DEH0019092MA - - Google Patents

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DEH0019092MA
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acylating agent
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ecm
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 22. Januar 1954 Bekanntgemacht am 12. Januar 1956Filing date: January 22, 1954. Advertised on January 12, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

■PATENTANMELDUNG■ PATENT APPLICATION

KLASSE 12p GRUPPE 3 H 19092 IVb/12 ρ CLASS 12p GROUP 3 H 19092 IVb / 12 ρ

Max Hoffer, Nutley, N.J. (V. St. A.)Max Hoffer, Nutley, N.J. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt wordenhas been named as the inventor

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach (Bad.)Representative: Dr. G. Schmitt, lawyer, Lörrach (Bad.)

Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten SulfisoxazolverbindungenProcess for the preparation of new acylated sulfisoxazole compounds

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom IG. Juli 1953 ist in Anspruch genommen.The priority of registration in the V. St. v. America from the IG. July 1953 is claimed.

Aus der deutschen Patentschrift 820 436 und der USA.-Patentschrift 2 533 033 war bekannt, daß beim Acylieren von Sulfonamiden in der Regel N4-Acylierungsprodukte entstehen.It was known from German Patent 820 436 and US Pat. No. 2,533,033 that N 4 acylation products are generally formed when sulfonamides are acylated.

Die Erfindung'betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N ^acylierten Sulfisoxazolverbindungen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of new N ^ acylated sulfisoxazole compounds general formula

C Η, C Η,C Η, C Η,

H.NH.N

C-C-

S —N —C,S —N —C,

SO' S O '

O Acyl welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine SuIfisoxazolverbindung mit der ungefähr äquimolaren Menge eines Acylierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer inerten tertiären organischen Base, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, umgesetzt wird.O acyl which is characterized in that a sulfisoxazole compound with about an equimolar amount of an acylating agent in an inert organic solvent, in the presence of an inert tertiary organic base, under essentially anhydrous conditions, is implemented.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, daß das Sulfisoxazol in Form der freien Verbindung mit einem Säureanhydrid umgesetzt wird. Dabei werden zweckmäßig im wesentlichen auch äquimolekulare Mengen der katalytisch wirkenden inerten tertiären organischen Base angewendet.The inventive method is preferably carried out so that the sulfisoxazole in the form of free compound is reacted with an acid anhydride. It will be useful essentially equimolecular amounts of the catalytically active inert tertiary organic base are also used.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß das Sulfisoxazol in Form seines Silbersalzes mit einem Säurechlorid zur Umsetzung gebracht wird.Another embodiment of the invention is that the sulfisoxazole is in the form of its silver salt is made to react with an acid chloride.

Zur Durchführung der Erfindung wird zweckmäßig als Lösungsmittel Aceton und als tertiäre organischeTo carry out the invention, acetone is expediently used as the solvent and the tertiary organic solvent

509 628/49509 628/49

H 19092 IVb/12 pH 19092 IVb / 12 p

Base Pyridin verwendet. Als Säureanhydride bzw. Säurehalogenide kommen insbesondere in Frage: Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäur eanhydrid, Benzoylhälogenide.Base pyridine used. Particularly suitable acid anhydrides or acid halides are: Acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, benzoyl halides.

Die neuen N1-acylierten Sulfisoxazolabkömmlinge sind sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Erreger, wie beispielsweise Streptokokken, Pneumokokken, Staphylokokken, Salmonella usw., bakteriostatisch voll wirksam, während die bekanntenThe new N 1 -acylated sulfisoxazole derivatives are fully bacteriostatic against both gram-positive and gram-negative pathogens, such as streptococci, pneumococci, staphylococci, Salmonella, etc., while the known

ίο N*-Monoacylderivate von Sulfisoxazol nur schwach oder überhaupt nicht wirksam sind. Außerdem zeichnen sich die neuen Abkömmlinge durch eine positive Bratton-Marshall-Reaktion und eine positive Hucknall-Turfitt-Reaktion aus, im Gegensatz zu den bekannten N 4-Acylverbindungen, welche in dieser Beziehung keine Reaktion eingehen. Die beiden genannten Reaktionsarten sind im Journal of Biological Chem-ίο N * -monoacyl derivatives of sulfisoxazole are only weakly or not at all effective. In addition, the new descendants are characterized by a positive Bratton-Marshall reaction and a positive Hucknall-Turfitt reaction, in contrast to the known N 4 -acyl compounds, which do not react in this respect. The two types of reaction mentioned are in the Journal of Biological Chemistry

