DK141439B

DK141439B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-phenoxyphenylalkylaminforbindelser eller syreadditionssalte deraf.

Info

Publication number: DK141439B
Application number: DK240577A
Authority: DK
Inventors: Winston Stanley Marshall
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1968-08-15
Filing date: 1977-06-01
Publication date: 1980-03-17
Also published as: DK141439C; DK240577A

Description

00 FREMLÆG6ELSESSKRIFT 141439 DANMARK (61) Intel.3 c 07 c 93/u «(21) Ansøgning nr. 2405/77 (22) Indleveret den 1. Jun. I977 (23) Løbedag 14. aug. 1969 (44) Antegningen fremlagt og frømlæggeleemkriftøt offentflggjort den 17· mST · 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

15. aug. 1968, 7528ΟΟ, US

15. aug. 1968, 752801, US

28. maj 1969, 828756, US

(71) ELI LILLY AND COMPANY, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Ιπρ diana, US.

(72) Opfinder: Winston Stanley Marshall, 1937 East 'Lilac Drive, Indianapolis, Indiana, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-phenoxypheny 1 alkylamin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-phenoxyphenylalkylamin-forbin-delser med den i kravets indledning angivne almene formel eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser har antiinf lammatorisk virkning og en mild acetylsalicylsyre-lignende analgetisk og antipyretisk virkning.

Mange mennesker og dyr vides at lide af forskellige rheumatiske tilstande, der medfører betændelse, opsvulmning, ømhed, nedsat mo- ; bilitet, smerte og feber. Der findes en række tilgængelige anti-inflammatoriske midler, som har vist sig at være effektive ved den symptomatiske behandling af lidelser såsom rheumatoid arthri- 2

UU3S

tis, rheumatoid, spondylitis og osteoarthritis i hoften, men disse midler har et antal uønskede bivirkninger.

Den foreliggende opfindelses formål er at tilvejebringe hidtil u-kendte forbindelser, som er nyttige i lægemidler til behandling af inflammation, smerte og feber hos mennesker og dyr. Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Ved "syreadditionssalte" skal forstås salte, der er fremstillet ved omsætning af den frie amin med en organisk eller uorganisk syre, eksempelvis hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, bisulfat, acetat, valerat, oleat, laurat, borat, benzoat, lactat, phosphat, tosylat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat og napsylat (salt af 2-naphthalensulfonsyre).

"alkyl med 1-5 carbonatomer" og "alkenyl med 2-6 carbonatomer" kan være såvel ligekædede som forgrenede grupper.

Alle de omhandlede forbindelser er nyttige til behandling af inflammatoriske sygdomme hos pattedyr. Ud over deres antiinflammatoriske aktivitet udøver forbindelserne en mild analgetisk og antipyretisk aktivitet. De kan anvendes i terapeutiske blandinger, der som aktiv ingrediens indeholder en eller flere af forbindelserne sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. Forbindelserne indgives i reglen til pattedyr i doser på 0,2-5,0 mg/kg legemsvægt daglig, enten i enkelte eller i opdelte doser i løbet af 24 timer. Det er underforstået, at fremstillingen af såvel den d- som 1-isomere af α-alkyl-forbindelserne er omfattet af opfindelsen. Således kan f.eks. α-alkylsyreme spaltes i deres d- og 1-isomere ved velkendte metoder, og de to isomere har vist sig at have i det væsentlige identisk virkning. Man kan således anvende såvel den racemiske blanding som den d- og 1-isomere ved behandlingen af betændelse, smerte og feber hos pattedyr.

Nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har overraskende vist sig at forhøje den analgetiske virkning af et antal analgetiske midler. Forhøjelsen af den anal- 3 UU39 getiske virkning forekommer, når ca. 1 vægtdel af forbindelsen, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen , indgives i det væsentlige samtidig med eller fra 1 time før til 1 time efter indgivelsen af 0,005-20 vægtdele af det analgetiske middel. Generelt kan man sige, at man for at opnå en større analgetisk virkning må indgive 0,5-50 mg/kg af en forbindelse, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, sammen med den sædvanlige terapeutiske dosis af det analgetiske middel.

