DE945238C

DE945238C - Process for the preparation of new acylated sulfisoxazole compounds

Info

Publication number: DE945238C
Application number: DEH19092A
Authority: DE
Inventors: Max Hoffer
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1953-07-13
Filing date: 1954-01-23
Publication date: 1956-07-05

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten Sulfisoxazolverbindungen Aus der deutschen Patentschrift 820 436 und der USA.-Patentschrift 2 533 033 war bekannt, daß beim Acylieren von Sulfonamiden in der Regel N4-Acylierungsprodukte entstehen.Process for the preparation of new acylated sulfisoxazole compounds It was known from German patent 820 436 and US Pat. No. 2,533,033 that N4 acylation products are generally formed when sulfonamides are acylated.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N 1-acylierten Sulfisoxazolverbindungen der allgemeinen Formel welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Sulfisoxazolverbindung mit der ungefähr äquimolaren Menge eines Acylierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer inerten tertiären organischen Base, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, umgesetzt wird.The invention relates to a process for the preparation of new N 1-acylated sulfisoxazole compounds of the general formula which is characterized in that a sulfisoxazole compound is reacted with the approximately equimolar amount of an acylating agent in an inert organic solvent, in the presence of an inert tertiary organic base, under essentially anhydrous conditions.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, daß das Sulfisoxazol in Form der freien Verbindung mit einem Säureanhydrid umgesetzt wird. Dabei werden zweckmäßig im wesentlichen auch äquimolekulare Mengen der katalytisch wirkenden inerten tertiären organischen Base angewendet.The method according to the invention is preferably carried out in such a way that that the sulfisoxazole reacted in the form of the free compound with an acid anhydride will. It is also expedient to use essentially equimolecular amounts of the catalytically acting inert tertiary organic base applied.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß das Sulfisoxazol in Form seines Silbersalzes mit einem Säurechlorid zur Umsetzung gebracht wird.Another embodiment of the invention is that the sulfisoxazole is reacted in the form of its silver salt with an acid chloride.

Zur Durchführung der Erfindung wird zweckmäßig als Lösungsmittel Aceton und als tertiäre organische Base Pyridin verwendet. Als Säureanhydride bzw.. Säurehalogenide kommen insbesondere in Frage: Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Benzoylhalogenide.To carry out the invention, the appropriate solvent is acetone and as tertiary organic Base pyridine used. As acid anhydrides or. Acid halides are particularly suitable: acetic anhydride, propionic anhydride, Butyric anhydride, benzoyl halides.

Die neuen NI-acylierten Sulfisoxazolabkömmlinge sind sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Erreger, wie beispielsweise Streptokokken, Pneumokokken, Staphylokokken, Salmonella usw., bakteriostatisch voll wirksam, während die bekannten N4-Monoacylderivate von Sulfisoxazol nur schwach oder überhaupt nicht wirksam sind. Außerdem zeichnen sich die neuen Abkömmlinge durch eine positive Bratton-Marshall-Reaktion und eine positive Hucknall-Turfitt-Reaktion aus, im Gegensatz zu den bekannten N4-Acylverbindungen, welche in dieser Beziehung keine Reaktion eingehen. Die beiden genannten Reaktionsarten sind im Journal of Biological Chemistry, Bd. 128 (1939), S. 537 bis 55o, und Journal of Pharmacy and Pharmacology, Bd. 1 (1949), S. 368 bis 376, insbesondere S. 373, näher beschrieben. Im Gegensatz zum freien Sulfisoxazol sind die vorliegenden Verfahrensprodukte geschmacklos. Diese Eigenschaft bedeutet einen erheblichen Vorteil gegenüber den bekannten Produkten, indem sie die Herstellung von oral einzunehmenden Präparaten des neuen Mittels erheblich erleichtert.The new NI-acylated sulfisoxazole derivatives are against both gram-positive as well as against gram-negative pathogens, such as streptococci, Pneumococci, Staphylococci, Salmonella, etc., fully bacteriostatically effective while the known N4-monoacyl derivatives of sulfisoxazole only weakly or not at all are effective. In addition, the new descendants are characterized by a positive Bratton-Marshall reaction and a positive Hucknall-Turfitt reaction, in contrast to the known N4-acyl compounds, which receive no reaction in this regard. The two types of reaction mentioned are in the Journal of Biological Chemistry, 128: 537-55o (1939) and Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 1 (1949), pp. 368 to 376, in particular p. 373, described in more detail. In contrast to the free sulfisoxazole, the present process products tasteless. This property represents a significant advantage over the well-known products by making the manufacture of oral supplements of the new remedy is made much easier.

