DE951274C

DE951274C - Process for the preparation of locally anesthetically effective tertiary N, N-dialkylbenzylamines

Info

Publication number: DE951274C
Application number: DEF11103A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Hiltmann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1953-02-19
Filing date: 1953-02-19
Publication date: 1956-10-25

Description

Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch wirksamen tertiären N, N-Dialkylbenzylaminen Von den im Phenylkern durch Alkoxygruppen substituierten N-Benzyl-dialkylaminen ist bisher nur das 2-Butyloxy-N-benzyl-diäthylamin in der Literatur erwähnt. Es ist ausdrücklich angegeben, daß diese Verbindung keine lokalanästhetische Winkung hat.Process for the production of locally anesthetically effective tertiary N, N-dialkylbenzylamines Of those substituted by alkoxy groups in the phenyl nucleus N-benzyl-dialkylamines is so far only 2-butyloxy-N-benzyl-diethylamine in the Literature mentioned. It is expressly stated that this connection is not a local anesthetic Has beckoning.

Es wurde nun gefunden, daß man ausgezeichnete Lokalanästhetika erhält, wenn man nach an sich üblichen Arbeitsweisen tertiäre N, N-Dialkylbenzylamine der allgemeinen Formel herstellt, wobei R eine in 3- oder 4-Stellung befindliche niedere Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet und R' und R" gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste sind.It has now been found that excellent local anesthetics are obtained if tertiary N, N-dialkylbenzylamines of the general formula are used according to conventional procedures where R is a 3- or 4-position lower alkyl group with 3 to 5 carbon atoms or an aralkyl group and R 'and R "are the same or different lower alkyl radicals.

Im Gegensatz zu den gleichfalls bekannten N-alkylierten 2- und 4-Phenyl- oder -Cyclohexylphenylalkylaminen zeichnen sich die neuen Verbindungen durch ihre gute lokale Verträglichkeit und durch das Fehlen einer uteruskontrahierenden Wirkung aus. Dem 4-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester sind sie durch den schnelleren Wirkungseintritt, die verlängerte Wirkungsdauer und die Beständigkeit beim Erhitzen in wäßriger Lösung überlegen. Ferner unterliegen sie nicht wie der 4 - Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester oder ähnlich gebaute Ester einer fermentafiven Spaltung im lebenden Gewebe.In contrast to the also known N-alkylated 2- and 4-phenyl- or -Cyclohexylphenylalkylaminen distinguish the new compounds by their good local tolerance and the lack of a uterine-contracting effect the end. They are faster than the 4-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester Onset of action, the extended duration of action and resistance to heating superior in aqueous solution. Furthermore, they do not succumb to that 4th - Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester or similarly constructed esters of a fermentafive Split in living tissue.

Für die Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen tertiären Amine kommen alle Verfahren in Betracht, die für den Aufbau gemischter tertiärer aliphatischer Amine geeignet sind. So kann man reaktionsfähige Abkömmlinge, wie Halogenwasserstoffsäure- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureester von 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxy-benzylalkoholen mit niederen aliphatischen sekundären Aminen in an sich bekannter Weise umsetzen oder entsprechend substituierte Benzaldehyde in Gegenwart aliphatischer sekundärer Amine in an sich bekannter Weise, z. B. mit Aluminiumamalgam oder katalytisch oder mit Ameisensäure bzw. Alkylformaten nach L e u c k art, reduzieren. Hierbei können auch an Stelle der Amine die entsprechenden Dialkylformumide verwendet werden. Ferner kann man primäre 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. For the preparation of the tertiary amines obtainable according to the invention All processes come into consideration that are used for the construction of mixed tertiary aliphatic Amines are suitable. In this way, reactive derivatives such as hydrohalic acid or alkyl or aryl sulfonic acid esters of 3- or 4-alkyloxy or aralkyloxy-benzyl alcohols react with lower aliphatic secondary amines in a manner known per se or appropriately substituted benzaldehydes in the presence of aliphatic secondary ones Amines in a manner known per se, e.g. B. with aluminum amalgam or catalytic or with formic acid or alkyl formats according to L e u c k art. Here you can the corresponding dialkyl formumides can also be used in place of the amines. Further you can use primary 3- or 4-alkyloxy or

