DE1114199B - Process for the preparation of antagonistic to morphine and analgesic quaternary salts of normorphine and its acylated derivatives - Google Patents
Process for the preparation of antagonistic to morphine and analgesic quaternary salts of normorphine and its acylated derivativesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von antagonistisch gegen Morphin und schmerzstillend wirkenden quartären Salzen des Normorphins und dessen acylierten Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer quartärer Salze des Normorphins und deren durch niedermolekulare Acylreste an den beiden Sauerstoffatomen substituierter Derivate.Process for the preparation of antagonistic to morphine and analgesic acting quaternary salts of normorphine and its acylated derivatives The invention relates to a process for the production of new quaternary salts of normorphine and whose substituted by low molecular weight acyl radicals on the two oxygen atoms Derivatives.
Es ist bereits bekannt, daß N-Allylnormorphin, bekannt unter der Handelsbezeichnung »Nalorphin«, gegen Morphin antagonistisch wirkt, also dessen Haupt- und Nebenwirkungen je nach der angewendeten Menge aufhebt, während es für sich allein schmerzstillend wirksam ist. Seine Verwendung wird indessen durch die zahlreichen Nebenwirkungen, wie Unruhe, Übelkeit und Sinnestäuschung, stark beeinträchtigt (vgl. A. S. Keats und J. Telford, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 117, 1956, S. 190 bis 196; N. B. Eddy, H. Halbach, und O. 1. Braenden, Bulletin of the World Health Organization, Bd.14, '1956, S.399, und Bd. 17, 1957, S. 704).It is already known that N-allyl normorphine, known under the trade name "Nalorphine" has an antagonistic effect on morphine, ie its main and side effects depending on the amount applied, it picks up while it relieves pain on its own is effective. Its use is however due to the numerous side effects, such as restlessness, nausea and hallucinations, severely impaired (see A. S. Keats and J. Telford, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 117, 1956, pp. 190 to 196; N. B. Eddy, H. Halbach, and O. 1. Braenden, Bulletin of the World Health Organization, Vol. 14, '1956, p.399, and Vol. 17, 1957, p. 704).
Weiter ist es bekannt, daß auch (-)-N-Allyl-3-hydroxy-morphinan gegen Morphin antagonistisch wirksam ist. Jedoch ist der Zeitschrift Arzneimittelforschung, Bd. 7, 1957, S. 286, rechte Spalte, Absatz 2 bis 4, zu entnehmen, daß diese Verbindung in Mengen von 1, 2 und 4 mg bereits Wohlbefinden (Euphorie), Schwindelgefühl, Benommenheit sowie Sprachstörungen hervorruft.It is also known that (-) - N-allyl-3-hydroxy-morphinan against Morphine has an antagonistic effect. However, the journal drug research, Vol. 7, 1957, p. 286, right column, paragraphs 2 to 4, it can be seen that this connection in amounts of 1, 2 and 4 mg already well-being (euphoria), dizziness, drowsiness as well as causing speech disorders.
Das aus dem Journal of Organic Chemistry, Bd. 23, 1958,# S. 1378, bekannte N-Phenyl-äthyl-normorphin ist zar stärker wirksam als Morphin, zeigt aber überhaupt keine antagonistische Wirkung und dürfte daher wie das 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-(phenyläthyl)-6,7-benzomorphan, das der internationalen Betätibungsmittelkontrolle unterstellt ist (vgl. UNO, Report to the Economic and Social Council an the Work of the Board in 1959), suchtmachend sein. Es wird nämlich als Hinweis für das Fehlen einer suchtmachenden Wirkung angesehen, wenn eine Verbindung mit schmerzstillenden Eigenschaften gleichzeitig eine morphinantagonistische Wirkung zeigt (vgl. C. A. Winter und Mitarbeiter, Archives internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 110, 1957, S. 186 bis 202).That from the Journal of Organic Chemistry, Vol. 23, 1958, # p. 1378, known N-phenyl-ethyl-normorphine is more effective than morphine, but shows no antagonistic effect at all and should therefore, like 2'-hydroxy-5,9-dimethyl-2- (phenylethyl) -6,7-benzomorphane, that is subject to international control of actuators (see UNO, Report to the Economic and Social Council an the Work of the Board in 1959), addicting be. It is seen as an indication of the lack of an addictive effect, when a compound with analgesic properties is simultaneously a morphine antagonist Shows effect (cf. C. A. Winter et al., Archives internationales de Pharmacodynamie et de therapy, vol. 110, 1957, pp. 186 to 202).