Die neuen N1-acyherten Sulfisoxazolabkömmlinge sind schwache Basen. Sie lösen sich in starken, wäßrigen Säuren, z. B. in konzentrierter Salzsäure und 10-n. Schwefelsäure auf, wobei Salze gebildet werden, die beim Stehen in verdünnten, wäßrigen Säuren zum freien Sulfisoxazal hydrolysiert werden. Im Gegensatz zu den bekannten N4-Acylsulfisoxäzolen sind die vorliegenden neuen Produkte in wäßrigem Alkali unlöslich, werden aber beim Stehen in wäßriger, alkalischer Suspension zu Sulfisoxazol hydrolysiert. Beispiel i In einem mit Rührer und Thermometer versehenen Kolben werden 267 g (1 Mol) Sulfisoxazol in 40o ccm Aceton und 79 g (1 Mol) trockenen Pyridins bei 2o bis 25° suspendiert. Unter Rühren werden innerhalb 3 Minuten 132 g (1 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Sulfisoxazol löst sich in der Mischung auf, und eine klare Lösung wird erhalten, wobei die Temperatur auf 39 bis 40°- steigt. Nach mehrminutigem Rühren kristallisiert das erhaltene Produkt als kristalliner Brei. Die Temperatur steigt auf 42 bis 43°, bleibt während 15 bis 30 Minuten auf der genannten Höhe und beginnt dann zu fallen. Man rührt -während weiterer 5 Stunden und läßt die Mischung während 1o Stunden stehen. Unter Rühren wird 11 2,5- bis 3 °/oiges eiskaltes, wäßriges Ammoniak und etwas frisches Eis zugegeben. Die Kristalle werden sofort abfiltriert und auf dem Filter mit 11 eiskaltem 10/, igem Ammoniak und dann mit 11 Wasser gewaschen. Das Filtergut wird sorgfältig ausgepreßt, mit Zoo bis 300 ccm Alkohol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 7o° getrocknet. Das erhaltene Ni-Acetyl-sulfisoxazol schmilzt bei 193 bis 194° und zeigt eine positive Bratton-Marshall- und eine positive. Hucknall-Turfitt-Reaktion. .,. Das farblose, kristallisierte Produkt ist etwas wasserabstoßend. Es ist in Alkali unlöslich, wird aber beim Stehen in alkalischer Suspension (3 % Ammoniak) verseift. Es ist in starken Säure_ n (2o bis 36 % H Cl oder 10-n. H, SO,) löslich und wird beim Stehen rasch verseift. Das Absorptionsspektrum von N-Monoacetyl-sulfisoxazol in Isopropanol zeigt folgende Banden: Am"" etwa 292 bis 293 mu, Em(m"x) etwa 22 90o ; ,Max etwa 2z9 my, Emlmax) etwa, 15 900; Amin, etwa 250 my,@ Em(min) etwa 3000; und in Wasser bei neutralem pH : Im", etwa 218 mp, Em(Max) etwa 15500; Am"", etwa 285 bis 29o mu, Em(max) etwa 2o ooo ; Ami" etwa 245 bis 250 m,u, E@@$zi@@ etwa 420o. Die Löslichkeit dieser Verbindung in verschiedenen Lösungsmitteln ist folgende: Methanol, 4,93 mg/ccm; 95 a/oigem Alkohol, 5,7 mg/ccm;. Äther, 0,94 mg/ccm; Chloroform, 29,o mg/ccm; Wasser, 0,07 mg/ccm.The new N1-acetylated sulfisoxazole derivatives are weak bases. They dissolve in strong aqueous acids, e.g. B. in concentrated hydrochloric acid and 10-n. Sulfuric acid, salts are formed, which are hydrolyzed on standing in dilute, aqueous acids to the free sulfisoxazal. In contrast to the known N4-acylsulfisoxazoles, the present new products are insoluble in aqueous alkali, but are hydrolyzed to sulfisoxazole when standing in aqueous, alkaline suspension. Example i In a flask equipped with a stirrer and thermometer, 267 g (1 mol) of sulfisoxazole are suspended in 40 ° cc of acetone and 79 g (1 mol) of dry pyridine at 20 ° to 25 °. While stirring, 132 g (1 mol) of acetic anhydride are added over the course of 3 minutes. The sulfisoxazole dissolves in the mixture and a clear solution is obtained, the temperature rising to 39-40 °. After stirring for several minutes, the product obtained crystallizes as a crystalline paste. The temperature rises to 42 to 43 °, remains at the stated level for 15 to 30 minutes and then begins to fall. The mixture is stirred for a further 5 hours and the mixture is left to stand for 10 hours. 11 2.5 to 3% ice-cold aqueous ammonia and some fresh ice are added with stirring. The crystals are immediately filtered off and then washed on the filter with ice-cold 11 1 0 /, ammonia with 11 water. The filter material is carefully squeezed out, washed with up to 300 cc alcohol with zoo and dried at 70 ° to constant weight. The Ni-acetyl-sulfisoxazole obtained melts at 193 to 194 ° and shows a positive Bratton-Marshall and a positive. Hucknall-Turfitt reaction. .,. The colorless, crystallized product is somewhat water repellent. It is insoluble in alkali, but is saponified when standing in an alkaline suspension (3% ammonia). It is soluble in strong acids (2o to 36 % H Cl or 10-n. H, SO,) and is quickly saponified on standing. The absorption spectrum of N-monoacetyl-sulfisoxazole in isopropanol shows the following bands: On "," about 292 mu to 293, Em (m "x) about 22 90o; Max about 2Z9 my, Emlmax) is about 15 900; amine, about 250 my, @ Em (min) about 3000; and in water at neutral pH: Im ", about 218 mp, Em (Max) about 15500; Am "", about 285 to 29o mu, Em (max) about 2o ooo; Ami "about 245 to 250 m, u, E @@ $ zi @@ about 420o. The solubility of this compound in various solvents is as follows: methanol, 4.93 mg / ccm; 95% alcohol, 5.7 mg / cc; ether, 0.94 mg / cc; chloroform, 29.0 mg / cc; water, 0.07 mg / cc.

