Verfahren zur Herstellung von 17-Oxypregnen-(5)-ol-(3)-on-(20) Das
i7-Oxypregnen-(5)-01-(3)-on-(2o) ist ein wertvoller Ausgangsstoff für technische
Synthesen physiologisch wirksamer Pregnene. Insbesondere könnte es als Ausgangsstoff
für die Herstellung des i7-Oxyprogesterons und i7-Oxydesoxycorticosterons in Frage
kommen, wenn es selbst in technischem Maßstabe leicht zugänglich wäre. Das i7-Oxypregnenolon
ist bisher zwar von Reichstein und Mitarbeitern (Helv. chim. Acta, Bd. 24 [194i],
S. 804 u. 828) auf einem sehr langen und recht umständlichen Wege zur Klärung wissenschaftlicher
Fragestellung in niedriger Ausbeute dargestellt worden. Auch ein von julian (Journ.
Amen chem. Soc., Bd. 71 [i949], S. 756, und Bd.72 [195o], S.369) beschriebenes kürzeres
Verfahren, das vom Pregnadien-(5, 16)-ol-(3)-on-(2o) ausgeht, verläuft mit einer
zu niedrigen Gesamtausbeute, so daß dieses wie auch das vorstehend genannte bekannte
Verfahren für eine technische Anwendung ungeeignet ist. Es wurde nun gefunden, daß
man, vom Pregnadien-(5,16)-ol-(3)-on-(2o) ausgehend, auf einem neuen, bisher noch
nicht beschriebenen Wege mit befriedigenden Gesamtausbeuten und in wenigen einfachen
Verfahrensschritten zum i7-Oxypregnen-(5)-01-(3)-on-(2o) gelangen kann. Hierzu wird
das Pregnadien-(5,i6)-ol-(3)-on-(2o) zunächst in bekannter Weise gegebenenfalls
unter Schutz der Hydroxylgruppe, vorzugsweise durch Acylierung, in das 16, i7-Oxidopregnen-(5)-01-(3)-on-(2o)
übergeführt. Durch Einwirkung von Bromwasserstoff, zweckmäßig in Eisessiglösung,
wird sodann in an sich bekannter Weise die Oxidogruppe aufgespalten und dabei gleichzeitig
Bromwasserstoff an die 5ständige Doppelbindung angelagert. Das entstandene 5,i6-Dibrompregnendiol-(3,
i7a)-on-(2o) läßt sich, vorzugsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff, zweckmäßig
unter Verwendung von Alkoholen, vorzugsweise Methanol, als Lösungsmittel in bekannter
Weise entbromen, wobei das am Kohlenstoffatom 16
befindliche Bromatom
gegen Wasserstoff ausgetauscht, das am Kohlenstoffatom 5 befindliche Bromatom dagegen
zusammen mit einem der am Kohlenstoffatom 6 befindlichen Wasserstoffatome unter
Wiederherstellung der 5ständigen Doppelbindung als Bromwasserstoff abgespalten wird.
Bei dieser Reaktion, die vorteilhaft unter Verwendung von Metallkatalysatoren, wie
Palladium=Calciumcarbonat oder Raneynickel, und zweckmäßig in Gegenwart säurebindender
Stoffe, wie Alkaliacetat, in bekannter Weise durchgeführt wird, wird also nur 1
Mol Wasserstoff verbraucht. Eine Abänderung des erfindungsgemäßen . Verfahrens besteht
darin, daß man vor der Aufspaltung der Oxidogruppe mit HBr die 5ständige Doppelbindung
in an sich bekannter Weise durch Anlagerung von Brom schützt und im übrigen, wie
vorstehend beschrieben, verfährt. Auch in diesem Falle erfolgt die Wiederherstellung
der 5ständigen Doppelbindung gleichzeitig mit dem Austausch des 16ständigen Bromatoms,
jedoch.mit dem Unterschiede, daß hierbei 2 Mol Wasserstoff verbraucht werden.Process for the preparation of 17-Oxypregnen- (5) -ol- (3) -one- (20) Das
i7-Oxypregnen- (5) -01- (3) -on- (2o) is a valuable raw material for technical
Syntheses of physiologically active pregnenes. In particular, it could be used as a raw material
for the production of i7-Oxyprogesterons and i7-Oxydesoxycorticosterons in question
come if it were easily accessible even on a technical scale. The i7-oxypregnenolone
is so far from Reichstein and coworkers (Helv. chim. Acta, Vol. 24 [194i],
Pp. 804 and 828) on a very long and rather cumbersome way to clarify scientific
The question was presented in low yield. Also one from julian (Journ.