: istry, Bd. 128 (1939), S. 537 bis 550, und Journal of Pharmacy and Pharmacology, Bd. ι (1949), S. 368 bis 376, insbesondere S. 373, näher beschrieben. Im Gegensatz zum freien Sulfisoxazol sind die vorliegenden Verfahrensprodukte geschmacklos. Diese Eigenschaft bedeutet einen erheblichen Vorteil gegenüber den bekannten Produkten, indem sie die Herstellung von oral einzunehmenden Präparaten des neuen Mittels erheblich erleichtert.: istry, 128: 537-550 (1939) and Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. Ι (1949), p. 368 to 376, in particular p. 373, described in more detail. In contrast to the free sulfisoxazole are the present Process products tasteless. This property means a significant advantage over the well-known products by introducing the manufacture of oral supplements of the new Means much easier.

Die neuen N1-acylierten Sulfisoxazolabkömmlinge sind schwache Basen. . Sie lösen sich in starken, wäßrigen Säuren, z. B. in konzentrierter Salzsäure und io-n. Schwefelsäure auf, wobei Salze gebildet werden,. die beim Stehen · in verdünnten, wäßrigen Säuren zum freien Sulfisoxazol hydrolysiert werden. Im Gegensatz zu den bekannten N4-Acylsulfisoxazolen sind die vorliegenden neuen Produkte' in wäßrigem Alkali unlöslich, werden, aber beim Stehen in wäßriger,^ ■ alkalischer Suspension zu Sulfisoxazol hydrolysiert.The new N 1 -acylated sulfisoxazole derivatives are weak bases. . They dissolve in strong aqueous acids, e.g. B. in concentrated hydrochloric acid and io-n. Sulfuric acid, whereby salts are formed. which are hydrolyzed to the free sulfisoxazole on standing in dilute, aqueous acids. In contrast to the known N 4 -acylsulfisoxazoles, the present new products are insoluble in aqueous alkali, but are hydrolyzed to sulfisoxazole when standing in aqueous, alkaline suspension.

Beispiel 1.Example 1.

In einem mit Rührer und Thermometer versehenen Kolben werden 267 g (1 Mol) Sulfisoxazol in 400 ecm Aceton und 79 g (i Mol) trockenen Pyridins bei 20 bis 25° suspendiert. Unter Rühren werden innerhalb 3 Minuten 132 g (1 Mol) Essigsäureanhydrid zugege-In a flask equipped with a stirrer and thermometer, 267 g (1 mol) of sulfisoxazole are dissolved in 400 ecm Suspended acetone and 79 g (i mol) of dry pyridine at 20 to 25 °. While stirring are within 3 minutes 132 g (1 mol) of acetic anhydride are added

4-5 ben. Das Sulfisoxazol löst sich in der Mischung auf, und eine klare Lösung wird erhalten, wobei die Temperatur auf 39 bis 400 steigt. Nach mehrminutigem Rühren kristallisiert das erhaltene Produkt als kristalliner Brei. Die Temperatur steigt auf 42 bis 430, bleibt während 15 bis 30 Minuten auf der genannten Höhe und beginnt dann zu fallen. Man rührt während weiterer 5 Stunden und läßt die Mischung während 10 Stunden stehen. Unter Rühren wird il 2,5- bis 3%iges eiskaltes, wäßriges Ammoniak und etwas frisches Eis zugegeben. Die Kristalle werden sofort abfiltriert und auf dem Filter mit 11 eiskaltem i°/oigem Ammoniak und dann mit il Wasser gewaschen. Das Filtergut wird sorgfältig ausgepreßt, mit 200 bis 300 ecm Alkohol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 700 getrocknet. Das erhaltene N1-Acetyl-sulfisoxazol schmilzt bei 193 bis 194° und zeigt eine positive Bratton-Marshall- und eine positive Hucknall-Turfitt-Reaktion.4-5 ben. The sulfisoxazole dissolves in the mixture and a clear solution is obtained, maintaining the temperature at 39-40 0 increases. After stirring for several minutes, the product obtained crystallizes as a crystalline paste. The temperature rises to 42 to 43 0 , remains at the stated level for 15 to 30 minutes and then begins to fall. The mixture is stirred for a further 5 hours and the mixture is left to stand for 10 hours. With stirring, 2.5 to 3% strength, ice-cold, aqueous ammonia and some fresh ice are added. The crystals are filtered off and washed once on the filter with ice-cold 11 ° i / o ammonia and then with IL of water. The filtered material is carefully pressed out, washed with 200 to 300 cc of alcohol and to constant weight at 70 0 dried. The N 1 -acetyl-sulfisoxazole obtained melts at 193 ° to 194 ° and shows a positive Bratton-Marshall reaction and a positive Hucknall-Turfitt reaction.