-Aralkyloxy - benzylamine in an sich bekannter Weise in die genannten tertiären N, N-Dialkylbenzylamine überführen. Dies kann entweder durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Abkömmlingen, wie Halogenwasserstoffsäure-, Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern von niederen aliphatischen Alkoholen, oder durch reduktive Alkylierung, z. B. durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion mit Aluminiumamalgam oder Zinks.taub/Salzsäure in Gegenwart von aliphatischen Aldehyden oder Ketonen, oder nach dem Verfahren von L e u c k art erfolgen. Die reduktive Alkylierung bzw. das Verfahren von L e u c k art eignen sich besonders dann, wenn die Einführung von einer oder zwei Methylgruppen in sekundäre oder primäre Amine gewünscht wird. Man kann auch entsprechend substituierte co-Nitrotoluole in Gegenwart aliphatischer Aldehyde katalytisch oder in anderer an sich bekannter Weise reduzieren. Weiter kann man am Stickstoff entsprechend alkylierte 3- oder 4-Alkyloxy- bzw. -Aralkyloxy-benzamide oder -thiobenzamide in an sich bekannter Weise, z. B. katalytisch oder elektrolytisch oder mit Aluminiumamalgam oder mit Metallhydriden, wie Lithium-Aluminium-Hydrid, in tertiäre Amine überführen. Schließlich ist es auch möglich, tertiäre 3- oder 4-Oxy-N, N-dialkylbenzalamine in an sich bekannter Weise am Sauerstoff zu alkylieren oder zu aralkylieren.-Aralkyloxy - benzylamine in a manner known per se in the above transfer tertiary N, N-dialkylbenzylamines. This can either be done by repositioning with reactive derivatives such as hydrohalic acid, alkyl or aryl sulfonic acid esters of lower aliphatic alcohols, or by reductive alkylation, e.g. B. by catalytic reduction or by reduction with aluminum amalgam or zinc. deaf / hydrochloric acid in the presence of aliphatic aldehydes or ketones, or by the method of L e u c k art done. The reductive alkylation or the process of L e u c k art are particularly suitable when introducing one or two methyl groups into secondary or primary amines is desired. One can also appropriately substituted co-nitrotoluenes in the presence of aliphatic aldehydes catalytically or otherwise reduce in a known manner. It is also possible to alkylate accordingly on the nitrogen 3- or 4-alkyloxy- or -aralkyloxy-benzamides or -thiobenzamides are known per se Way, e.g. B. catalytic or electrolytic or with aluminum amalgam or with Metal hydrides, such as lithium aluminum hydride, are converted into tertiary amines. In the end it is also possible to use tertiary 3- or 4-oxy-N, N-dialkylbenzalamines in known per se Way to alkylate or aralkylate on oxygen.

Die so erhaltenen N, N-Dialkylbenzylamine sind farblose bis schwachgelbliche Flüssigkeiten, die sich im Vakuum ohne Zersetzung destillieren lassen und die in organischen Lösungsmitteln löslich sind. The N, N-dialkylbenzylamines obtained in this way are colorless to pale yellow Liquids that can be distilled in a vacuum without decomposition and that are in are soluble in organic solvents.

Sie bilden mit anorganischen oder organischen Säuren gut kristallisierte beständige Salze, die sich in Wasser leicht und mit neutraler Reaktion lösen.They form well-crystallized with inorganic or organic acids stable salts that easily dissolve in water with a neutral reaction.

Beispiel I 33 g 4 n-Butyloxybenzylchlorid und 26,5 g Diäthylamin in IOO ccm Toluol werden 5 Stunden am Rückfiußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Diäthylaminhydrochlorid ab und verjagt das Toluol im Vakuum. Der Rückstand wird in etwa 2 n-Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man nimmt in Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther. Example I 33 g of 4 n-butyloxybenzyl chloride and 26.5 g of diethylamine in 100 cc of toluene are boiled for 5 hours on the reflux condenser. After cooling down One sucks off the precipitated diethylamine hydrochloride and expels the toluene in a vacuum. The residue is taken up in about 2N hydrochloric acid, the hydrochloric acid solution shaken out several times with ether and then the base with potassium carbonate again failed. You take it up in ether, dry it with potassium carbonate and drive it away Ether.

Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 31 g 4nButyloxy-N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 I26 bis I270 übergehen. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei 143 bis 144,50.The residue is distilled in vacuo, 31 g of 4n-butyloxy-N, Pass over N-diethylbenzylamine as a colorless oil from Kp3 I26 to I270. That easy water soluble hydrochloride melts at 143 to 144.50.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4 n-Butyloxy-benzylchlorid kann man auf folgendem Wege herstellen: 4-Oxybenzaldehyd wird mittels n-Butylbromid am Sauerstoff alkyliert, der entstandene 4 n-Butyloxy-benzaldehyd, Kps I20°, katalytisch mit Raneynickel zum 4 n-Butyloxy-benzylalkohol, Kp3 I35 bis 1370, reduziert und dieser schließlich mit Thionylchlorid in das 4 n-Butyloxy-benzylchlorid, Kp2 Io7 bis IIoO, übergeführt. The 4 n-butyloxy-benzyl chloride required as starting material can to produce in the following way: 4-Oxybenzaldehyde is aminated by means of n-butyl bromide Oxygen is alkylated, the resulting 4 n-butyloxy-benzaldehyde, Kps I20 °, catalytic with Raney nickel to 4 n-butyloxy-benzyl alcohol, Kp3 I35 to 1370, and reduced this finally with thionyl chloride into the 4 n-butyloxy-benzyl chloride, Kp2 Io7 to IIoO, transferred.

Beispiel 2 22,2 g 4 n-Propyloxy-benzylchlorid und I8 g Diäthylamin in IOO ccm Toluol werden 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Diäthylaminohydrochlorid ab und verjagt das Toluol im Vakuum. Der Rückstand wird in etwa 2 n,Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man nimmt in Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei das 4 n-Propyloxy-N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 I26 bis I270 übergeht. Example 2 22.2 g of 4 n-propyloxy-benzyl chloride and 18 g of diethylamine in 100 cc of toluene are refluxed for 5 hours. After cooling down One sucks off the precipitated diethylamino hydrochloride and expels the toluene in a vacuum. The residue is taken up in about 2N hydrochloric acid, the hydrochloric acid solution shaken out several times with ether and then the base with potassium carbonate again failed. You take it up in ether, dry it with potassium carbonate and drive it away Ether. The residue is distilled in vacuo, the 4 n-propyloxy-N, N-diethylbenzylamine passes over as a colorless oil from Kp3 I26 to I270.