De omhandlede forbindelser og udgangsmaterialerne for disse kan fremstilles ved velkendte reaktioner. Fremstillingen af udgangsforbindelserne er specifikt beskrevet i dansk patentansøgning nr. 4361/69. Man kan gå forskellige veje ved fremstillingen af de omhandlede forbindelser, men en række af de foretrukne reaktions- 12 Ί typer er beskrevet nedenfor. I det følgende har R , R og R^ den samme betydning som i kravets indledning, og "Ar" betegner den i den almene formel angivne gruppe: /Λ- //......Λ /“ 1

Ar-CILj NBSj Ar-CHg-Br NaCffj Ar-CH2-Cii HgO Ar-CH2-CC0H

Methylgruppen i en passende m-methyldiarylether halogeneres ved omsætning med N-bromsuccinimid. (NBS), N-chlor-succinimid, sulfurylchlorid eller et lignende halogeneringsmiddel, ved anvendelse af en passende katalysator, såsom benzoylperoxid eller azo-bis-isobutyronitril i et inert opløsningsmiddel såsom carbontetrachlorid eller et andet halogeneret carbonhydrid. Den resulterende halogenmethyldiarylether omsættes med natrium- eller kaliumcyanid, fortrinsvis i en dimethyl-sulfoxidopløsning. Det således opnåede nitril hydrogeneres. katalytisk til den primære amin eller hydrolyseres til den tilsvarende carboxylsyre ved behandling med enten sure eller basiske reagenser på kendt måde, og syren omdannes til et amid, som reduceres til den tilsvarende amin.

141439 4

lla. Ar-CHp-CN NaNH2/NH3 Ar-CH-CN %0 Ar-CH-COOH

RlX2 ' R1 * H1

llb. Ar-CHp-COOH NaNH2/NH3 Ar-CH-COOH

“ kiX2 1 Bl 5 141439 a o o a V ^

O I iO

o a a 0 o- o 1 ro i a a u o-o < & a .

< · o o · t . <? JO i? 3vi · S- S a a « o ϋ ^ o

a 4* 8. t£V

0 o a a° M o? o- o 1 , a jn s? “· “ (Λ S - 6 -λ a a i rs o- o o= o S i i \ £ *5 • 33 /K ^ ? § sf a o=o λ ' o o a jf • a w

V= ° irP . oW

5 V H

t fi-S . ? Η I 0= o O % «

O < U

*a Is .

col ' ^ & ^ a a ft o 0 o 'o 1 a w

o= O JO

1 ►*·« . . u o a < I o ^ g. S 8 6 L l & ** o a φ f*

O Λ -5f H

o a a o a a . o å å Ί a° a° ^ V 7 o o= O O— o

t I I

£ 5 .$ H · H & > 6 141439

Den ifølge ovennævnte reaktionsskema I fremstillede nitril kan al-kyleres med et alifatisk halogenid eller tosylat (R-jX^) i flydende ammoniak i nærvær af natriumamid under dannelse af et a-alifatisk substitueret nitril. Den alkylerede nitril hydrolyseres katalytisk til den primære amin eller hydrolyseres under dannelse af den tilsvarende carboxylsyre (reaktionsskema Ila). På lignende måde kan man alkylere en aryleddikesyre i α-stillingen i forhold til carboxylgruppen som vist i reaktionsskema Ilb.

En nitril, der er fremstillet ifølge reaktionsskema I, kan om ønsket methyleres på følgende måde (reaktionsskema III): Nitrilen kondenseres med ethylformiat i basisk miljø, f.eks. i nærvær af na-triumhydrid elln· natriummethoxid i et inert carbonhydridopløs-ningsmiddel, såsom benzen. Det resulterende hydroxymethylenderivat benzoyleres ved indvirkning af enten benzoesyreanhydrid eller benzoylchlorid og pyri din; og benzoesyreesteren hydrogeneres derpå i nærvær af en ædelmetalkatalysator under dannelse af den ønskede oc-methylarylacetonitril, som derpå hydrogeneres eller hydrolyseres som ovenfor.

Eventuelt kan den ønskede oc-methylarylacetonitril fremstilles ved følgende reaktioner (reaktionsskema IV): Aryloxyacetophenon (fremstillet ved en Ullman-ethersyntese) reduceres enten med hydrogen i nærvær af en ædelmetalkatalysator eller med et metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, lithium- eller natriumborhydrid, til den tilsvarende carbinol. Omdannelse af denne carbinol til det tilsvarende bromid kan udføres ved behandling af carbinolen med phos-phortribromid, fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, benzen og carbontetrachlorid. Det således opnåede bromid omsættes med natriumcyanid, fortrinsvis i dimethylsulfoxidopløs-ning under dannelse af en nitril, som derpå hydrogeneres eller hy- ' drolyseres som ovenfor.

En alternativ metode til fremstilling af oc-alkyl-(phenoxyphenyl)-eddikesyre-forbindelser omfatter anvendelse af Arndt-Eistert reaktionen som vist i reaktionsskema V, under anvendelse af en passende m-phenoxybenzoesyre som udgangsmateriale.

De således opnåede α-alkylsyrer kan adskilles i deres d- og 1-iso-

UU3S

mere på kendt måde. 2 VI. Ar-CH-fCHo XR; >. Ar-CH-(CILj._-C^ „2

h ^ n \ --7 t ^ n \ v·K

λ XC1 R1 XN^ , R -^r3 π 2 3 hvori R , R , r og n har de i kravets indledning anførte betydninger.