Das farblose, kristallisierte Produkt ist etwas wasserabstoßend. Es ist in Alkali unlöslich, wird aber beim Stehen in alkalischer Suspension (3% Ammoniak) verseift. Es ist in starken Säuren (20 bis 36% HCl oder io-n. H2SO1) löslich und wird beim Stehen rasch verseift. Das Absorptionsspektrum von N:Monoacetyl-sulfisoxazol in Isopropanol zeigt folgende Banden: λΜαχ etwa 292 bis 293 ταμ, ΈΜ(Μαχ) etwa 22900; luax etwa 219 ΐημ, ΈΜ(Μαχ) etwa 15900; hiin etwa 250 ταμ, ~&u(Min) etwa 3000; und in Wasser bei neutralem ρΞ: λΜαχ etwa 218 ταμ, Έ<Μ(Μαχ) etwa 15 500; Xmax etwa 285 bis 290 πιμ, ^M(Max) etwa 20000; XMin etwa245 bis250 ταμ, ~EM(Mi„) etwa 4200. Die Löslichkeit dieser Verbindung in verschiedenen Lösungsmitteln ist folgende: Methanol, 4,93mg/ccm; 95 %igem Alkohol, 5,7 mg/ccm; Äther, 0,94 mg/ccm; Chloroform, 29,0 mg/ccm; Wasser, 0,07 mg/ccm. .The colorless, crystallized product is somewhat water repellent. It is insoluble in alkali, but is saponified when standing in an alkaline suspension (3% ammonia). It is soluble in strong acids (20 to 36% HCl or io-n. H 2 SO 1 ) and is quickly saponified on standing. The absorption spectrum of N : monoacetyl-sulfisoxazole in isopropanol shows the following bands: λ Μαχ about 292 to 293 ταμ, Έ Μ (Μ αχ ) about 22900; luax about 219 ΐημ, Έ Μ (Μ α χ) about 15900; in about 250 ταμ, ~ & u (Mi n ) about 3000; and in water at neutral ρ Ξ : λ Μαχ about 218 ταμ, Έ <Μ (Μαχ) about 15 500; Xm a x about 285 to 290 πιμ, ^ M (Max) about 20000; X Min about 245 to 250 ταμ, ~ E M (Mi „) about 4200. The solubility of this compound in various solvents is as follows: methanol, 4.93 mg / ccm; 95% alcohol, 5.7 mg / cc; Ether, 0.94 mg / cc; Chloroform, 29.0 mg / cc; Water, 0.07 mg / cc. .

Beispiel 2Example 2

26,7 g Sulfisoxazol werden in 50 ecm Aceton und 8 g Pyridin suspendiert und mit 16 g Buttersäureanhydrid versetzt. Innerhalb 15 Minuten geht alles in Lösung, und bald setzt Kristallisation ein. Die Mischung wird während 15 Stunden stehengelassen. 500 ecm Wasser werden zugesetzt, die Kristalle werden abfiltriert und auf dem Filter zuerst mit kaltem, wäßrigem 3°/0igem Ammoniak und dann mit Wasser gewaschen. Das aus Essigester umkristallisierte N1-Butyryl-sulfisoxazol bildet weiße Prismen vom Schmelzpunkt 174 bis 1750. Das Produkt kann auch aus Äthylalkohol umkristallisiert werden.26.7 g of sulfisoxazole are suspended in 50 ecm of acetone and 8 g of pyridine, and 16 g of butyric anhydride are added. Everything dissolves within 15 minutes and crystallization soon sets in. The mixture is left to stand for 15 hours. 500 cc of water are added, the crystals are filtered off and then washed on the filter first with cold, aqueous 3 ° / 0 ammonia and with water. The recrystallized from Essigester 1 N -butyryl-sulfisoxazole forms white prisms of melting point 174-175 0th The product can also be recrystallized from ethyl alcohol.

Beispiel 3Example 3

Ni-Propionyl-sulfisoxazol wirdgemäß Beispiel 2 aus Sulfisoxazol und Propionsäureanhydrid gewonnen. Das 'aus Alkohol umkristallisierte Produkt bildet weiße Prismen vom Schmelzpunkt 1780.Ni-propionyl-sulfisoxazole is obtained according to Example 2 from sulfisoxazole and propionic anhydride. The product recrystallized from alcohol forms white prisms with a melting point of 178 ° .