Amen chem. Soc., Vol. 71 [1949], p. 756, and Vol. 72 [195o], p.369)
Process that proceeds from the pregnadiene (5, 16) -ol- (3) -on- (2o) proceeds with a
too low overall yield, so that this as well as the above-mentioned known
Process is unsuitable for a technical application. It has now been found that
one, starting from the Pregnadien- (5,16) -ol- (3) -on- (2o), on a new one, up to now
not described ways with satisfactory overall yields and in a few simple
Process steps to i7-Oxypregnen- (5) -01- (3) -on- (2o) can arrive. To do this,
the pregnadiene- (5, i6) -ol- (3) -one- (2o) initially in a known manner, if appropriate
under protection of the hydroxyl group, preferably by acylation, into the 16, i7-oxidopregnen- (5) -01- (3) -one- (2o)
convicted. By the action of hydrogen bromide, expediently in glacial acetic acid solution,
the oxido group is then split up in a manner known per se and at the same time
Hydrogen bromide attached to the 5-position double bond. The resulting 5,16-dibromopregnene diol (3,
i7a) -on- (2o) can be expediently, preferably with catalytically excited hydrogen
using alcohols, preferably methanol, as a solvent in known
Entbromen way, with the carbon atom 16
located bromine atom
exchanged for hydrogen, the bromine atom located on carbon atom 5 against it
together with one of the hydrogen atoms located on the carbon atom 6 below
Restoration of the 5-position double bond is split off as hydrogen bromide.
In this reaction, which is advantageously carried out using metal catalysts, such as
Palladium = calcium carbonate or Raney nickel, and expediently in the presence of acid-binding
Substances such as alkali acetate are carried out in a known manner, so only 1
Moles of hydrogen consumed. A modification of the invention. Procedure exists
in that before splitting the oxido group with HBr the 5-position double bond
protects in a manner known per se by the addition of bromine and otherwise how
described above, proceeds. In this case, too, the restoration takes place
the 5-position double bond simultaneously with the exchange of the 16-position bromine atom,
However, with the difference that this consumes 2 moles of hydrogen.
Der Reaktionsverlauf wird durch die folgenden Formelbilder erläutert:
Die Überführung des 17-Oxy-pregnenolons in das 17-Oxyprogesterön kann nach bekannten
Methoden, z. B. nach den Verfahren der schweizerischen Patentschriften 228 644 (vgl.-
Chem. Zentralblatt [z944], 11, 1300) und 234 923 (vgl. Chem. Abstr., Bd. 43 [1949],
S. 6248a) oder nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 365 292 erfolgen.The course of the reaction is explained by the following equations: The conversion of the 17-oxy-pregnenolons into the 17-oxyprogesterön can be carried out by known methods, e.g. B. according to the method of Swiss patents 228 644 (see - Chem. Zentralblatt [z944], 11, 1300) and 234 923 (see. Chem. Abstr., Vol. 43 [1949], p. 6248a) or after Method of U.S. Patent 2,365,292.
Beispiel i Zu einer Lösung aus 9,o g 16, 17-Oxidopregnen-(5)-01-(3)-on-(2o)
in 8o ccm Methylenchlorid gibt man 26 ccm HBr-Eisessig (32°/oig) und rührt bei Zimmertemperatur.