Udgangsmaterialerne kan fremstilles ved omsætning af det ovennævnte syrechlorid med en amin. Reaktionen udføres sædvanligvis i et inert opløsningsmiddel, såsom chloroform, benzen eller carbontetrachlorid i nærvær af et syrebindende middel, såsom pyridin, K^CO^ eller lignende, eller i et opløsningsmiddel af en tertiær amin, såsom eol-lidin, lutidin eller triethylamin.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan belyses ved de følgende reaktionsskemaer:

Vila. Ar-CH-(CHP)-Cf*° /R2 R1 ^R3

LiAlH,, 5 * 4 .R2

Ar-CH-(CHp) -CH5-N^ R1 ;

Vllb. Ar-CH-(CH2)n-CN Hg/RaNi Ar-CH-(CH2)n-CH2-NH2 R1 * R1 1 2 3 hvori R , R , R og n har de i kravets indledning anførte betydninger.

De ønskede 3-phenoxyphenylalkylamin-forbindelser kan ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles f.eks. ved reduktion af et amid med et metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid (Vila). I tilfælde, hvor man ønsker at fremstille en primær amin, kan dette bekvemt ske ved hydrogenering af det tilsvarende nitril i nærvær af ammoniak og en katalysator, såsom Raney-nifckel (Vllb).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende udførelseseksempler, hvor eksempel 1-3 og 5-7 viser fremstillingen af udgangsforbindelserne.

EKSEMPEL 1 8 UU 39

Fremstilling af 2-(3-bhenoxyphenyl)propionsyre A. 3-phenoxyacetophenon. En blanding af 908 g (6,68 mol) m-hydroxy-acetophenon, 4500 g (28,6 mol) brombenzen, 996 g (7,2 mol) vandfri kaliumcarbonat og 300 g kobberbronze opvarmedes under tilbagesvaling indtil vanddannelsen var fuldstændig, under anvendelse af en Dean-Stark vandudskiller. Blandingen omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling til stuetemperatur fortyndedes reaktionsblandingen med et lige så stort rumfang chloroform og filtreredes. Filtratet udvaskedes med 5% saltsyre, derpå med 5 % natriumhydroxid, med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den olieagtige remanens destilleredes gennem en 15 cm Vigreux-kolonne, hvorved der blev opnået 918 g 3-pheno-xyacetophenon, k.p. 120-121°C (0,09 mmHg), n|p = 1,5868.

Analyse beregnet for C 79,22; H 5,70

Fundet: C 79,39; H 5,79.

B. a- methyl-3-phenoxybenzylalkohol

En omrørt opløsning af 700 g m-phenoxyacetophenon i 3000 ml vandfri methanol afkøledes til 0°C på et is-acetone-bad. Der tilsattes 136 g (3,6 mol) natriumborhydrid i små portioner til opløsningen méd en sådan hastighed, at temperaturen ikke steg over 10°C. Efter at borhydridtilsætningen var til ende, henstod reaktionsblandingen til opvarmning til stuetemperatur og omrørtes i 18 timer. Herpå opvarmedes den under tilbagesvaling og omrøring i 8 timer. Der afdestilleredes ca. 400 ml methanol, og den tilbageværende opløsning inddampedes til ca. en trediedel af det oprindelige volumen i vakuum og udhældtes i isvand. Denne blanding ekstraheredes to gange med ether, gjordes sur med 6N saltsyre og ekstraheredes endnu en gang med ether. Etherekstrakterne blandedes, udvaskedes med mættet NaCl-opløsning, tørredes over vandfri natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Den olieagtige remanens destilleredes gennem en 15 cm Vigreux-kolonne, hvorved der blev opnået 666 g a-methyl-3-phenoxybenzylalkohol, k.p. 132-134°C. (0,35 mmHg) n^ = 1,5809.

9 141439

Analyse beregnet for C 78,48; Η 6,59

Pundet; C 78,75; Η 6,31.

C. oc-methvl-5-phenoxybenzylbromid

En omrørt opløsning af 1357 g a-methyl-3-phenoxybenzylalkohol 1 5000 ml vandfrit CCl^ (fortørret over en molekylsi) afkøledes til 0°C. Hertil sattes 1760 g PBr^, og omrøringen og afkølingen vedligeholdtes, således at temperaturen forblev på 0-5°C under tilsætningen. Reaktionsblandingen henstod derpå til opvarmning til stuetemperatur og omrørtes natten over (ca. 12 timer). Reak-tionsblandingen hældtes derpå ud i isvand, og den organiske fase skiltes fra. Den vandige fase ekstraheredes med CCl^ og de kombinerede ekstrakter udvaskedes 3 gange med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes til tørhed i vakuum, hvorved der blev opnået 1702 g a-methyl-3-phenoxybenzylbromid som en tung, viskos olie, njp= 1,5993;