Auch das aus Nature, Bd. 175, 1955, S.3881389, bekannte 2,4-Diamino-5-phenylthiazol ist in therapeutischen Mengen nicht antagonistisch gegen Morphin wirksam, wie anfänglich angenommen wurde (vgl Nature, Bd. 169, 1952, S. 712).Also known from Nature, Vol. 175, 1955, p.3881389, 2,4-diamino-5-phenylthiazole is not antagonistically effective to morphine in therapeutic amounts as it was initially was accepted (see Nature, vol. 169, 1952, p. 712).
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die durch Umsetzung von N-Allylnormorphin oder dessen durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivaten mit Allylhalogeniden erhaltenen quarkären Salze der allgemeinen Formel in der R gleich Wasserstoff' oder ein niedermolekularer Acylrest und X gleich Chlor, Brom oder Jod ist, eine wesentlich stärkere antagonistische Wirksamkeit gegen Morphin aufweisen als die tertiäre Base,: während Nebenwirkungen bisher nicht beobachtet werden konnten.Surprisingly, it has now been found that the quarkar salts of the general formula obtained by reacting N-allyl normorphine or its derivatives substituted by low molecular weight acyl radicals with allyl halides in which R is hydrogen 'or a low molecular weight acyl radical and X is chlorine, bromine or iodine, have a much stronger antagonistic activity against morphine than the tertiary base, while side effects have not yet been observed.
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel entstehen dadurch, daß man entweder 1 Mol N-Allylnormorphin oder seine an den Sauerstoffatomen durch niedermolekulare Acylreste substituierten Derivate mit mehr als 1 Mol eines Allylhalogenids der allgemeinen Formel CH, = CH-CH?-x, in der X gleich Chlor, Brom oder Jod ist, oder 1 Mol Normorphin oder seine vorstehend genannten Derivate mit mindestens 2 Mol eines der vorstehend genannten Allylhalogenide, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, in an sich bekannter Weise umsetzt.The compounds of the above general formula arise from the fact that either 1 mol of N-allylnormorphine or its derivatives substituted on the oxygen atoms by low molecular weight acyl radicals with more than 1 mol of an allyl halide of the general formula CH, = CH-CH? -X, in the X is chlorine, bromine or iodine, or 1 mole of normorphine or its abovementioned derivatives are reacted in a manner known per se with at least 2 moles of one of the abovementioned allyl halides, optionally in the presence of a solvent.
Die neuen quartären Salze besitzen nicht nur eine stärkere antagonistische Wirkung gegenüber Morphin als die tertiäre Base, sondern sie sind darüber hinaus selbst zentralschmerzstillend wirksam.The new quaternary salts not only have a stronger antagonistic one Effect on morphine as the tertiary base, but they are beyond that even effective in relieving central pain.
Die zentrale Wirkung der quartären Salze ist besonders bemerkenswert und konnte in keiner Weise vorhergesehen werden, da quartäre Salze eine solche Wirksamkeit nicht zeigen (vgl. O. J. Braenden, N. B. Eddy und H. Halbach, Bulletin of the World Health Organization, Bd. 13, 1955, S. 939; Deutsche Apothekerzeitung, Bd. 98, 1958, S. 656, linke Spalte, Absatz 9, und C. A. Winter und Mitarbeiter, Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, a. a. O., S. 192, Verbindung Nr. 27 und 28).The central effect of the quaternary salts is particularly noteworthy and could in no way be foreseen, given that quaternary salts had such an effect do not show (cf. O. J. Braenden, N. B. Eddy and H. Halbach, Bulletin of the World Health Organization, Vol. 13, 1955, p. 939; Deutsche Apothekerzeitung, Vol. 98, 1958, P. 656, left column, paragraph 9, and C. A. Winter et al., Archives Internationales de Pharmacodynamie et de therapy, a. a. Cit., P. 192, compound No. 27 and 28).