Die Ausbeute beträgt 20 g. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei I53,5 bis 154,50.The yield is 20 g. The easily water-soluble hydrochloride melting at I53.5 to 154.50.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4 n-Propyloxybenzylchlorid kann man auf folgendem Wege herstellen: 4-Oxybenzaldehyd wird mittels n-Propylbromid am Sauerstoff alkyliert, der entstandene 4 n-Propyloxy-benzaldehyd, Kp8 In40, katalytisch mit Raneynickel zum 4 n-Propyloxy-benzylalkohol, Kp, I220, reduziert und dieser schließlich mit Thionylchlorid in das 4 n-Propyloxy-benzylchlorid, Kp3 In501 übergeführt.The 4 n-propyloxybenzyl chloride required as starting material can are prepared in the following way: 4-Oxybenzaldehyde is produced using n-propyl bromide alkylated on oxygen, the resulting 4 n-propyloxy-benzaldehyde, Kp8 In40, catalytically with Raney nickel to 4 n-propyloxy-benzyl alcohol, bp, I220, reduced and this finally converted with thionyl chloride into 4 n-propyloxy-benzyl chloride, Kp3 In501.

Beispiel 3 27 g 3n-Butyloxybenzylbromild und I7 g Diäthylamin in IOO ccm Benzol werden 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Diäthylamin-hydrobromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Example 3 27 g of 3n-butyloxybenzyl bromide and 17 g of diethylamine in 100 cc of benzene are refluxed for 5 hours. Sucks after cooling the precipitated diethylamine hydrobromide is removed and the filtrate is evaporated in vacuo a.

Der Rückstand wird in etwa 2 n-Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man nimmt mit Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei I7g 3 n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 I27 bis I290 erhalten werden. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei 1550.The residue is taken up in about 2N hydrochloric acid, the hydrochloric acid The solution is extracted several times with ether and then the base with potassium carbonate failed again. You take up with ether, dry with potassium carbonate and drive away the ether. The residue is distilled in vacuo, 17 g of 3 n-butyloxy-N, N-diethylbenzylamine can be obtained as a colorless oil from Kp3 I27 to I290. The easily water-soluble Hydrochloride melts at 1550.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3 n-Butyloxybenzylbromid kann man auf folgendem Wege herstellen: 3-Oxybenzaldehyd wird mittels n-Butylbromid am Sauerstoff alkyliert, der entstandene 3 n-Butyloxybenzaldehyd, Kp2 II60, katalytisch mit Raneynickel zum 3 n-Butyloxybenzylalkohol, Kp3 1320, reduziert und dieser schließlich mit gasförmiger oder wäßriger Bromwasserstoffsäure in 3 n-Butyloxybenzylbromid, Kp3 I250, übergeführt. The 3 n-butyloxybenzyl bromide required as starting material can one in the following way manufacture: 3-oxybenzaldehyde is produced by means of n-butyl bromide alkylated on oxygen, the resulting 3 n-butyloxybenzaldehyde, Kp2 II60, catalytically reduced with Raney nickel to give 3-n-butyloxybenzyl alcohol, bp3 1320 and this finally with gaseous or aqueous hydrobromic acid in 3 n-butyloxybenzyl bromide, Kp3 I250, transferred.

Beispiel 4 28,2 g 3 n - Butyloxy - N - methylben!zylamin und 16,1 g 300/obige wäßrige Formaldehydlösung in 200 ccm Methanol werden mit Raneynickel bei 600 und 50 atü katalytisch reduziert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 22 g 3 n-Butyloxy-N, N-dimethylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp2,5 107 bis Io80 übergehen. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei I50,5 bis 1520. Example 4 28.2 g of 3 n-butyloxy-N-methylbenzylamine and 16.1 300 g of the above aqueous formaldehyde solution in 200 cc of methanol are treated with Raney nickel Catalytically reduced at 600 and 50 atmospheres. After the hydrogen uptake has ceased The catalyst is suctioned off and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is distilled in vacuo, with 22 g of 3 n-butyloxy-N, N-dimethylbenzylamine as colorless oil pass from bp 2.5 107 to Io80. The easily water-soluble hydrochloride melts at I50.5 to 1520.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3 nWButyloxy-N-methylbenzylamin kann man durch katalytische Reduktion von 3 n-Butyloxybenzaldehyd in methylaminhaltigem Methanol mittels Raneynickel herstellen. Kp4 I270, Schmelzpunkt des Hydrochlorids I26 bis I270. The 3 nW-butyloxy-N-methylbenzylamine required as starting material can be obtained by catalytic reduction of 3 n-butyloxybenzaldehyde in methylamine-containing Prepare methanol using Raney nickel. Bp4 I270, melting point of the hydrochloride I26 to I270.