Analyse beregnet for C^^H^^BrO; C 60,44; H 4,71; Br 28,73;

Fundet; C 60,62; H 4,89; Br 28,47- D. 2-(3-,phenoxyphenyl)propionltrll

En kraftigt omrørt suspension af 316 g 989é natriumcyanid i 5000 ml vandfrit dimethylsulfoxid (fortørret over en molekylsi) opvarmedes til 50-60°C og holdtes ved denne temperatur, mens man langsomt tilsatte 1702 g α-methyl-3-phenoxybenzylbromid. Efter at bro-midtilsætningen var til ende, hævedes temperaturen til 75°C, og blandingen omrørtes ved denne temperatur i 1,5 timer. Blandingen henstod til afkøling til stuetemperatur og omrørtes natten over ved stuetemperatur, hvorpå den hældtes ud i isvand. Den resulterende vandige suspension ekstraheredes 2 gange med ethylacetat og derpå med ether. Den organiske ekstrakt udvaskedes 2 gange med en natriumchloridopløsning, 1 gang med vand, og tørredes derpå over vandfrit natriumsulfat. Afdampningen af opløsningsmidlet i vakuum efterlod en olieagtig remanens, som destilleredes gennem en 15 cm Vigreux-kolonne, hvorved der blev opnået 1136 g 2-(3-phenoxyphenyl)v propionitril, k.p. l4l-l48°C (0,1 mmHg), njp = 1,5678.

Analyse beregnet for C^cH-^NO; C 80,69; H 5,87; N 6,27

Fundet; C 80,89; H 6,10; N 6,14.

14U39 10 EKSEMPEL_2_ 2-(3-uhenoxyphenyl )-propionamid

En opløsning af 0,5 M 2-(3-phenoxyphenyl)propionylchlorid i 300 ml tør ethylether sattes dråbevis til 2 liter flydende ammoniak under omrøring. Efter at tilsætningen var til ende, omrørtes reaktionsblandingen i 1 time, og der tilsattes 500 ml diethylether. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over, hvorved overskud af ammoniak afdampede. Der tilsattes fortyndet saltsyre til reaktionsblandingen, etherlaget skiltes fra, udvaskedes med natriumhydroxid og vand, og tørredes over natriumsulfat. Afdampning af etheren i vakuum efterlod en gummiagtig remanens, som krystalliserede efter udrivning med koldt hexan·. Omkrystallisation fra ethylacetat og hexan gav 76,2 g 2-(3-phenoxyphenyl)propionamid, smp. 67-69°C.

Analyse beregnet for C-^H-^NOg: C 74,66; H 6,27; N 5,81;

Fundet: C 74,01; H 6,30; N 6,15.

EKSEMPEL_J_ N,N-dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)pronionamid

Til 400 ml tørt chloroform sattes 72,6 g 2-(3-phenoxyphenyl)pro-pionsyre og 36,9 g thionylchlorid. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i ca. 3 timer. Chloroformen afdampedes herpå, og remanensen Tanderkastedes 2 gange en azeotrop destillation med benzen. Remanensen opløstes i ethylether og sattes under omrøring og afkøling til en opløsning af 45 g dimethylamin i ethylether. Temperaturen holdtes ved ca. 0°C eller lavere under tilsætningen. Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev forsigtigt under tilbagesvaling i 1,5 timer hældt ud i isvand og gjort sur,.og ethyletherlaget blev skilt fra. Det vandige lag ekstraheredes med ethylether. Etherekstrakterne kombineredes, udvaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til et hvidt fast stof. Det faste stof opløstes i kogende hexan og henstod til langsom afkøling til stuetemperatur, hvorved der blev opnået 67,6 g N,N-dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionamid, smp. 73,5-76°C.

u 141439

Analyse beregnet for c 75,80; H 7,11; N 5,20;

Pundet: C 75,93; H 6,90; N 5,27.

EKSEMPEL_4 N, N-dime thyl- 2- (3-phenoxyphenvl) proplonam.ln -hydrochlorid

Til en flammetørret kolbe sattes under nitrogenatmosfære 6,08 g lithiumaluminiumhydrid og 500 ml ethylether. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i ca. 30 min. Til denne blanding sattes langsomt 67,3 g N,N-dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionamid (fremstillet efter fremgangsmåden i eksempel 3) opløst i 800 ml ethylether. Reaktionsblandingen opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring natten over. Til reaktionsblandingen sattes herpå 4,65 ml vand, 3,5 ml 20% natriumhydroxid og 16,5 ml vand. Reaktionsblandingen hældtes derpå ud over is, der tilsattes yder-derligere natriumhydroxid, og reaktionsblandingen ekstraheredes med ethylether. Etherlaget udvaskedes med vand og ekstraheredes med fortyndet saltsyre. Syre ekstrakten blev udvasket med ethylether, gjort basisk med natriumhydroxid og ekstraheret to gange med ethylether. Etherekstrakterne udvaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til en olie. Olien destilleredes, hvorved der blev opnået 39,2 g N, N-dime thyl-2-(3-phenoxyphenyl)propyl-amin, k.p. 114-120°C, 0,1 mmHg, molekylvægt 255.