Beispiel 2 26,7g Sulfisoxazol werden in 5o ccm Aceton und 8 g Pyridin suspendiert und mit 16g Buttersäureanhydrid versetzt. Innerhalb 15 Minuten geht alles in Lösung, und bald setzt Kristallisation ein. Die Mischung wird während 15 Stunden stehengelassen. 500 ccm Wasser werden zugesetzt, die Kristalle. werden abfiltriert und auf dem Filter zuerst mit kaltem, wäßrigem 3 %igem Ammoniak und dann mit Wasser gewaschen. Das aus Essigester umkristallisierte N1-Butyryl-sulfisoxazol bildet weiße Prismen vom Schmelzpunkt 174 bis z75°. Das Produkt kann auch aus Äthylalkobol umkristallisiert werden.Example 2 26.7 g of sulfisoxazole are suspended in 50 cc of acetone and 8 g of pyridine, and 16 g of butyric anhydride are added. Everything dissolves within 15 minutes and crystallization soon sets in. The mixture is left to stand for 15 hours. 500 ccm of water are added, the crystals. are filtered off and washed on the filter first with cold, aqueous 3% ammonia and then with water. The N1-butyryl-sulfisoxazole recrystallized from ethyl acetate forms white prisms with a melting point of 174 to z75 °. The product can also be recrystallized from ethyl alcohol.

Beispiel 3 N1-Propionyl-sulfisoxazol wird gemäß Beispiel 2 aus Sulfisoxazol und Propionsäureanhydrid gewonnen. Das aus Alkohol umkristallisierte Produkt bildet weiße Prismen vom Schmelzpunkt i78°.Example 3 N1-propionyl-sulfisoxazole is converted from sulfisoxazole according to Example 2 and propionic anhydride obtained. The product recrystallized from alcohol forms white prisms with a melting point of 78 °.