Um die antagonistische Wirkung der neuen quartären Salze im Vergleich zu dem bekannten N-Allylnormorphin gegenüber Morphin nachzuweisen, wurde untersucht, welche Menge der betreffenden Verbindung, zusammen mit einer jeweils gleichen Menge Morphin verabreicht, die zentral schmerzstillende Wirkung des Morphins ganz oder teilweise aufzuheben vermag. Die in der zweiten Spalte der folgenden Tabelle aufgeführten Angaben in Prozent sind ein Maß für diese Aufhebung der zentral schmerzstillenden Wirkung, d. h., je geringer der Anteil der Mäuse ist (in °/o ausgedrückt), bei denen noch eine schmerzstillende Wirkung nachweisbar war, um so größer ist die antagonistische Wirkung der betreffenden Verbindungen gegenüber Morphin.To compare the antagonistic effect of the new quaternary salts to detect the known N-allylnormorphine compared to morphine, it was investigated what amount of the compound in question, together with an equal amount in each case Administered morphine, the central analgesic effect of morphine whole or able to partially cancel. Those listed in the second column of the table below Figures in percent are a measure of this abolition of the central pain reliever Effect, d. i.e., the lower the proportion of mice (expressed in ° / o) in which If a pain-relieving effect was still detectable, the greater the antagonistic one Effect of the compounds in question on morphine.
Vergleichtmandie schmerzstillende Wirkung von Gemischen aus Morphin und N-Allylnormorphin einerseits und Morphin undN-Diallylnormorphiniumbromid oder Diacetyl-N-diallylnormorphiniumbromid andererseits, so findet man, daß die schmerzstillende Wirkung des Morphins durch N-Allylnormorphin nur teilweise unterdrückt wird, während sie durch einen Zusatz des neuen N-Diallylnormorphiniumbromids vollständig verschwindet, wie die nachstehende Tabelle zeigt. Diacetyl-N-diallylnormorphiniumbromid hat ebenfalls eine stärkere antagonistische Wirkung als N-Allylnormorphin.Compare the analgesic effects of mixtures of morphine and N-allylnormorphine on the one hand and morphine and N-diallylnormorphinium bromide or Diacetyl-N-diallylnormorphinium bromide, on the other hand, is found to be the analgesic Effect of morphine by N-allylnormorphine is only partially suppressed while it disappears completely by adding the new N-diallylnormorphinium bromide, as the table below shows. Diacetyl-N-diallylnormorphinium bromide also has a stronger antagonistic effect than N-allyl normorphine.
Bei der Durchführung der Versuche werden die Verbindungen unter die
Haut eingespritzt. Die schmerzstillende Wirkung wurde an Mäusen nach der Methode
von F. Haffner bestimmt (vgl. Deutsche medizinische Wochenschrift, Bd. 54, 1929,
S. 731 bis 733). Die Methode besteht darin, daß weiße Mäuse an der Schwanzwurzel
mit einer Pinzette unter gleichbleibendem Druck gekniffen werden. Unvorbehandelte
Tiere zeigen hierbei deutlich Schmerzreaktion wie Piepsen und Abwehrbewegungen;
durch starke zentralwirkende schmerzstillende Mittel lassen sich diese Abwehrbewegungen
abschwächen oder ganz unterdrücken. In der rechten Spalte der folgenden Tabelle
ist der Anteil in °/o der verwendeten Mäuse festgestellt, bei denen eine schmerzstillende
Wirkung nachweisbar war.
Die Verbindungen des Verfahrens haben außerdem, für sich allein angewendet, beim Menschen eine schmerzstillende Wirkung.The compounds of the procedure have also, applied on their own, an analgesic effect in humans.
