Verfahren zur Herstellung von N-Allylnormorphin aus Normorphin und
Allylhalogenid Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von N-Allylnormorphin
in fast quantitativer Ausbeute durch Umsetzung von Normorphin mit Allylhalogeniden.
Es wurde festgestellt, daß N-Allylnormorphin die Wirkung von Morphin verhindert
oder aufhebt, wenn man beide zusammen anwendet. Dagegen ist es amalgetisch wirksam,
wenn es allein verwendet wird. Diese Wirksamkeit entspricht derjenigen von Marphin.Process for the production of N-allylnormorphine from normorphine and
Allyl Halide The invention relates to the preparation of N-allyl normorphine
in almost quantitative yield by reacting normorphine with allyl halides.
It was found that N-allyl normorphine prevents the effects of morphine
or cancels if both are used together. On the other hand, it is amalgesic,
when used alone. This effectiveness corresponds to that of Marphin.
Bisher wurde N-Allylnormorphin nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift
2 364 833 durch Umsetzung von .2 Mol Normorphin mit r Mol eines Allylhalogenids
in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Dieses Verfahren hat den Nachteil,
daß ein verschlossenes Reaktionsgefäß nötig ist. Außerdem ist es bei diesem bekannten
Verfahren unerläßlich, 2 Mol Normorphin je Mol Allylhalogenid zu verwenden, um gute
Ausbeuten an N-Allylnormorphin zu erhalten. Die Abscheidung von N-Allylnormorphin
aus dem Reaktionsprodukt wird außerdem dadurch erschwert, daß man das N-Allylnormorphin
von dem in etwa gleicher
Menge vorhandenen Normorphinhydrobromid
als Nebenprodukt abtrennen muß. Die bei diesem bisherigen Verfahren erzielte Ausbeute
an N-Allylnormorphin ist deshalb im allgemeinen verhältnismäßig niedrig und liegt
bei 2o bis 25% der Theorie.So far, N-allyl normorphine has been produced by the method of the USA patent
2,364,833 by reacting .2 moles of normorphine with r moles of an allyl halide
made in an organic solvent. This method has the disadvantage
that a sealed reaction vessel is necessary. It is also known for this one
Procedure indispensable to use 2 moles of normorphine per mole of allyl halide in order to achieve good
Obtain yields of N-allyl normorphine. The deposition of N-allyl normorphine
from the reaction product is also made more difficult by the fact that the N-allyl normorphine
of which about the same
Amount of normorphine hydrobromide present
must separate as a by-product. The yield obtained from this previous process
of N-allyl normorphine is therefore generally relatively low and lies
at 2o to 25% of theory.
Es wurde nun gefunden, da:B man N-Allylnormorphin in hohen, sich dem
theoretischen Wert nähernden Ausbeuten, die stets über 85 0/0 liegen, herstellen
kann. Man setzt Normorphin mit einem Allylhalogenid, wie Allylchlorid, Allylbromid,
in äquimolaren Mengen in einem im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel
in Gegenwart eines überschüssigen säurebindenden Stoffes um. Als säurebindendes
Mittel verwendet man gewöhnlich Natriumbicarbonat und als organisches Lösungsmittel
Äthylalkohol. Zur Ausführung der Umsetzung werden äquimolare Mengen Normorphin und
Allylhalogenid, vorteilhaft Ally ibromid, in Alkohol unter Rühren rückfließend mehrere
Stunden in Gegenwart eines molekularen Überschusses von Natriumcarbonat, gewöhnlich
etwa 11/2 Moläquivalente, erhitzt. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach
5- bis 6stündigem Erhitzen im wesentlichen beendet, wobei die Ausbeute etwa 85 0/0
der Theorie beträgt. Das gebildete N-Allylnormo=rphin wird gewöhnlich aus dem Reaktionsgemisch
durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels, vorteilhaft unter vermindertem Druck,
und Extraktion des Rückstandes mit einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform,
in der Wanne gewonnen. Der Chloroformauszug, welcher durch Behandlung mit Aktivkohle
gereinigt werden kann, wird abgedampft, wodurch Roh-N-allylnormorphin erhalten wird.
Dieses kann durch Verreiben mit wasserfreiem Dialkyläther gereinigt und durch Umkristallisation
aus einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, noch weiter gereinigt werden.It has now been found that: B one N-allyl normorphine in high, the
Produce yields approaching the theoretical value, which are always above 85 0/0
can. One sets normorphine with an allyl halide, such as allyl chloride, allyl bromide,
in equimolar amounts in a substantially anhydrous organic solvent
in the presence of an excess acid-binding substance. As an acid-binding one
Agent is usually used as sodium bicarbonate and as an organic solvent
Ethyl alcohol. To carry out the implementation, equimolar amounts of normorphine and
Allyl halide, advantageously ally ibromide, several refluxing in alcohol with stirring
Hours in the presence of a molecular excess of sodium carbonate, usually
about 11/2 molar equivalents, heated. Under these conditions the reaction is after
5-6 hours of heating essentially complete with about 85% yield
the theory is. The N-allylnormo = rphine formed is usually from the reaction mixture
by evaporation of the organic solvent, advantageously under reduced pressure,
and extraction of the residue with a chlorinated hydrocarbon such as chloroform,
won in the tub. The chloroform extract, which is obtained by treatment with activated charcoal
purified is evaporated to give crude N-allylnormorphine.