Analyse beregnet for Ο^γΕ^,χΝΟ: C 79,96; H 8,29; N 5,49

Pundet: C 79,76; H 8,06; N 5,38.

34 g af den ovennævnte amin opløstes i ca. 800 ml tør ethylether, og der ledtes gasformig hydrogenchlorid gennem opløsningen, indtil den var mættet. Det resulterende hvide faste bundfald filtreredes fra, udvaskedes med ethylether, tørredes delvist og omkrystalliseredes fra ethylalkohol, hvorved der blev opnået 34,3 g N,N-dimethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrcchlorid, smp. 215-217°C.

Analyse beregnet for C-^yH^NO.HCl: C 69,96; H 7,60; N 4,80

Fundet: C 69,68; H 7,40; N 4,90.

12 U1439 EKSEMPEL_5 N-cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl )propionamid

Til 350 ml chloroform sattes 60,5 g 2-(3-phenoxyphenyl)propionsyre og 30,4 g thionylchlorid. Reaktionsblandingen opvarmedes under tilbagesvaling natten over, inddampedes, og remanensen underkastedes tre gange en azeotropisk destillation med benzen. Det dannede olie-agtige syrechlorid behandledes med chloroform. 40 g aminomethylcy-clopropan, hydrochlorid blev opløst i en ringe mængde vand, gjort basisk med 5N natriumhydroxid og ekstraheret med chloroform.

Det vandige lag mættedes med natriumchlorid og ekstraheredes atter med chloroform. Chloroformekstrakterne kombineredes og tørredes over natriumcarbonat og natriumsulfat. Ekstrakterne filtreredes, og der tilsattes 50 ml triethylamin. Blandingen afkøledes på et is-acetonebad. Hertil sattes dråbevis opløsningen af syrechlorid i chloroform. Der afkøledes og omrørtes under hele tilsætningen. Reaktionsblandingen henstod til opvarmning til stuetemperatur, omrørtes i 30 minutter, opvarmedes til tilbagesvalingstemperaturen, henstod derpå til afkøling til stuetemperatur, og omrørtes natten over. Opløsningen inddampedes delvist og hældtes ud i en is-vand-blanding. Chloroformlaget udvaskedes med fortyndet saltsyre, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til en olieagtig remanens. Remanensen dækkedes med hexan, og der skrabedes i den, hvorved der dannedes et fast krystallinsk stof. Det krystallinske stof behandledes med kogende ethylacetat, og der tilsattes hexan, indtil blandingen blev uklar. Opløsningen henstod til afkøling, hvorved der blev opnået 50,6 g krystallinsk N-cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphe-nyl)propionamid, smp. 94,5-96°C.

Analyse beregnet for C^gH^NC^: C 77,26; H 7,17; N 4,74;

Fundet; C 77,14; H 7,17; N 4,71.

EKSEMPEL 6-7

De følgende forbindelser fremstilledes ifølge proceduren i eksempel 3 under anvendelse af de passende udgangsmaterialer; N-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)butyramid., smp. 84-86°C.

13 UU39

Analyse beregnet for C^yH^gNOgt C 75,81; H 7,11; N 5,20;

Pundet: C 75,60; H 7,11; N 5,00.

N-methyl-2-(3-phenoxyphenyl )propionamid, smp. 57-58°C.

Analyse heregnet for C^gH^yNOg: C 75,27; H 6,71; N 5,49;

Fundet: C 75,51; H 6,86; N 5,61.

EKSEMPEL_8r10

De følgende forbindelser fremstilledes Ifølge proceduren i eksempel 4 ud fra det tilsvarende amid under anvendelse af de passende udgangsmaterialer: N-methyl-2-(3-phenoxyphenyl) butyl amin-hydrochlor id, smp. 124-126°C.

Analyse beregnet for C^yHg-^NO.HCl: C 69,96; H 7,60; N 4,80;

Fundet: C 69,83; H 7,80; N 4,87.

N-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochlorid, smp. 160-162°C.

Analyse beregnet for C-^gH-^gNO.HC1: C 69,17; H 7,25; N 5,04;

Fundet: C 69,21; H 7,02; N 5,30.

N-cyclopropylmethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochlorid, smp. 115-117°C.

Analyse beregnet for C^H^NO.HC1: C 71,79; H 7,61; N 4,40;

Fundet: C 71,96; H 7,46; N 4,39.

