 **TEOA - triethylorthoacetat TEOF - triethylorthoformiat EtOH - ethanol H+cat - sur katalysator - varierer se hvert eksempel

Rxn - reaktion "X" - materiale indgår - materiale indgår ikke Φ· Cortisol anvendt som udgangsmateriale.

Eksempel 8 Følgende reaktionsrækker udgør en særlig effektiv fremgangsmåde til fremstilling af 6-chlor-A·*·’ ,^-pregnatrien-lip,17a,21-triol-3,20-dion ud fra cortisol.

Reaktionsbetingelserne er repræsentative som de, som er velegnet til anvendelse i både snævre og brede træk i forbindelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen og har vist sig at være at foretrække.

Dannelse af cortisol-21-acetat Reaktion: CH20H CH20Ac

HOvW^SOH

Metode: 16 142725

En 1 liter kolbe forsynes med HOO ml pyridin, og 100 g (0,276 mol) hy= drocortison (cortisol) tilsættes, indtil cortisolet går delvis i opløsning. Medens temperaturen i en periode på 10 minutter holdes under 30°C, tilsættes 163>3 g (1,59 mol) eddikesyreanhydrid. Blandingen henstår i 1 time ved stuetemperatur, indtil reaktionen er forløbet fuldstændigt. 300 ml vand sættes langsomt til reaktionsblandingen, medens temperaturen holdes under kO°C. Reaktionsblandingen henstår i 20 minutter og overføres til en 3 liter kolbe. I løbet af 20 minutter tilsættes 1^00 ml mættet vandig natriumchloridopløsning. Blandingen afkøles til 10°C, henstår i 1 time og filtreres. Produktet vaskes med vand og tørres ved 50-60°C i en vakuumovn. Udbytte: 110,g (110,^ w/wj 99,2$ af det teoretiske udbytte).

Reaktion med triethvlorthoacetat til fremstillingen af 3-enoletheren og efterfølgende 66-chloreri np·

Reaktioner: p — CHgOAc CH20Ac H°YtVH ΕΟγ\ρ;0Η (/^|/ycH^C(0C2H5)3 i^Tl

oVU —f—* [c^AAxJ

CHgOAc =0 Η0γ^ρ\·0Η XX?

Cl

Metode: ±Ί 142725

En 2 liter kolbe forsynes med 550 ml ethanol, 330 ml 1,2-dimethoxy= ethan (glyme) og 110,^ g (0,272 mol) cortisol-21-acetat. Blandingen opvarmes til ^·0-^2°0, og en opløsning af 9 g p-toluensulfonsyre i 200 ml 1,2-dimethoxyethan efterfulgt af 116 g triethylorthoacetat tilsættes. Temperaturen holdes på 38-^2°0. Efter 20 minutters forløb tilsættes 2,5 g p-toluensulfonsyre. Blandingen henstår ved 38-^2°C i 30 minutter, afkøles derpå til 8-10°C, og 12 ml pyridin tilsættes efterfulgt af en opløsning af 2,7 g natriumacetat i 50 ml vand. Den lysegule opløsning sættes til en blanding af lV g natriumacetat i 2^-50 ml vand og 288 ml hexan, afkøles derpå til 10°C, henstår i 20 minutter, filtreres og vaskes med 800 ml vand indeholdende 1 g natriumacetat, efterfulgt af 220 ml hexan.

Den våde kage (ca. 200 g) sættes til en kold (10°C) blanding af 13?7 g natriumacetat i 18^- ml vand og ml acetone og afkøles til Q-5°C.

En opløsning af 27 g Halan (et indregistreret varemærke for l,2-di= chlor-5?5~dimethylhydantoin) i 120 ml acetone tilsættes, medens temperaturen holdes under 5°C. Blandingen henstår i b5 minutter ved 0-5°C, derpå tilsættes en opløsning af 9?2 g natriumbisulfit i 132 ml vand, og blandingen hældes i løbet af 30 minutter langsomt i 2200 ml vand og afkøles til 0-5°C, henstår i 1 time, filtreres og tørres ved k5-50°C i en vakuumovn. Udbytte: 107,2 g )97,1 w/w; 89,% af det teoretiske udbytte).

Reaktion med triethylorthoacetat til fremstilling af en 3-enolether Reaktion: CH20Ac CHgAc

=0 -0 H0 ·0Η HO · OH

I I en ^0(00^5), \ h+

Cl L Cl

Claims (1)

142725 18 Metode; En 2 liter kolbe forsynes med 10g (0,237 mol) 6β-ο1ι1θΓ-11β,17α,21-trihydroxypregn-^en-Bj20-dion-21-acetat (fra det foregående trin), 500 ml 1,2-dimethoxyethan og 3,03 g p-toluensulfonsyre og henstår i 30 minutter ved 20-25°C. 500 nil ethanol tilsættes efterfulgt af 91}*+ g (0,563 mol) triethylorthoacetat. Reaktionsblandingen bliver mørkerød og henstår ved 20-25°C i ko minutter og afkøles derpå til 15°C, hvorefter der tilsættes en opløsning af 13 g natriumacetat i 6*+0 ml vand. Temperaturen holdes under 20°C, og 220 ml methylenchlorid tilsættes, hvorefter der langsomt tilsættes 1000 ml vand, idet temperaturen holdes under 25°C. Blandingen omrøres i 15 minutter, og det underste organiske lag skilles fra. Det øverste vandige lag ekstraheres med tre 75 ml portioner methylenchlorid. De organiske fraktioner forenes og vaskes med en opløsning af 1,3 g natriumacetat i 260 ml vand. Methylenchloridekstrakten (ca, 900 ml ialt) skilles fra og koncentreres under vakuum til ca. ^0 ml, og under omrøring tilsættes en blanding af 850 ml dioxan og 1,3 ml pyridin, idet volumenet holdes på ca. *+00-^50 ml. Blandingen destilleres til et slutvolumen på *Κ)0 ml (der bør ikke indgå methylenchlorid på dette tidspunkt), og 300 ml dioxan tilsættes. Blandingen afkøles til 10°C, og 65 ml vand tilsættes og afkøles derpå til 0-5°C. Eksempel .9 Ved denne fremgangsmåde følges metoden fra eksempel 1 bortset fra, at 2 g trifluoreddikesyre anvendes i stedet for PTSA som den sure katalysator. Der fås tilsvarende udbytter. Eksempel 10 Ved denne fremgangsmåde følges metoden fra eksempel 1 bortset fra, at 2 g svovlsyre anvendes i stedet for PTSA som den sure katalysator. Der fås tilsvarende udbytter. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-enolethylethersteroider af den almene formel