Eine Möglichkeit zum Nachweis der schmerzstillenden Wirkung von N-Diallylnormorphiniumbromid und N-Allylnormorphin im Tierversuch bietet die Methode von S. Stender und C. Amsler (Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 160, 1931, S. 195 bis 204). Diese Methode besteht darin, daß eine schwache Cocainlösung in das Auge eines Kaninchens eingeträufelt wird, die gerade noch keine örtlich-schmerzstillende Wirkung auslöst. Wird das Tier jedoch vorher mit einem zentralschmerzstillend wirkenden Mittel vorbehandelt, so ist diese gleiche schwache Cocainlösung jetzt in der Lage, eine vollständige örtliche Schmerzstillung hervorzurufen. Das schmerzstillend wirkende Cocain und das zentralschmerzstillend wirkende Mittel wirken somit synergistisch und unterstützen sich gegenseitig, so daß es zu einer völligen örtlichen Schmerzstillung am Auge kommt, was durch Verhinderung des Lidschlußreflexes nachgewiesen wird, wenn man mit einer Reizborste die Hornhaut des Auges berührt. In der Abb. 2 ist das Ergebnis graphisch dargestellt. N-Diallylnormorphiniumbromid wirkt stärker als N-Allylnormorphin oder Morphin. The method of S. Stender and C. Amsler (Archive for experimental pathology and pharmacology, vol. 160, 1931, pp. 195-204) offers a possibility of demonstrating the analgesic effect of N-diallylnormorphinium bromide and N-allylnormorphine in animal experiments. This method consists in instilling a weak cocaine solution into the eye of a rabbit, which just does not induce any local pain-relieving effect. However, if the animal is pretreated beforehand with a central pain reliever, this same weak cocaine solution is now able to produce complete local pain relief. The analgesic cocaine and the central analgesic agent thus work synergistically and support each other, so that there is complete local pain relief in the eye, which is demonstrated by preventing the eyelid closing reflex when you touch the cornea of the eye with a stimulating bristle. The result is shown graphically in Fig. 2. N-diallylnormorphinium bromide is more potent than N-allylnormorphine or morphine.
Neuerdings ist es möglich, mit einer verhältnismäßig einfachen Versuchsmethode die schmerzstillende Wirkung von N-Diallylnormorphiniumbromid direkt im Vergleich mit N-Allylnormorphin zu prüfen. Dieser Vergleich ist durch die Verwendung der Methode der »Heißen Plattee möglich, die von Eddy und Mitarbeitern im Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics, Bd. 98, 1950, S. 121, beschrieben worden ist. Nach dieser Methode werden Mäuse auf eine Metallplatte gesetzt, die durch einen Thermostaten auf einer Temperatur von 55°C gehalten wird. Nach einigen Sekunden Aufenthalt auf der heißen Platte zeigen die Tiere deutliches Unbehagen und lecken sich die Vorder- oder Hinterpfötchen. Durch Einspritzen schmerzstillend wirkender Verbindungen kann das Auftreten dieser Leckbewegungen verzögert werden; die Verlängerung dieser Reaktionszeit auf den Schmerzreiz in 4/o kann zum Vergleich der schmerzstillenden Wirkung verwendet werden. In der Abb. 3 ist in °/o die Zunahme der Reaktionszeit nach N-Allylnormorphin und N-Diallylnormorphiniumbromid dargestellt; jeder Punkt der Kurve bedeutet den Mittelwert der Reaktionszeit von 20 Tieren. Wie aus dem Kurvenverlauf zu ersehen ist, ergibt sich für N-Allylnormorphin keine klare Abhängigkeit der Reaktionszeit von der Menge, während N-Diallylnormorphiniumbromid eine sehr schöne mengenabhängige Wirkungskurve zeigt..It has recently become possible with a relatively simple experimental method the analgesic effect of N-diallylnormorphinium bromide directly compared to check with N-allyl normorphine. This comparison is by using the method the “hot plate possible,” published by Eddy and coworkers in the Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics, Vol. 98, 1950, p. 121. To In this method, mice are placed on a metal plate, which is controlled by a thermostat is kept at a temperature of 55 ° C. After a few seconds stay on the hot plate, the animals show distinct discomfort and lick their frontal or hind paws. By injecting pain reliever compounds can the occurrence of these leakage movements are delayed; the extension of this response time on the pain stimulus in 4 / o can be used to compare the analgesic effect will. In Fig. 3 the increase in the reaction time after N-allylnormorphine is in% and N-diallyl normorphinium bromide; every point on the curve means that Average value of the reaction time of 20 animals. As can be seen from the curve there is no clear dependence of the reaction time for N-allyl normorphine on the amount, while N-diallylnormorphinium bromide is a very nice amount-dependent one Effect curve shows ..