EKSEMPEL_11 A♦ 2-(3-bhenoxyphenyl)propylamln 100 g 2-(3-phenoxyphenyl)propionitril, fremstillet som i eksempel 2D, 10 g Raney-nikkel, 250 ml ethylalkohol og 150 g ammoniak kom bineredes i en trykbeholder under et hydrogen-begyndelsestryk på 14 141439 70 kp/em . Reaktionsblandingen blev holdt under tryk og opvarmet til 70-80°C under rystning i 4 timer, hvilket resulterede i en 91% hydrogenoptagelse. Efter afkøling og frafiltrering af katalysatoren blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand, gjort sur med saltsyre, udvasket med ethylether, gjort basisk med 10% natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med ethylether. Ethyletherlaget blev udvasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet til en olieagtig remanens, der destilleredes, hvorved der blev opnået 78,9 g 2-(3-phenoxyphenyl)propylamin, k.p. 158-l6l°C/0,08 mmHg njp = 1,5752.

Analyse beregnet for C-^H^NO: C 79,26; H 7,54; N 6,16

Pundet: C 79,18; H 7,29; N 6,07.

B. 2-(5-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochlorid 20 g af det ovenfor fremstillede 2-(3-phenoxyphenyl)propylamin opløstes i ethylether, og den resulterende opløsning mættedes med hydrogenchloridgas, hvorved der dannedes et fast bundfald. Bundfaldet filtreredes fra, udvaskedes med ethylether, og opløstes i varm ethylalkohol. Der tilsattes ethylether indtil blandingen blev uklar, og reaktionsblandingen afkøledes, hvorpå man kradsede i den, hvorved der dannedes 18,9 g 2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochlorid, smp. 147-147,5°C.

Analyse beregnet for C^H-j^NO.HCl: C 68,30; H 6,88; N 5,31;

Fundet: C 68,11; H 6,58; N 5,32.

EKSEMPEL 12-21

De følgende forbindelser blev også fremstillet ifølge proceduren i eksempel 4 under anvendelse af de passende udgangsmaterialer: N-cyclopropyl-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochlorid, smp., 129-131°C, pK'a 7,9.

Analyse beregnet for C^gE^NO.HCl: C 71,15; H 7,30; N 4,61

Fundet: C 71,23; H 7,48; N 4,61.

N-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)ethylamin-hydrochlorid, smp., 139-141°C, pK’a 9,7.

141439 15

Analyse beregnet for C^H^NO.HCl: C 68,30; H 6,88; N 5,31.

Fundet: C 68,21; H 6,75; N 5,13.

N, N- dimethyl- 2- (3-phenoxyphenyl) ethylamin-hydrochlorid, smp,, 163-165°C, pK'a 8,5.

Analyse beregnet for Cl6H19N0.HCl: C 69,18; H 7,26; N 5,04; 0 5,76.

Fundet: C 69,38; H 7,45; N 5,07; 0 5,59.

N- methyl-N-cyclopropyl-2- (3-phenoxyphenyl )propylamin-hydrochlorld, smp., 129-130°C, pk'a 6,9.

Analyse beregnet for C^I^NO.HCl: C 71,80; H 7,61; N 4,41.

Fundet: C 71,53; H 7,84; N 4,58.

N- methyl-N-cyclopropylmethyl-2- ( 3-phenoxyphenyl )propyl-amin-hydro-chlorid, smp., 90-92°C, pK*a 8,3.

Analyse beregnet for C20H25N0,HC1: C 72,38; H 7,90; N 4,22; 0 4,82.

Fundet: C 72,33; H 7,90; N 4,41; 0 5,09.

N-methyl-N- (2-phenyl ethyl )-2-( 3-phenoxyphenyl )pr opylamin-hydr ochlorld, smp. 137-138°C, pK'a 7,7.

Analyse beregnet for Cg^HgyNO.HCl: C 75,46; H 7,39; N 3,67.

Fundet: C 75,23; H 7,58; N 3,56.

N- ally 1-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochlorid, smp. 118-120°C, pK’a 8,5·

Analyse beregnet for C^gNg^NO: C 71,16; H 7,30; N 4,61.

Fundet: C 71,13; H 7,50; N 4,54.

N- (2- phenylethyl) -2- (3-phenoxyphenyl )pr opylamin-hydrochlorid, smp., 120-124°C.

Analyse beregnet for C2^H2^N0.HC1: C 75,08; H 7,12; N 3,81.

Fundet: C 75,11; H 7,30; N 3,64.

16 141439 N-methyl-3- (3-phenoxyphenyl)butylamin-hydrochlorid, smp. 124-126°C, pK’a 10,0.

Analyse beregnet for HC1: C 69,96; H 7,60; N 4,80.