Beispiel 5 23,2 g 4-Benzyloxybenzylchlorid und I6 g Diäthylamin in 100 ccm Benzol werden 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Diäthylamin-hydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in etwa 2 n.-Salzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man nimmt mit Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 23,5 g 4-Benzyloxy-N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 Ij40 erhalten werden. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei I80 bis Ist,50. Example 5 23.2 g of 4-benzyloxybenzyl chloride and 16 g of diethylamine in 100 cc of benzene are refluxed for 5 hours. Sucks after cooling the precipitated diethylamine hydrochloride is removed and the filtrate is evaporated in vacuo a. The residue is taken up in about 2N hydrochloric acid, the hydrochloric acid solution shaken out several times with ether and then the base with potassium carbonate again failed. It is taken up with ether, dried with potassium carbonate and chased away Ether. The residue is distilled in vacuo, leaving 23.5 g of 4-benzyloxy-N, N-diethylbenzylamine can be obtained as a colorless oil from Kp3 Ij40. The easily water-soluble hydrochloride melts at I80 to actual 50.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Benzyloxybenzylchlorid kann auf folgendem Wege hergestellt werden: 4-Oxylenzylalkohol wird mittels Benzylchlorid am phenolischen Sauerstoff benzyliert und der entstandene 4-Benzyloxybenzylalkohol, Schmelzpunkt 88,5 bis 890, mit Thionylchlorid in das 4-Benzyloxybenzylchlorid, Schmelzpunkt 8o,5 bis 820, übergeführt. The 4-benzyloxybenzyl chloride required as starting material can be prepared in the following way: 4-oxylenzyl alcohol is made using benzyl chloride benzylated on phenolic oxygen and the resulting 4-benzyloxybenzyl alcohol, Melting point 88.5 to 890, with thionyl chloride into 4-benzyloxybenzyl chloride, melting point 8o, 5 to 820, transferred.

Beispiel 6 32,8 g 4 n-Propyloxybenzaldehyd in 300 ccm Methanol werden nach Zugabe von 34 g Diäthylamin mittels Raneynickel im Autoklav bei 60 bis 700 und 50 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und verjagt das Methanol. Der Rückstand wird in etwa 2 n-Salzsäure aufgenommen. Zur Entfernung von etwa entstandenem 4 n-Propyloxybenzylalkohol äthert man die salzsaure Lösung mehrmals aus, fällt anschließend die Base mit Kaliumcarbonatlösung und nimmt in Benzol auf. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat verjagt man das Benzol und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei I29 des bereits im Beispiel2 beschriebenen 4n-Propyloxy-N, N-diäthylbenzylamins beim Kp2 II2 bis 1130 übergehen. Das Hydrochlorid schmilzt bei I53,5 bis I54,50 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel 2 beschriebenen Salz identisch. Example 6 32.8 g of 4 n-propyloxybenzaldehyde in 300 cc of methanol become after adding 34 g of diethylamine using Raney nickel in an autoclave at 60 to 700 and 50 atmospheres hydrogenated. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is sucked off and chased away the methanol. The residue is taken up in about 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid is etherified to remove any 4 n-propyloxybenzyl alcohol that has formed Solution several times, then the base precipitates with potassium carbonate solution and takes in benzene. After drying over potassium carbonate, drive off the benzene and distilled the residue in vacuo, I29 of the already described in Example 2 4n-Propyloxy-N, N-diethylbenzylamine at Kp2 II2 to 1130 go over. The hydrochloride Melts at I53.5 to I54.50 and is similar to that also described in Example 2 Salt identical.

Beispiel 7 42,5 g 4 i-Amyloxybenzylchlorid und 3I g Diäthylamin in I50 ccm Toluol werden 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom abgeschiedenen Diäthylaminhydrochlorid ab und verjagt das Toluol im Vakuum. Der Rückstand wird tu etwa 2 n-Sallzsäure aufgenommen, die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther ausgeschüttelt und anschließend die Base mit Kaliumcarbonat wieder ausgefällt. Man.nimmt in Äther auf, trocknet mit Kaliumcarbonat und verjagt den Äther. Example 7 42.5 g of 4 i-amyloxybenzyl chloride and 3I g of diethylamine in 150 cc of toluene are refluxed for 5 hours. Sucks after cooling the separated diethylamine hydrochloride is removed and the toluene is driven off in vacuo. The residue is taken up tu about 2N hydrochloric acid, the hydrochloric acid solution several times shaken out with ether and then the base again precipitated with potassium carbonate. One takes up in ether, dries with potassium carbonate, and drives the ether away.

Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 42,5 g 4 i - Amyloxy - N, N-diäthylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp2,5 I27 bis r29° übergehen.The residue is distilled in vacuo, 42.5 g of 4 i-amyloxy - N, N-diethylbenzylamine pass over as a colorless oil from bp 2.5 I27 to r29 °.

Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei 158 bis 1590.The easily water-soluble hydrochloride melts at 158 to 1590.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4 i-Amyloxybenzylchlorid kann man auf folgendem Wege herstellen: 4-Oxybenzaldehyd wird mittels i-Amylbromid am Sauerstoff alkyliert, der entstandene 4 i-Amyloxybenzaldehyd, Kp3 I25 bis I270, katalytisch mit Raneynickel zum 4 i-Amyloxybenzylalkohol, Kp2 I29 bis I310, reduziert und dieser schließlich mit Thionylchlorid in das 4 i-Amyloxybenzylchlorid, Kp2,5 -114 bis 1150, übergeführt. The 4 i-amyloxybenzyl chloride required as starting material can are prepared in the following way: 4-Oxybenzaldehyde is amyl bromide using i-amyl bromide Oxygen is alkylated, the resulting 4 i-amyloxybenzaldehyde, Kp3 I25 to I270, catalytically reduced with Raney nickel to 4 i-amyloxybenzyl alcohol, Kp2 I29 to I310 and this finally with thionyl chloride into the 4 i-amyloxybenzyl chloride, boiling point 2.5 -114 to 1150, transferred.