Die Herstellung der quartären Salze des Verfahrens erfolgt in an sich bekannter Weise.The production of the quaternary salts of the process takes place in itself known way.
Die Umsetzung des N-Allylnormorphins oder von dessen acylierten Derivaten mit einem Allylhalogenid wird entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Halogenkohlenwasserstoffs, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, im zuletzt genannten Fall zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Es ist stets ein Überschuß des Allylhalogenids erforderlich, der bei der Abwesenheit eines Lösungsmittels zweckmäßig die 10-bis 15fache Gewichtsmenge der eingesetzten Base beträgt. Die Ausbeuten an gereinigten N-Diallylmorphiniumhalogeniden betragen 60 bis 800/, der Theorie.The reaction of N-allylnormorphine or its acylated derivatives with an allyl halide is carried out either in the presence or in the absence of a solvent, preferably a halogenated hydrocarbon, at room temperature or at elevated temperature, in the last-mentioned case expediently at the boiling point of the reaction mixture. An excess of the allyl halide is always required, which in the absence of a solvent is expediently 10 to 15 times the amount by weight of the base used. The yields of purified N-diallylmorphinium halides are 60 to 800 % of theory.
Bei einer anderen Ausführungsweise des Verfahrens geht man vom Normorphin aus und setzt dieses mit mehr als der doppelt molaren Menge eines Allylhalogenids um. In diesem Falle ist jedoch die Reinigung des Rohproduktes erheblich schwieriger. Beispiel 1 N-Diallylnormorphiniumbromid 20g N-Allylnormorphin werden mit 300 g Allylbromid unter Rühren und Rückfluß 12 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird die feste Verbindung abgesaugt und mit Äther gewaschen. Die in quantitativer Ausbeute erhaltene rohe Verbindung wird aus siedendem Alkohol unter Zusatz von Chloroform umkristallisiert. Man erhält 21 g reines N-Diallylnormorphiniumbromid vom F. = 190'C unter Zersetzung. Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser. Die Ausbeute beträgt 75 °/o der berechneten. Beispiel 2 N-Diallylnormorphiniumjodid Zu einer Lösung von 20g N-Allylnormorphin in 200 ccm Chloroform gibt man 50g Allyljodid und läßt die Lösung bei Zimmertemperatur stehen. Nach einigen Stunden hat sich N-Diallylnormorphiniumjodid abgeschieden, das wie im Beispiel l gereinigt wird. Man erhält 18 g reines N-Diallylnormorphiniumjodid vom F. = 164°C. Die Ausbeute beträgt 590/, der berechneten.Another embodiment of the process starts with normorphine and reacts it with more than twice the molar amount of an allyl halide. In this case, however, the purification of the crude product is considerably more difficult. Example 1 N-Diallylnormorphinium bromide 20 g of N-allylnormorphine are heated with 300 g of allyl bromide with stirring and reflux for 12 hours. After the solution has cooled, the solid compound is suctioned off and washed with ether. The crude compound obtained in quantitative yield is recrystallized from boiling alcohol with the addition of chloroform. 21 g of pure N-diallylnormorphinium bromide with a temperature of 190 ° C. are obtained with decomposition. The compound is easily soluble in water. The yield is 75% of that calculated. Example 2 N-Diallylnormorphinium iodide 50 g of allyl iodide are added to a solution of 20 g of N-allyl normorphine in 200 cc of chloroform and the solution is allowed to stand at room temperature. After a few hours, N-diallylnormorphinium iodide has been deposited, which is purified as in Example 1. 18 g of pure N-diallylnormorphinium iodide with a temperature of 164 ° C. are obtained. The yield is 590 / that calculated.