Beispiel -4 9o g Laurylsäure und 30 g Acetanhydrid werden während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Essigsäure und das überschüssige Acetanhydrid werden in einem Vakuum von 12 mm bei 10o° Badtemperatur abdestilliert. Der aus Lauroylanhydrid bestehende Rückstand ist ein gelbes Öl, das beim Kühlen vollständig erstarrt. Er wird zu einer Suspension von 54 g Sulfisoxazol in 8o ccm Aceton und 16 g Pyridin gegeben. Das Produkt geht allmählich in Lösung. Nach 12stündigem Stehen der Lösung bei 25 bis 30° werden Zoo ccm Wasser und Zoo ccm Ligroin (Siedebereich etwa 85 bis 10o°) zugegeben, worauf man das N1-Lauroyl-sulfisoxazol im Kühlschrank kristallisieren läßt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit zusätzlichem Ligroin gewaschen und dann aus Zoo ccm Alkohol umkristallisiert.Example -4 90 g of lauric acid and 30 g of acetic anhydride are refluxed for 6 hours. The acetic acid and the excess acetic anhydride are distilled off in a vacuum of 12 mm at a bath temperature of 100 °. The lauroyl anhydride residue is a yellow oil that solidifies completely on cooling. It is added to a suspension of 54 g of sulfisoxazole in 80 cc of acetone and 16 g of pyridine. The product gradually goes into solution. After the solution has stood at 25 to 30 ° for 12 hours, zoo cc water and zoo cc ligroin (boiling range about 85 to 100 °) are added, whereupon the N1-lauroyl-sulfisoxazole is allowed to crystallize in the refrigerator. The crystallized product is filtered off, washed on the filter with additional ligroin and then recrystallized from zoo cc alcohol.

Das NI-Lauroyl-sulfisoxazol bildet weiße Prismen vom Schmelzpunkt 122°. Es ist in Alkohol, Aceton, . Benzol und Essigester löslich. Beispiel s i2o g Oleinsäure und 50g Acetanhydrid werden während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Essigsäure und das überschüssige Acetanhydrid werden im Vakuum bei ioo° Badtemperatur so vollständig wie möglich abdestilliert. Der Rückstand, bestehend aus Oleinsäureanhydrid, wird zu 54 g in 8o ccm Aceton und 16 g Pyridin suspendiertem Sulfisoxazol gegeben. Das Material geht allmählich in Lösung. Nachdem man die Lösung während 12 Stunden bei 25 bis 30° stehengelassen- hat,. versetzt man sie mit Zoo ccm Wasser und 11 Ligroin (Siedebereich ungefähr 85 bis ioo°). Die Schichten werden voneinander getrennt und die organische Lösung zwecks Kristallisation in den Kühlschrank gestellt. Das abgeschiedene feste NI-Oleoyl-sulfisoxazol wird abgenutscht und dann aus Methanol umkristallisiert.The NI-Lauroyl-sulfisoxazole forms white prisms with a melting point of 122 °. It's in alcohol, acetone,. Benzene and ethyl acetate soluble. Example s i2o g oleic acid and 50 g of acetic anhydride are boiled for 6 hours under reflux. The acetic acid and the excess acetic anhydride are distilled off as completely as possible in vacuo at a bath temperature of 100 °. The residue, consisting of oleic anhydride, is added to 54 g of sulfisoxazole suspended in 80 cc of acetone and 16 g of pyridine. The material gradually goes into solution. After the solution has been left to stand at 25 to 30 ° for 12 hours. added to it with a zoo cc of water and 1 1 of ligroin (boiling range about 85 to ioo °). The layers are separated from one another and the organic solution is placed in the refrigerator for crystallization. The deposited solid NI-oleoyl-sulfisoxazole is filtered off with suction and then recrystallized from methanol.