Nach kurzer Zeit scheidet sich eine große Menge von kristallinem 5, 16-Dibrompregnandiol-(3,17)-on-(2o)
aus, das, nach i/2 Stunde abgesaugt, mit Eisessig und dann mit Wasser gewaschen
wird. Nach dem Trocknen erhält man 11,9 g dieser Verbindung. F. = 119 bis 12o° unter
Zersetzung.Example i For a solution of 9, o g 16, 17-Oxidopregnen- (5) -01- (3) -on- (2o)
26 cc of HBr glacial acetic acid (32%) are added to 80 cc of methylene chloride and the mixture is stirred at room temperature.
After a short time, a large amount of crystalline 5, 16-dibromopregnanediol- (3,17) -one- (2o)
off, which, after i / 2 hours, sucked off, washed with glacial acetic acid and then with water
will. After drying, 11.9 g of this compound are obtained. F. = 119 to 12o ° below
Decomposition.
Zu einer Lösung aus 4,9 g dieses Dibromids in Zoo ccm Methanol gibt
man 2,1 g Kaliumacetat und hydriert mit Wasserstoff in Gegenwart von 4,9 g Pd-CaC03
(2°/oig). Die nach der Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff nur noch sehr langsam
verlaufende Hydrierung wird unterbrochen und das Hydrierungsprodukt aufgearbeitet.
Dabei werden 2,95 g Pregnen-(5)-diol-(3ß,17)-on-(2o) mit einem F. = 245. bis 25o°
nach vorhergehendem Erweichen bei 243° erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus
Methanol erhält man 2,56 g vom F.= 254 bis 257°; [a]2,' = -33° (c = 1; Dioxan
zu Äthanol = 1:2). Die Verbindung zeigt keine Schmelzpunktserniedrigung mit 17a-Oxypregnen-(5)-01-(3)-on-(2o).
Durch Oxydation nach den üblichen Oxydationsmethoden wurde 17a-Oxyprogesteron erhalten.2.1 g of potassium acetate are added to a solution of 4.9 g of this dibromide in zoo cc of methanol and the mixture is hydrogenated with hydrogen in the presence of 4.9 g of Pd-CaCO 3 (2%). The hydrogenation, which proceeds only very slowly after the uptake of 1 equivalent of hydrogen, is interrupted and the hydrogenation product is worked up. This gives 2.95 g of pregnen- (5) -diol- (3β, 17) -one- (2o) with a m.p. = 245 to 25o ° after previous softening at 243 °. After recrystallization from methanol, 2.56 g of mp = 254 to 257 °; [a] 2, ' = -33 ° (c = 1; dioxane to ethanol = 1: 2). The compound shows no lowering of the melting point with 17a-Oxypregnen- (5) -01- (3) -on- (2o). By oxidation according to the usual oxidation methods, 17a-oxyprogesterone was obtained.
Beispiel 2 Zu einer Lösung aus 372 mg 16, 17-Oxidopregnen-(5)-01-(3)-on-(2o)-acetat
in 4 ccm Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur 16o mg (1 Äquivalent) Brom
in wenig Methylenchlorid unter Rühren langsam
zugegeben. Nach 1J2
Stunde (Entfärbung) wurde x ccm HBr-Eisessig (32°/oig) zugegeben, nach einer weiteren
1/2 Stunde das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft und der ausgeschiedene weiße
Kristallbrei abgesaugt und mit Äther gut gewaschen. Ausbeute: 55o mg 5, 6,16-Tribrompregnan-diol-(3,17
a)-on-(2o)-3-acetat vom F. = 155 bis i56° unter Zersetzung.Example 2 To a solution of 372 mg of 16, 17-oxidopregnen- (5) -01- (3) -one- (2o) acetate in 4 cc of methylene chloride were added 160 mg (1 equivalent) of bromine in a little methylene chloride at room temperature with stirring slowly admitted. After 12 hours (decolorization), x cc HBr glacial acetic acid (32%) was added, after a further 1/2 hour the methylene chloride was evaporated off in vacuo and the white crystal pulp which had separated out was suctioned off and washed well with ether. Yield: 550 mg of 5,6,16-tribromopregnane-diol- (3,17 a) -one- (2o) -3-acetate with a melting point of 155 to 156 ° with decomposition.