Beispiel 3 Diacetyl-N-diallylnormorphiniumbromid 20 g Diacetyl-N-allylnormorphin werden mit 200 g Allylbromid 12 Stunden erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung wird der ausgefallene Niederschlag aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 21g reines Diacetyl-N-diallylnormorphiniumbromid vom F. = 188'C. Die Ausbeute beträgt 800/, der berechneten. Beispiel 4 Dipropionyl-N-diallylnormorphiniumbromid Dipropionyl-N-allylnormorphin wird mit der 10fachen Menge Allylbromid in gleicher Weise wie. im Beispie13 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält Dipropionyl-N-diallylnormorphiniumbromid vom F. = 190 bis 193°C in 80°/oiger Ausbeute.Example 3 Diacetyl-N-diallylnormorphinium bromide 20 g of diacetyl-N-allylnormorphine are heated with 200 g of allyl bromide for 12 hours. After the solution has cooled, the deposited precipitate is recrystallized from chloroform. 21 g of pure diacetyl-N-diallylnormorphinium bromide with a temperature of 188 ° C. are obtained. The yield is 800 / that calculated. Example 4 Dipropionyl-N-diallylnormorphinium bromide Dipropionyl-N-allylnormorphine is treated with 10 times the amount of allyl bromide in the same way as. implemented and processed in the example. Dipropionyl-N-diallylnormorphinium bromide with a temperature of 190 to 193 ° C. is obtained in 80% yield.
Beispiel 5 N-Diallylnormorphiniumchlorid 10g N-Allylnormorphin werden mit l00 g Aceton und 100 g Allylehlorid 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten der Lösung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 4,5 g N-Diallylnormorphiniumehlorid vom F. = 179°C in 35°/jger Ausbeute erhalten.Example 5 N-diallylnormorphinium chloride 10g of N-allylnormorphine can be used heated to boiling with 100 g of acetone and 100 g of allyle chloride for 24 hours. After this When the solution cools, the precipitate is filtered off with suction and washed with ether and recrystallized from water. There are 4.5 g of N-Diallylnormorphiniumehlorid vom Melting point = 179 ° C in 35 ° / younger yield.
Beispiel 6 N-Diallylnormorphiniumbromid 20g Normorphin werden mit 200 ccm wasserfreiem Alkohol und 200 g Allylbromid in Gegenwart von 5,7 g Natriumbicarbonat unter Rühren und unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Ungelöste abgesaugt, die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ccm wasserfreiem Alkohol aufgenommen, erneut abgesaugt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Wasser unter Zusatz von 2 g Entfärbungskohle umkristallisiert. Es werden 13 g N-Diallylnormorphiniumbromid (45 °/o der Theorie) erhalten.Example 6 N-diallylnormorphinium bromide 20g of normorphine are mixed with 200 cc of anhydrous alcohol and 200 g of allyl bromide in the presence of 5.7 g of sodium bicarbonate heated with stirring and under reflux for 24 hours. After cooling the reaction mixture the undissolved matter is sucked off, the solution evaporated to dryness in vacuo, the The residue was taken up in 100 cc of anhydrous alcohol, again suctioned off and in vacuo evaporated to dryness. The residue is made twice from water with the addition of 2 g decolorizing charcoal recrystallized. There are 13 g of N-diallylnormorphinium bromide (45 ° / o of theory).
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2740788A (en) * | 1956-04-03 | J-hydroxy-n-propargyl-morphinanes | ||
DE949742C (en) * | 1951-12-18 | 1956-09-27 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of N-allyl normorphine from normorphine and allyl halide |
DE951723C (en) * | 1952-11-22 | 1956-10-31 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of N-substituted normorphine or dihydronormorphine compounds or their esters and salts |
US2821531A (en) * | 1953-06-02 | 1958-01-28 | Merck & Co Inc | Preparation of 3-acyl-6-substituted delta6-desoxymorphine |
-
1958
- 1958-10-30 DE DEB50919A patent/DE1114199B/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2740788A (en) * | 1956-04-03 | J-hydroxy-n-propargyl-morphinanes | ||
DE949742C (en) * | 1951-12-18 | 1956-09-27 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of N-allyl normorphine from normorphine and allyl halide |
DE951723C (en) * | 1952-11-22 | 1956-10-31 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of N-substituted normorphine or dihydronormorphine compounds or their esters and salts |
US2821531A (en) * | 1953-06-02 | 1958-01-28 | Merck & Co Inc | Preparation of 3-acyl-6-substituted delta6-desoxymorphine |
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