Das Nl-Oleoyl-sulfisoxazol bildet weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 79 bis 8o°, welche in den meisten organischen Lösungsmitteln, außer Petroläther und Methanol, gut löslich sind. Sie sind in Wasser unlöslich.The Nl-oleoyl-sulfisoxazole forms white crystals with a melting point of 79 to 80 °, which are readily soluble in most organic solvents, with the exception of petroleum ether and methanol. They are insoluble in water.

Beispiel 6 259 Phenylessigsäureanhydrid werden zu 279 in 40 ccm Aceton und 8 g Pyridin suspendiertem Sulfisoxazol gegeben. Das Material geht zunächst in Lösung; nach einiger Zeit kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach 12 Stunden wird Wasser zugesetzt, die Kristalle werden abfiltriert und auf dem Filter mit eiskaltem, wäßrigem ?,-bis 3 °/o igem Ammoniak und dann mit Wasser gewaschen. Das Nl-Phenacetylsulfisoxazol wird aus Alkohol umkristallisiert. Es bildet weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 18o°. Es kann auch aus Benzol umkristallisiert werden.Example 6 259 phenylacetic anhydride are added to 279 sulfisoxazole suspended in 40 cc of acetone and 8 g of pyridine. The material first goes into solution; after some time, the reaction product crystallizes out. After 12 hours, water is added, the crystals are filtered off and washed on the filter with ice-cold, aqueous? - to 3% ammonia and then with water. The Nl-phenacetylsulfisoxazole is recrystallized from alcohol. It forms white crystals with a melting point of 180 °. It can also be recrystallized from benzene.

Beispiel 7 37,49 trockenes Sulfisoxazolsilbersalz (hergestellt durch Ausfällen einer Sulfisoxazollösung in i °/oigem Ammoniak mit der berechneten Menge einer io Q/oigen Silbernitratlösung, Filtrierung, Waschung und Trocknung des Niederschlages bei ioo bis iio°) werden in einer Mischung von ioo ccm Aceton und io ccm Pyridin unter energischem Rühren suspendiert. 149 Benzoylchlorid läßt man langsam in. die gerührte Mischung eintropfen und rührt während i Stunde weiter. Eine gesättigte Lösung von ?,5g Natriumthiosulfat in Wasser wird zugesetzt, um das gebildete Silberchlorid aufzulösen und um das Nl-Benzovlsulfisoxazol auszufällen. Letzteres kristallisiert bald aus. Es wird abfiltriert, zuerst mit Natriumthiosulfatlösung, dann mit eiskaltem 10/, igem wäßrigem Ammoniak und hernach mit Wasser gewaschen. Das N1-Benzoyl-sulfisoxazol wird aus Essigsäure umkristallisiert und bildet weiße Kristalle, welche bei 2o7° schmelzen.Example 7 37.49 dry sulfisoxazole silver salt (prepared by precipitating a sulfisoxazole solution in 10% ammonia with the calculated amount of a 10% silver nitrate solution, filtering, washing and drying the precipitate at 100 to 100 °) are mixed in a mixture of 100 ccm Acetone and 10 cc of pyridine suspended with vigorous stirring. 149 Benzoyl chloride is slowly added dropwise to the stirred mixture and stirring is continued for an hour. A saturated solution of 0.5 g of sodium thiosulphate in water is added to dissolve the silver chloride formed and to precipitate the Nl-benzovlsulphisoxazole. The latter soon crystallizes out. It is filtered off, first with sodium thiosulfate solution, then with ice-cold 1 0 /, aqueous ammonia and washed with water afterwards. The N1-benzoyl-sulfisoxazole is recrystallized from acetic acid and forms white crystals which melt at 2o7 °.

Das Produkt kann auch aus Benzol oder Butanol umkristallisiert werden.The product can also be recrystallized from benzene or butanol.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of new acylated sulfisoxazole compounds of the general formula characterized in that a sulfisoxazole compound is reacted with an approximately equimolar amount of an acylating agent in an inert organic solvent, in the presence of an inert tertiary organic base, under essentially anhydrous conditions.

2. The method according to claim i, characterized in that one of free Sulphisoxazole goes out and uses an acid anhydride as acylating agent, or that one starts from the silver salt of sulfisoxazole and an acyl halide as the acylating agent used. Cited publications: German Patent No. 82o 436; U.S. Patent No. 2,533,033.