Beispiel 8 Zu einem unter Kühlung bereiteten Gemisch aus 44 g Diäthylamin und 41 g wasserfreier Ameisensäure, das in einem Vigreuxkolben mit angeschlossenem Kühler und Vorlage auf I60 bis I700 erhitzt wird, tropft man innerhalb I1/2 Stunden ein Gemisch aus 36 g wasserfreier Ameisensäure und 44 g 4n-Butyloxybenzaldehyd, wobei langsam Wasser und Ameisensäure abdestillieren. Man erhitzt noch weitere 3 Stunden auf I70 bis I800 und destilliert anschließend die leicht flüchtigen Anteile im Vakuum bis zum Kp,5 850 ab. Der Rückstand wird in 250 ccm etwa 1 n-Salzsäure aufgenommen und die trübe Lösung dreimal mit Äther gewaschen. Die Base wird mit Kaliumcarbonatlösung gefällt und in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat verjagt man das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei 38 g des bereits im Beispiel I beschriebenen 4 n-Butyloxy-N, N-diäthylben,zylamins als farbloses Öl vom Kp4 128 bis I300 übergehen. Example 8 To a mixture, prepared with cooling, of 44 g of diethylamine and 41 g of anhydrous formic acid in a Vigreux flask with attached The cooler and receiver are heated to between 160 and 1700, and the mixture is added dropwise over the course of 11/2 hours a mixture of 36 g of anhydrous formic acid and 44 g of 4n-butyloxybenzaldehyde, slowly distilling off water and formic acid. Heat another 3 Hours to 170 to 1800 and then distilled the volatile components in a vacuum up to bp 5 850. The residue is in 250 cc about 1N hydrochloric acid taken up and the cloudy solution washed three times with ether. The base is with Potassium carbonate solution precipitated and taken up in benzene. After drying with potassium carbonate the solvent is driven off and the residue is distilled in vacuo, with 38 g of the 4 n-butyloxy-N, N-diethylbenzylamine already described in Example I pass as a colorless oil from Kp4 128 to I300.

Das Hydrochlorid schmilzt bei I43 bis I44,50 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel I beschriebenen Salz identisch.The hydrochloride melts at I43 to I44.50 and is with that too salt described in Example I identical.

Beispiel g Zu einem Gemisch aus 43 g Dimethylformamid und 11,5 g wasserfreier Ameisensäure, das in einem Vigreuxkolben mit angeschlossenem Kühler und Vorlage auf I60 bis I700 erhitzt wird, tropft man innerhalb 11/2 Stunden ein Gemisch aus 36 g wasserfreier Ameisensäure und 44 g 4n-Butyloxybenzaldehyd, wobei langsam Wasser und Ameisensäure abdestillieren. Man erhitzt noch weitere 3 Stunden auf I70 bis I80" und destilliert anschließend die leichtflüchtigen Anteile im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 250 ccm 1 n-Salzsäure aufgenommen und die trübe Lösung dreimal mit Äther gewaschen. Die Base wird mit Kaliumcarbonatlösung gefällt und in Benzol aufgenommen. Example g To a mixture of 43 g of dimethylformamide and 11.5 g anhydrous formic acid, which is found in a Vigreux flask with attached The cooler and receiver are heated to between 160 and 1700, and it is added dropwise within 11/2 hours a mixture of 36 g of anhydrous formic acid and 44 g of 4n-butyloxybenzaldehyde, slowly distilling off water and formic acid. Heat another 3 Hours to 170 to 180 "and then distilled the volatile components in a vacuum. The residue is taken up in 250 ccm of 1N hydrochloric acid and the cloudy Solution washed three times with ether. The base is precipitated with potassium carbonate solution and taken up in benzene.

Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat verjagt man das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei 22 g 4n-Butyloxy-N, N-dimethylbenzylamin als farbloses Öl vom Kp3 112 bis II6" übergehen. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt bei I86 bis 1880.After drying with potassium carbonate, the solvent is driven off and the residue is distilled in vacuo, leaving 22 g of 4n-butyloxy-N, N-dimethylbenzylamine pass over as a colorless oil from bp3 112 to II6 ". The easily water-soluble hydrochloride melts at I86 to 1880.

Beispiel 10 20 g 4n-Butyloxy-N-äthylbenzylamin, 15 g Äthyljodid und 50 ccm Aceton werden 10 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach Verjagen des Aoetons nimmt man den Rückstand in Wasser auf, macht mit- verdünnter Salzsäure kongosauer und wäscht zweimal mit Äther. Darauf wird die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt, in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Versagen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei II g des bereits im Beispiel I beschriebenen 4n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamins als farbloses Öl vom Kp4 I300 übergehen. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von I430 und gibt mit dem im Beispiel I beschriebenen Salz keine Schmelzpunkterniedrigung. Example 10 20 g of 4n-butyloxy-N-ethylbenzylamine, 15 g of ethyl iodide and 50 cc of acetone are refluxed for 10 hours. After chasing away the aoeton if the residue is taken up in water, it is made acidic to the Congo with dilute hydrochloric acid and washes twice with ether. The base is then precipitated with potassium carbonate solution, taken up in ether and the ethereal solution dried with potassium carbonate. To If the solvent fails, the residue is distilled in vacuo, with II g of the 4n-butyloxy-N, N-diethylbenzylamine already described in Example I as Pass over colorless oil from Kp4 I300. The hydrochloride has a melting point of I430 and there is no lowering of the melting point with the salt described in Example I.