This can be purified by trituration with anhydrous dialkyl ether and recrystallization
can be further purified from an alcoholic solvent such as methanol.
Beispiel 12o g (o,44 Mol) wasserfreies analytisch reines Normorphin
wurden in i5oo ccm absolutem Alkohol suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man
53,5 g (o.44 Mol) Allylbromid und anschließend 53,5 g (o,63 Mol) Natriumbicarbonat.
Dieses Gemisch wurde etwa 51/2 Stunden am Rückflußkühler unter Rühren erhitzt. Die
heiße Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit
i2oo ccm heißem Chloroform verrieben. Dieser heißen Chloroformlösung wurden etwa
io g Aktivkohle zugesetzt, dann wurde gerührt und die Kohleaufschlämmung heiß über
Kieselgur filtriert. Der Niederschlag (Aktivkohle, Kieselgur und Salze) wurde viermal
mit je 75 ccm siedendem Chloroform gewaschen. Die klare Chloroformlösung und die
Waschauszüge wurden vereinigt, und die gesamte Lösung wurde im Vakuum zur Trockne
verdampft. Der Rückstand wurde mit 450 ccm wasserfreiem Diäthyläther verrieben,
bis er vollständig kristallin wurde. Die Kristallaufschlämmung wurde auf 2° abgekühlt,
etwa 15 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann filtriert und das kristalline
Produkt dreimal mit je 50 ccm kaltem Diäthyläther (Temperatur etwa o°) gewaschen
und das gewaschene Produkt an der Luft getrocknet. Man erhielt 117 g rohes
N-Allylnormorphin; Schmelzpunkt 198 bis 2o1°; der Misch-.;climelzpunkt mit reinem
1\i-Allylnormorphin zeigte keine Schmelzpunktserniedrigung; Ausbeute 85,3'/o der
Theorie.Example 120 g (0.44 mol) of anhydrous, analytically pure normorphine were suspended in 150 cc of absolute alcohol. 53.5 g (0.44 mol) of allyl bromide and then 53.5 g (0.63 mol) of sodium bicarbonate are added to this suspension. This mixture was refluxed with stirring for about 51/2 hours. The hot reaction solution was evaporated to dryness in vacuo and the residue was triturated with 100 cc of hot chloroform. About 10 g of activated carbon were added to this hot chloroform solution, which was then stirred and the hot carbon slurry was filtered through kieselguhr. The precipitate (activated charcoal, kieselguhr and salts) was washed four times with 75 ccm of boiling chloroform each time. The clear chloroform solution and wash extracts were combined and all of the solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue was triturated with 450 cc of anhydrous diethyl ether until it became completely crystalline. The crystal slurry was cooled to 2 °, held at this temperature for about 15 hours, then filtered and the crystalline product washed three times with 50 ccm of cold diethyl ether (temperature about 0 °) and the washed product air-dried. 117 g of crude N-allyl normorphine were obtained; Melting point 198 to 2o1 °; the mixed temperature point with pure 1-allyl normorphine showed no lowering of the melting point; Yield 85.3% of theory.
Das erhaltene Rohprodukt wurde wie folgt gereinigt: 117 g Roh-N-allylnormorphin,
Schmelzpunkt 198 bis 2o1°, wurden in iooo ccm heißem Methaur d gelöst, dann, wurden
5 g Aktivkohle zugesetzt. Dieses Gemisch wurde gerührt, heiß filtriet ul:' die abfiltrierte
Kohle mit 170 ccm heißem . iol gewaschen. Die filtrierte Methanollösung @. 1 die
Waschauszüge wurden vereinigt und im wakuum auf 390 bis 400 ccm eingeengt.
Diese Methanollösung wurde auf etwa 2° gekühl und etwa 15 Stunden bei dieser Temperatur
steher_.-gelassen. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert, dreimal
mit je 35 ccm eisgelzühltem Methanol gewaschen und. im Vakuum über Schwefelsäure
bis zur Gewichtsstetigkeit getrocl_-net. Man erhielt 97,7 g im wesentlichen
reines N-Allylno,rinorphin; Schmelzpunkt 205 bis 2o7°; Ausbeute etwa 83,5
% der Theorie. Weitere 8,3 g wurden aus den Mutterlaugen gewonnen, so daß insgesamt
1o6 g N-Allylnormorphin entsprechend einer Ausbeute von etwa go,6 g der Theorie
erhalten wurden.The crude product obtained was purified as follows: 117 g of crude N-allylnormorphine, melting point 198 to 20 °, were dissolved in 100 cc of hot methacrylate, then 5 g of activated charcoal were added. This mixture was stirred, filtered hot, the filtered charcoal with 170 ccm hot. iol washed. The filtered methanol solution @. 1 the washing extracts were combined and concentrated in vacuo to 390 to 400 ccm. This methanol solution was cooled to about 2 ° and left to stand for about 15 hours at this temperature. The precipitated crystalline product was filtered off, washed three times with 35 cc each time with ice-gel-cooled methanol and. getrocl_-net in vacuo over sulfuric acid until weight is constant. 97.7 g of essentially pure N-allylno, rinorphine were obtained; Melting point 205 to 207 °; Yield about 83.5% of theory. A further 8.3 g were obtained from the mother liquors, so that a total of 106 g of N-allyl normorphine, corresponding to a yield of about 1.6 g of theory, were obtained.