Fundet: 069,83; H 7,80; N 4,87.

3-(3-phenoxyphenyl )butylamin-hydrochlorid, smp. 133-135°C, pK'a 10,0.

Analyse beregnet for C^gH^NO.HCl: C 69,17; H 7,26; N 5,04.

Fundet: C 69,36; H 7,47; N 5,06.

EKSEMPEL 22 N-methyl-N-(3-methylbut-2-enyl)-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochlorid_____

En blanding af 23,9 g N-methyl-2-(3-phenoxyphenyl )propylamin og 13,8 g kaliumcarbonat i benzen blev behandlet med 20,8 g 1-chlor- 3-methyl-2-buten. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling med mekanisk omrøring i 60 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen vasket med vand og ekstraheret med fortyndet saltsyre. Den sure ekstrakt blev gjort basisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev vasket to gange med vand og tørret over natriumsulfat. Tør hydrogenchloridgas blev derpå ledt ind i etheropløsningen, og det udfældede hydrochloridsalt blev frafiltreret og omkrystalliseret fra en alkohol/ether-blanding, hvorved der blev opnået 11,5 g af det ovennævnte produkt, smp. 120-122° C, pK*a 8,5·

Analyse beregnet for Cg-jH NQ.HC1: C 72,92; H 8,16; N 4,05.

Fundet: C 72,87; H 8,34; N 4,04.

EKSEMPEL 25 N-methyl-N-allyl-2-(3-phenoxyphenyl)propylamin-hydrochlorid, smp. 135-136° C, pK’a 7,6, blev fremstillet ved proceduren i eksempel 4.

Analyse beregnet for C^H^NO.HCl: C 71,79; H 7,61; N 4,41.

Fundet: C 71,63; H 7,80; N 4,21.

17 UU 39

En række af de omhandlede forbindelser er blevet testet for anti-inflammatorisk virkning i en erythema-blokerlngstest på følgende måde:

Der benyttes en metode, som er en modifikation af den af C.V. Vinder et al. beskrevne metode (C.V. Vinder, V. Burr og C.E. Posierej "A Study of Pharmacological Influences on Ultraviolet Erythrea in Guinea Pigs", Arch. Int. Fharmacodyn., 116, 261, 1958). Ved denne metode anvendes marsvin (albinoer) af begge køn med en vægt på 225-30Q g. Marsvinene barberes på ryggen og depilleres kemisk (NAIR , Lotion Hair Remover, Carter Products, N.Y., N.Y.). Efter 18 til 20 timers forløb udsættes dyrene for ultraviolet bestråling efter at have fastet natten over. Umiddelbart efter behandlingen med en af de omhandlede forbindelser anbringes et beskyttende stykke selvklæbende papir på ryggen af dyrene, hvorefter de udsættes for ultraviolet bestråling med høj intensitet i 7 sekunder. Den ultraviolette lyskilde anbringes i kontakt med huden på ryggen af dyrene. Derefter fjernes det beskyttende papir, og marsvinenes rygge renses med en gazetampon dyppet i vand. Det stykke af huden, som har været beskyttet af papiret, virker som et kontrastområde ved bedømmelsen af den dannede erythema. Dyrene anbringes i holdere af gennemsigtig plastik. Efter 60, 90, 120 og 150 minutters forløb, bedømmes graden af den resulterende erythema efter et arbitrært pointsystem, som er baseret på graden af kontrast og dannet rødme.

Anti-inflammatoriske midler forsinker udviklingen af erythema og har derfor størst virkning ved de første bedømmelser. Derfor af-vejes bedømmelserne med en faktor 4, 3, 2 og 1 ved bedømmelse efter henholdsvis 60, 90, 120 og 150 minutter. Den dannede erythema bedømmes på følgende måde:

Bedømmelsessystem for erythema Udseende af behandlet område

Bedømmelse 0 Ingen rødmen og ingen kontrast 1 Let rødmen med svagt omrids af beskyttelsespapiret 2 Let til moderat rødmen med tydeligt omrids 3 Udpræget rødmen med tydeligt cirkulært omrids

Den totale bedømmelse fra hver gruppe af behandlede dyr (5 eller 6 marsvin i hver gruppe) sammenlignes med en kontrolgruppe, og den procentvise inhibering beregnes efter følgende formel: 18 1.41438

Kontrol - Behandlet 100 x kontrol = procent inhibering

Testforbindelseme fremstilles i en suspension af 1% methylcellu-lose i vand og indgives oralt. Marsvinene behandles oralt med 1 ml suspension pr. kg legemsvægt. Kontroldyrene behandles med 1 ml pr. kg legemsvægt af en 1% suspension af methylcellulose. Den dosering i mg pr. kg, som bevirker en 50 % inhibering af det erythe-miske respons (ED^q) er anført i den efterfølgende tabel I for en række af de omhandlede forbindelser: _ Tabel I:

CH

q/ Erythema-blokeringstest \=J Oral ED^q _ R_ (mg forbindelse/kg legemsvægt) CH2CH2NH2*HC1 75 CH2CH2NHCH3-HC1 lo CH2CH2N(CH3)2*HC1 7 (j3H-CH2NH2*HCl 1 0¾ 3 CH-CH2NHCH3-HC1 1 CH^ pH-CH2N(.CH3)2-HCl 8 CH, CH-CH9NH-CH<f I * .HC1 9 k CH2 3 /9H2 (j;h-ch2nhch2chQ | -hci 20 CH, CH2 3 /CH, GH-CH9-N< . ^^CH^-HCl 3 L ^CH<f ] 2

Ch5 \6h2 CH-CH~N< ^ ΛΗ0 3 L· * ^0¾ - CH< \ 2 *HC1 CH3 2 \CH2 CH-CH2imCH2CH=CH2 · HC1 10 CH, 3 14U39 19

Erythema-blokeringstest

_R_ Oral ED^Q

qjj (mg/forbindelse/kg legemsvægt) CHCH-N^ 3 /CH, 15

Ja ^CH0CH=C<" 5.HC1 CH3 2 ^ CH3

CfiC^NHCHgC^Ø-HCl 5 CH, 5 . CH, CHCH9NCT d -HC1 2 crH ^ ^ch2ch2ø

CjH-CH2CH2CH2NHCH3 * HC1 5 η Sammgnll'gnlngsf orMndélser: ch-ch2oc-nhch3 L 40 5 / CH- C-NHq I 3 ch3 0 CH-C-NHCH, T 3 30 CH, 3 O CH, // „ ^ 3 CH-C-H^ I \ 25 l CH, CH3 3 Ϊ (jH-C-NHOH 2 ch3 CH-C-NHCH2C00H 5 ch3 acetylsalicylsyre 50 141439 20

Inhiberingen af eddikesyre-inducerede vridninger hos mus benyttes til at demonstrere den relative analgetiske virkning af de omhandlede forbindelser. Til eftervisning af den analgetiske virkning af forbindelserne benyttes en metode, der svarer til metoden beskrevet af R. Koster et al., "Acetic Acid for Analgesic Screening" Fed. Proc,, 18;412 (1959). Man går frem på følgende måde:

Der benyttes albino-hanmus, som vejer 16 - 18g. Musene modtager behandling ad subcutan vej eller gennem maven. På forskellige tidspunkter efter behandlingen induceres vridninger ved intraperitonea-le indgivelse af 0,6% eddikesyre. Hver gruppe består af 6 mus.

Det totale antal vridninger i en gruppe på 6 mus bestemmes i en periode på 5 - 15 minutter efter behandlingen med eddikesyre.

Den procentvise hæmning ved behandlingen med de omhandlede forbindelser bestemmes ved sammenligning med ubehandlede kontrolmus efter følgende formel:

f Totalt antal vridninger (behandl.)x 100 J

Procent inhibering = 100 - —---- . . ......... I

\Totalt antal vridninger (kontrol) /

De i tabel II anførte ED^Q-værdier angiver de doseringer i milligram pr. kilo legemsvægt, som fremkalder en 50% inhibering af frekvensen af vridningerne.

21 141439 TABEL II:

Testforbindelse Analgetisk vridningstest 2- (3-phenoxyph.enyl) -R Subkutant ED^q hvor R er_ mg/kg___ CH2CH2NH2.HC1 4· CH2CH2NHCH3.HC1 25 ch3 ch2ch2nT · HC1 3-5 t^H3 CHCH25H2·SCI 20 f ch3 CH-CH2NHCH3*HC1 20 ch3 CH-CH2K(CH3)2-HC1 , 10

Jh3 CH-CH2NHCH3*HC1 20 ch2ch3 CHa CH-CH2-Ii-CH2-CH^| · HC1 < $0 ot K ^

Acetylsalicylsyre 20

Claims

22 141439 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-phenoxyphenylalkylamin-forbindelser med den almene formel r1 rz (/ \-CH-(CH9) -CH9-N ^ \3 ΓΧ-*' hvori n er 0, 1 eller 2, R"*· betyder hydrogen eller alkyl med 1-5
2 K carbonatomer, og R og R, der er ens eller forskellige, betyder hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, cyclopropyl, cyclopropylmethyl eller phenethyl, eller farmaceutisk acceptable syreaddit ions salte deraf, kendetegnet ved, at a) et amid med formlen >-^ R1 o R2 jT\ i li / V 7-CH-(CH2)n-C-N^ 12 3 hvori n, R , R og R har den ovennævnte betydning, reduceres kemisk, eller b) en nitril med formlen