Das gleiche 4 n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamin erhält man bei der Alkylierung des ßn-Butyloxy-N-äthylbenzylamins mit p-Toluolsulfonsäureäthylester. The same 4 n-butyloxy-N, N-diethylbenzylamine is obtained from Alkylation of ßn-butyloxy-N-ethylbenzylamine with ethyl p-toluenesulfonate.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4 n-Butyloxy-N-äthylbenzylamin läßt sich durch katalytische Hydrierung von 4n-Butyloxybenzaldehyd in Gegenwart von Äthylamin mittels Raneynickel leicht herstellen. Kp25 1 16 bis 119°. The 4 n-butyloxy-N-ethylbenzylamine required as starting material can be obtained by catalytic hydrogenation of 4n-butyloxybenzaldehyde in the presence Easily produce ethylamine using Raney nickel. Kp25 1 16 to 119 °.

Beispiel II 36 g 3 n-Butyloxybenzylamin werden unter Kühlung mit 46 g wasserfreier Ameisensäure versetzt. Example II 36 g of 3-n-butyloxybenzylamine are added with cooling 46 g of anhydrous formic acid were added.

Nach weiterer Zugabe von 44 g 30%iger Formaldehydlösung erhitzt man 10 bis 12 Stunden auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten macht man mit I7 ccm konzentrierter Salzsäure kongosauer, dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in Wasser. Aus der klaren Lösung wird die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt und mit Benzol aufgenommen. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat und Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei 28 g des bereits im Beispiel 4 be schriebenen 3 n - Butyloxy - N, N - dimethylbenzylamins beim Kp,S 107 bis 1080 übergehen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 150,5 bis I520 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel 4 beschriebenen Salz identisch.After a further addition of 44 g of 30% strength formaldehyde solution, the mixture is heated 10 to 12 hours on the water bath. After cooling down, I7 ccm make it more concentrated Hydrochloric acid, Congo acidic, the solution evaporates to dryness in vacuo and the residue dissolves in water. The base is precipitated from the clear solution with potassium carbonate solution and added with benzene. After drying with potassium carbonate and driving off the solvent the residue is distilled in vacuo, with 28 g of the already in Example 4 be wrote 3 n - butyloxy - N, N - dimethylbenzylamine at bp, S 107 to 1080. The hydrochloride melts at 150.5 to 1520 and is also in the example 4 identical to the salt described.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3 n-Butyloxybenzylamin kann durch katalytische Hydrierung von 3 n-Butyloxybenzonitril mit Raneykobalt in methanolischem Ammoniak erhalten werden. The 3 n-butyloxybenzylamine required as starting material can by catalytic hydrogenation of 3-n-butyloxybenzonitrile with Raney cobalt in methanolic Ammonia can be obtained.

Kp2,5 III bis 112°. 3 n-Butyloxybenzonitril (Kp3 114 bis 116°) ist aus dem 3 n-Butyloxybenzoylchlorid über das Amid (Schmelzpunkt 114 bis 115,50) leicht zugänglich.Kp2.5 III to 112 °. 3 is n-butyloxybenzonitrile (bp3 114 to 116 °) from the 3 n-butyloxybenzoyl chloride via the amide (melting point 114 to 115.50) easily accessible.

Beispiel 12 25 g 3 n-Butyloxybenzoesäurediäthylamid, Kp0,3 I580, das sich aus dem Säurechlorild mit Diäthylamin leicht herstellen läßt, werden in 100 ccm absolutem Äther gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 9,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 1200 ccm absolutem Äther so zugetropft, daß der Äther schwach siedet. Nach Beendigung der Reaktion zersetzt man durch vorsichtige Zugabe von Wasser und macht anschließend mit 20°/oiger Schwefelsäure kongosauer. Man trennt die wäßrige Lösung ab, wäscht noch einmal mit Äther und fällt die Base mit Ion-Natronlauge. Nach dem Aufnehmen mit Äther, Trocknen der ätherischen Lösung mit Kaliumcarbonat und Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei 19 g des bereits im Beispiel 3 beschriebenen 3 n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamins als farbloses OI vom Kp3 1280 übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei I550 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel 3 beschriebenen Salz identisch. Example 12 25 g of 3-n-butyloxybenzoic acid diethylamide, boiling point 0.3 I580, which can be easily prepared from the acid chloride with diethylamine are in Dissolve 100 cc of absolute ether and, while stirring, form a solution of 9.2 g of lithium aluminum hydride in 1200 ccm of absolute ether added dropwise in such a way that the ether boils slightly. After completion The reaction is decomposed by careful addition of water and then made Congo acidic with 20% sulfuric acid. The aqueous solution is separated off and washed again with ether and the base falls with ion sodium hydroxide solution. After recording with ether, drying the essential solution with potassium carbonate and driving off the solvent the residue is distilled in vacuo, 19 g of that already described in Example 3 being obtained 3 n-Butyloxy-N, N-diethylbenzylamine passes over as a colorless oil with a boiling point of 1280. That Hydrochloride melts at 1550 and is similar to that also described in Example 3 Salt identical.