Eine Lösung aus 14,2 g des so erhaltenen Tribromids in 46o ccm Methanol
wird nach Zugabe von 7,5g Kaliumacetat mit Wasserstoff in Gegenwart von 14,2 g Pd-CaC03
(2°/oig) hydriert. Nach Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff ist die Hydrierung
praktisch beendet. Bei der üblichen Aufarbeitung werden 8,05 g (93°/o der Theorie)
i7-Oxypregnen-(5)-01-(3)-on-(2o)-3-acetat mit einem F. von 224 bis 226° erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 6,5 g dieser Verbindung (75°/o
der Theorie) vom F. = 226 bis 227,5°; [a] D = - 38,8° (c = i; Dioxan). Die Verbindung
gibt keine Schmelzpunkterniedrigung mit i7 a-Oxypregnen-(5)-01-(3)-on-(2o)-3-acetat.
Durch Verseifung erhält man das i7a-Oxypregnen-(5)-01-(3)-on-(2o). Beispiel 3 i7o
mg des nach Beispiel i erhaltenen 5, 16-Dibrompregnan-diol-(3,17 a)-on-(2o) werden
mit 1,7 g Raneynickel (vgl. H. Adkins und A. A. Pavlic, Journ. Amer. Chem. Soc.,
Bd. 69 [i947], S. 304o; Mozingo, Organic Syntheses, Bd. 21, S. 15) in 7.0 ccm 95°/igem
Äthanol 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Der nach der Aufarbeitung verbleibende
Rückstand liefert nach dem Verreiben mit Methanol eine kristalline Substanz, die
eine negative Beilsteinreaktion zeigt und einen F. = 245 bis 25i° hat. Nach dem
Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 251bis
254°; [a] ö = -32,2° (c = i; Dioxan zu Äthanol = x : 2). Die erhaltene Substanz
ist mit dem nach Beispiel i hergestellten Pregnen-(5)-diol-(3, i7)-on-(2o) identisch.A solution of 14.2 g of the tribromide thus obtained in 46o cc of methanol is, after addition of 7.5 g of potassium acetate, hydrogenated with hydrogen in the presence of 14.2 g of Pd-CaCO 3 (2%). After uptake of 2 equivalents of hydrogen, the hydrogenation is practically complete. In the usual work-up, 8.05 g (93% of theory) of i7-oxypregnen- (5) -01- (3) -one- (2o) -3-acetate with a melting point of 224 ° to 226 ° are obtained . After recrystallization from benzene, 6.5 g of this compound (75% of theory) with a mp = 226 to 227.5 °; [a] D = -38.8 ° (c = i; dioxane). The compound does not lower the melting point with i7 a-Oxypregnen- (5) -01- (3) -one- (2o) -3-acetate. The i7a-Oxypregnen- (5) -01- (3) -on- (2o) is obtained by saponification. Example 3 170 mg of the 5, 16-dibromopregnane-diol- (3.17 a) -one- (2o) obtained according to Example i are mixed with 1.7 g of Raney nickel (cf. H. Adkins and AA Pavlic, Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 69 [1947], p. 304o; Mozingo, Organic Syntheses, Vol. 21, p. 15) heated in 7.0 cc of 95% ethanol for 5 hours on the reflux condenser. The residue remaining after work-up gives, after trituration with methanol, a crystalline substance which shows a negative Beilstein reaction and has a mp = 245 to 25 °. After recrystallization from methanol, the melting point increases to 251 to 254 °; [a] δ = -32.2 ° (c = i; dioxane to ethanol = x: 2). The substance obtained is identical to the pregnen- (5) -diol- (3, i7) -one- (2o) prepared according to Example i.