Beispiel 4Example 4

90" g Laurylsäure und 30 g Acetanhydrid werden während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Essigsäure und das überschüssige Acetanhydrid werden inf einem Vakuum von 12 mm bei ioo° Badtemperatur ab destilliert. Der aus Lauroylanhydrid bestehende Rückstand ist ein gelbes Öl, das beim Kühlen vollständig erstarrt. Er wird zu einer Suspension von 54 g Sulfisoxazol in 80 ecm Aceton und 16 g Pyridin gegeben. Das Produkt geht allmählich in Lösung. Nach 12 stündigem Stehen der Lösung bei 25 bis 30° werden 200 ecm Wasser und 200 ecm Ligroin (Siedebereich etwa 85 bis iooc) zugegeben, worauf man das N^Lauroyl-sulfisoxazol im Kühlschrank kristallisieren läßt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit zusätzlichem Ligroin gewaschen und dann aus 200 ecm Alkohol umkristallisiert. ,90 "g lauric acid and 30 g of acetic anhydride are boiled for 6 hours under reflux. The acetic acid and excess acetic anhydride in f a vacuum of 12 mm at ioo ° bath temperature distilled off. The existing from Lauroylanhydrid residue is a yellow oil which upon cooling It is added to a suspension of 54 g of sulfisoxazole in 80 ecm of acetone and 16 g of pyridine. The product gradually dissolves. After the solution has stood at 25 to 30 ° for 12 hours, 200 ecm of water and 200 ecm of ligroin (boiling range about 85 to 100 c ) are added, whereupon the N ^ lauroyl-sulfisoxazole is allowed to crystallize in the refrigerator. The crystallized product is filtered off, washed on the filter with additional ligroin and then recrystallized from 200 ecm of alcohol.,

Das N^-Lauroyl-sulfisoxazol bildet weiße Prismen vom Schmelzpunkt 1220. Es ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Essigester löslich. . .The N ^ lauroyl-sulfisoxazole forms white prisms of melting point 122 0th It is soluble in alcohol, acetone, benzene and ethyl acetate. . .

628/49628/49

H 19092 IVb/12 pH 19092 IVb / 12 p

Beispiel 5Example 5

120 g Oleinsäure und 50 g Acetanhydrid werden während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Essigsäure und das überschüssige Acetanhydrid werden im Vakuum bei ioo° Badtemperatur so vollständig wie möglich ab destilliert. Der Rückstand, bestehend aus Oleinsäureanhydrid, wird zu 54 g in 80 ecm Aceton und 16 g Pyridin suspendiertem Sulfisoxazol gegeben. Das Material geht allmählich in Lösung. Nachdem man die Lösung während 12 Stunden bei 25 bis 30° stehengelassen hat, versetzt man sie mit 200 ecm Wasser und 11 Ligroin (Siedebereich ungefähr 85 bis iöo°). Die Schichten werden voneinander getrennt und die organische Lösung zwecks Kristallisation in den Kühlschrank gestellt. Das abgeschiedene feste N1-01eoyl-sulfisoxazol wird abgenutscht und dann aus Methanol umkristallisiert.120 g of oleic acid and 50 g of acetic anhydride are refluxed for 6 hours. The acetic acid and the excess acetic anhydride are distilled off as completely as possible in vacuo at a bath temperature of 100 °. The residue, consisting of oleic anhydride, is added to 54 g of sulfisoxazole suspended in 80 ecm of acetone and 16 g of pyridine. The material gradually goes into solution. After the solution has been left to stand for 12 hours at 25 to 30 °, it is mixed with 200 ecm of water and 11% of ligroin (boiling range approximately 85 to 10 °). The layers are separated from one another and the organic solution is placed in the refrigerator for crystallization. The deposited solid N 1 -01eoyl-sulfisoxazole is suction filtered and then recrystallized from methanol.

Das N1-Oleoyl-sulfisoxazol bildet weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 79 bis 8o°, welche in den meisten organischen Lösungsmitteln, außer Petroläther und Methanol, gut löslich sind. Sie sind in Wasser unlöslich. The N 1 -oleoyl-sulfisoxazole forms white crystals with a melting point of 79 to 80 °, which are readily soluble in most organic solvents, with the exception of petroleum ether and methanol. They are insoluble in water.