Beispiel I3 24 g 3 n-Butyloxybenzoesäure-N, N-diäthylamid werden in einer Mischung aus 240 ccm 400/obiger Schwefelsäure und I60 ccm Alkohol gelöst und bei 30 bis 350, einer Stromdichte von 0,I Amp./qcm und I8 Volt an einer Bleikathode elektrolytisch reduziert. Als Anodenflüssigkeit dient 250/oige Schwefelsäure. Nach Beendigung der Elektrolyse destilliert man den Alkohol' im Vakuum ab und wäscht die Schwefelsäurelösung zweimal mit Benzol. Die Base wird mit Ion-Natronlauge gefällt, in Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verj agen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei 2,5 g des im Beispiel 3 beschriebenen 3 n-Butyloxy-N, N-diäthylbenzylamins als farbloses Öl vom Kp2 121 bis I230 übergehen. Das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt I550 ist mit dem ebenfalls im Beispiel 3 beschriebenen Salz identisch. Example I3 24 g of 3-n-butyloxybenzoic acid-N, N-diethylamide are used dissolved in a mixture of 240 cc of 400 / above sulfuric acid and 160 cc of alcohol and at 30 to 350, a current density of 0.1 amp./qcm and 18 volts on a lead cathode electrolytically reduced. 250% sulfuric acid is used as the anolyte. To At the end of the electrolysis, the alcohol is distilled off in vacuo and washed the sulfuric acid solution twice with benzene. The base is precipitated with ion sodium hydroxide solution, taken up in benzene and dried the benzene solution with potassium carbonate. According to Verj agen of the solvent, the residue is distilled in vacuo, 2.5 g of des 3 n-butyloxy-N, N-diethylbenzylamine described in Example 3 as a colorless oil pass from Kp2 121 to I230. The hydrochloride with a melting point of 1550 is associated with the the salt also described in Example 3 is identical.

Beispiel 14 Zu einer Lösung von 30 g 4-Oxy-N, N-diäthylbenzylamin-hydrochlo,rid in z 250 ccm Alkohol tropft man nach Zugabe von 43 g Kaliumcarbonat, 2 g Natriumjodid und 2 ccm Wasser unter Rühren 25 g n-Butylbromid und kocht anschließend 20 Stunden am Rückflußkühler. Nach Erkalten saugt man ab, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf. Man trennt, schüttelt die ätherische Lösung mehrmals mit 50/oiger Natronlauge aus und wäscht anschließend mit Wasser neutral. Nach Verjagen des Lö sungsmittels wird der Rückstand in etwa 2 n-Salzsäure aufgenommen, die kongosaure Lösung mehrmals mit Äther gewaschen und die Base mit Kaliumcarbonatlösung gefällt. Man nimmt in Benzol auf, trocknet mit Kaliumcarbonat, verjagt das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei 8,5 g des bereits im Beispiel I beschriebenen 4n-Butyloxy-N,N-diäthylbenzylamins als farbloses Öl vom Kp2,5 I25 bis I260 übergehen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 143 bis I44,50 und ist mit dem ebenfalls im Beispiel I beschriebenen Salz identisch. Example 14 To a solution of 30 g of 4-oxy-N, N-diethylbenzylamine hydrochloride 250 cc of alcohol are added dropwise, after 43 g of potassium carbonate and 2 g of sodium iodide have been added and 2 cc of water while stirring 25 g of n-butyl bromide and then boils 20th Hours on the reflux condenser. After cooling, it is suctioned off, evaporated in a vacuum and takes up the residue in ether and water. One separates, shakes the ethereal Solution several times with 50% sodium hydroxide solution and then washed with water neutral. After chasing off the solvent, the residue is dissolved in about 2N hydrochloric acid added, the Congo acidic solution washed several times with ether and the base with Potassium carbonate solution precipitated. It is taken up in benzene, dried with potassium carbonate, chased away the solvent and distilled the residue in vacuo, with 8.5 g of des 4n-butyloxy-N, N-diethylbenzylamine already described in Example I as colorless Pass the oil from Kp2.5 I25 to I260. The hydrochloride melts at 143-144.50 and is identical to the salt also described in Example I.

Das aLs Ausgangsmaterial benötigte 4-Oxy-N, N-diäthylbenzylamin-hydrochlorid (F. I68 bis I700) ist nach dem von E. Stedman für die N, N-Dimethyl-Verbindung angegebenen Verfahren (Soc. 1927, 1902) erhältlich. The starting material required was 4-oxy-N, N-diethylbenzylamine hydrochloride (F. 168 to 1700) is after that given by E. Stedman for the N, N-dimethyl compound Process (Soc. 1927, 1902) available.

Beispiel 15 Zu einer siedenden Lösung von 460 g Diäthylamin in I,51 Benzol läßt man unter Rühren 595 g eines durch Chlormethylierung von n-Butylphenyläther mittels Formaldehyd-S alsiiure erhaltenen Gemisches von 2 n- und 4 n-Bntyloxybenzylchlorid vom EPs 112 bis 1140 zulaufen und kocht anschließend 5 Stunden unter Rühren. Nach Erkalten wird vom ausgeschiedenen Diäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat unter Kühlung mit I,5 1 etwa 2 n-Salzsäure ausgerührt. Die kongosaure wäßrige Lösung wird abgetrennt, einmal mit 1/2 1 Benzol gewaschen, falls nötig über Kieselgur klar abgesaugt und mit 50%iger Kaliumcarbonatlösung gefällt. Das ausgeschiedene Öl wird abgetrennt und die wäßrige Lösung zweimal mit je 1/2 1 Benzol gewaschen. Die mit dem Öl vereinigten Benzollösungen werden mit Kaliu,mcarbonat getrocknet. Example 15 To a boiling solution of 460 g of diethylamine in I, 51 Benzene is left with stirring, 595 g of a product obtained by chloromethylation of n-butylphenyl ether Mixture of 2n- and 4n-benzyloxybenzyl chloride obtained by means of formaldehyde acid run in from EPs 112 to 1140 and then boil for 5 hours while stirring. To When it cools, the precipitated diethylamine hydrochloride is filtered off with suction and the filtrate stirred with 1.5 liters of about 2N hydrochloric acid while cooling. The Congo acidic aqueous solution is separated off, washed once with 1/2 1 benzene, if necessary clear over kieselguhr suctioned off and precipitated with 50% potassium carbonate solution. The excreted oil will separated off and the aqueous solution washed twice with 1/2 liter of benzene each time. With Benzene solutions combined with the oil are dried with potassium carbonate.

Nach Versagen des Benzols wird der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei 640 g eines aus 2 n- und 4 n-Butyloxybenzol-N, N-diäthylamin bestehenden Gemisches erhalten werden. Kp4 I33 bis 135°.After the benzene has failed, the residue is distilled in vacuo, 640 g of a mixture consisting of 2 n- and 4 n-butyloxybenzene-N, N-diethylamine can be obtained. Kp4 I33 to 135 °.

640 g des erhaltenen Amingemisches werden langsam ohne Kühlung zu I280 ccm Isopropylalkohol, der etwas weniger als die berechnete Menge Salzsäure gelöst enthält, unter Rühren zugegeben und die heiße Lösung mit isopropylalkoholischer Salzsäure auf einen p-Wert von etwa 5 eingestellt. 640 g of the amine mixture obtained are slowly added without cooling I280 cc of isopropyl alcohol, which is slightly less than the calculated amount of hydrochloric acid contains dissolved, added with stirring and the hot solution with isopropyl alcoholic Hydrochloric acid adjusted to a p-value of about 5.

Man läßt unter Rühren und Eiskühlung kristallisieren, saugt ab, wäscht zunächst mit 1/2 1 eiskaltem Isopropylalkohol und zum Schluß mit Äther.The mixture is allowed to crystallize with stirring and cooling with ice, and it is filtered off with suction and washed first with 1/2 1 ice-cold isopropyl alcohol and finally with ether.

Nach dem Trocknen erhält man 525 g reines 4 n-Butyloxybenzyl-N, N-diäthylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 143,5 bis 1440. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Eindampfen und Fällen mit Äther weitere go g eines nicht ganz reinen Produktes gewinnen, die beim nächsten Ansatz mit eingesetzt werden.After drying, 525 g of pure 4-n-butyloxybenzyl-N, N-diethylamine hydrochloride are obtained from melting point 143.5 to 1440. Can be removed from the mother liquor by evaporation and cases with ether that gain further go g of a not entirely pure product can be used in the next approach.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of ven lolkalanäs, the; table active tertiary N, N-dialkylbenzylamine of the general FolrmeF wherein R is a 3- or 4-position lower alkyl group with 3 to 5 carbon atoms; or an aralkyl group and R 'and R "are identical or different lower alkyl radicals, characterized in that a) reactive derivatives, such as hydrohalic acid, alkyl or aryl sulfonic acid esters, of 3- or 4-alkylcxy or -Ar' -alkyloxybenzyl alcohols, in a manner known per se, allowed to act on secondary lower aliphatic amines, or b) 3- or 4-alkylaxy- or aralkyloxybenzaldehydes in the presence of secondary aliphatic amines in a manner known per se, e.g. with aluminum amalgam or with zinc dust / hydrochloric acid, or that c) 3- or 4-alkyloxy- or -aralkyloxybenzaldehydes are reacted with secondary aliphatic amines or the corresponding N, N-dialkylformamides in the presence of formic acid or alkyl formates, or that d ) primary 3- or 4-alkyloxy- or -aralkyloxybenzylamines or secondary - or 4-alkyloxy- or -aralkyloxy-N-monoal '; ylbenzylamines in a manner known per se with reactive derivatives Lingen, such as hydrohalic acid, alkyl or aryl sulfonic acid esters, of lower aliphatic alcohols, or that e) lower aliphatic aldehydes or ketones in the presence of primary 3- or 4-alkyloxy or. Aralkyloxybenzylamines or secondary 3- or 4-alkyloxy or -aralkyloxy-N-monoalkylbenzylamines in a manner known per se, for. B. catalytically, reduced with aluminum amalgam or with tin dust / hydrochloric acid, or that mm f) primary 3- or 4-alkyloxy- or -aralkyloxybenzylamines or secondary 3- or 4-alkoxy- or -aralkyloxy-N-monoalkylbenzylamines with aliphatic aldehydes and formic acid or alkyl formates are allowed to react, or that 3- or 4-alkyloxy- or -aralkyloxybenzamides or -thiebenzamides correspondingly dialkylated on the nitrogen are reduced in a known manner, catalytically, electrolytically, with aluminum amalgam or with metal hydrides, or that h ) tertiary 3- or 4-oxy-N, N-dialkylbenzylamines alkylated or aralkylated on the oxygen.