Beispiel 6Example 6

25 g Phenylessigsäureanhydrid werden zu 27 g in 40 ecm Aceton und 8 g Pyridin suspendiertem Sulfisoxazol gegeben. Das Material geht zunächst in Lösung; nach einiger Zeit kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach 12 Stunden wird Wasser zugesetzt, die Kristalle werden abfiltriert und auf dem Filter mit eiskaltem, wäßrigem 2-bis3°/0igem Ammoniak und dann mit Wasser gewaschen. Das N^Phenacetylsulfisoxazol wird aus Alkohol umkristallisiert. Es bildet weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 180°. Es kann auch aus Benzol umkristallisiert werden.25 g of phenylacetic anhydride are added to 27 g of sulfisoxazole suspended in 40 ecm of acetone and 8 g of pyridine. The material first goes into solution; after some time, the reaction product crystallizes out. After 12 hours, add water, the crystals are filtered off and then washed on the filter with ice-cold, aqueous 2-to 3 ° / 0 ammonia with water. The N ^ phenacetylsulfisoxazole is recrystallized from alcohol. It forms white crystals with a melting point of 180 °. It can also be recrystallized from benzene.

Beispiel 7Example 7

37,4 g '< trockenes Sulfisoxazolsilbersalz (hergestellt durch Ausfällen einer Sulfisoxazollösung in i°/oigem Ammoniak mit der berechneten Menge einer 10 °/oigen Silbernitratlösung, Filtrierung, Waschung und Trocknung des Niederschlages bei 100 bis 110°) werden in einer Mischung von 100 ecm Aceton und 10 ecm Pyridin unter energischem Rühren suspendiert. 14 g Benzoylchlorid läßt man langsam in die gerührte Mischung eintropfen und rührt während 1 Stunde weiter. Eine gesättigte Lösung von 25 g Natriumthiosulfat in Wasser wird zugesetzt, um das gebildete Silberchlorid aufzulösen und um das N^Benzoylsulfisoxazol auszufällen. Letzteres kristallisiert bald aus. Es wird abfiltriert, zuerst mit Natriumthiosulfatlösung, dann mit eiskaltem 1 °/oigem wäßrigem Ammoniak und hernach mit Wasser gewaschen. Das N1-Benzoyl-sulfisoxazol wird aus Essigsäure umkristallisiert und bildet weiße Kristalle, welche bei 2070 schmelzen. Das Produkt kann auch aus Benzol oder Butanol umkristallisiert werden.37.4 g '<dry Sulfisoxazolsilbersalz (prepared by precipitation of a Sulfisoxazollösung in i ° / o ammonia with the calculated amount of a 10 ° / o aqueous silver nitrate solution, filtering, washing and drying of the precipitate at 100 to 110 °) in a mixture suspended by 100 ecm acetone and 10 ecm pyridine with vigorous stirring. 14 g of benzoyl chloride are slowly added dropwise to the stirred mixture and stirring is continued for 1 hour. A saturated solution of 25 g of sodium thiosulphate in water is added to dissolve the silver chloride formed and to precipitate the N1-benzoylsulphisoxazole. The latter soon crystallizes out. It is filtered off, washed first with sodium thiosulfate solution, with ice-cold 1 ° / o aqueous ammonia, and subsequently with water. The N 1 -benzoyl-sulfisoxazole is recrystallized from acetic acid and forms white crystals which melt at 207 0th The product can also be recrystallized from benzene or butanol.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:PATENT CLAIMS: i. Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten Sulfisoxazolverbindungen der allgemeinen Formeli. Process for the preparation of new acylated Sulfisoxazole compounds of the general formula CH,CH, CH,CH, O AcylO acyl Angezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 820 436 ;
USA.-Patentschrift Nr. 2 533 033.Referred publications:
German Patent No. 820,436;
U.S. Patent No. 2,533,033. dadurch gekennzeichnet, daß man eine SuIf isoxazolverbindung mit der ungefähr äquimolaren Menge eines Acylierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer inerten tertiären organischen Base, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen umsetzt.characterized in that a sulf isoxazole compound with about an equimolar amount of an acylating agent in an inert organic Solvent, in the presence of an inert tertiary organic base, under essentially converts anhydrous conditions. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von freiem Sulfisoxazol ausgeht und als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid anwendet, oder daß man vom Silbersalz von Sulfisoxazol ausgeht und als Acylierungsmittel ein Acylhalogenid verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that that one starts from free sulfisoxazole and an acid anhydride as acylating agent applies, or that one starts from the silver salt of sulfisoxazole and as an acylating agent Acyl halide used.

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