DE932796C

DE932796C - Process for the preparation of saturated and unsaturated 17-oxy-20-ketones of the pregnane series

Info

Publication number: DE932796C
Application number: DEF10234A
Authority: DE
Inventors: Gustav Dr Ehrhart; Werner Dr Fritsch; Werner Dr Haede; Heinrich Dr Ruschig; Josef Dr Schmidt-Thome
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1952-10-26
Filing date: 1952-10-26
Publication date: 1955-09-08

Description

Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten 17-Oxy-20-ketonen der Pregnanreihe Es ist bereits bekannt, 16-Brom-d#4-pregnen-17, 2i-dio1-3, 2o-dion-Zi-acetat durch Anlagerung von Bromwasserstoff an die entsprechende 16, 17-Oxydöverbindung herzustellen und das Bromhydrin durch Reduktion in d4-Pregnen-17, 2 i-diol-3, 2o-dion-2 i-acetat (Acetat von Reichsteins Verbindung S) überzuführen (J u 1 i a n und Mitarb., Journal of the American Chemical Society, Bd. 72, 1950, S. 5145).Process for the preparation of saturated and unsaturated 17-oxy-20-ketones of the Pregnan series It is already known that 16-bromo-d # 4-pregnen-17, 2i-dio1-3, 2o-dione-zi-acetate by the addition of hydrogen bromide to prepare the corresponding 16, 17-Oxydöverbindungen and convert the bromohydrin by reduction into d4-Pregnen-17, 2 i-diol-3, 2o-dione-2 i-acetate (acetate of Reichstein's compound S) (J u 1 ian and Mitarb., Journal of the American Chemical Society, Vol. 72, 195 0 , p. 5145).

Dieses Verfahren besitzt jedoch verschiedene Nachteile, so daß es nicht allgemein angewandt werden kann. So läßt sich beispielsweise die Reaktion nicht auf solche Steroide übertragen, die Doppelbindungen enthalten, an die sich Halogenwasserstoff anlagern kann. Es wurde festgestellt, daß z. B. aus 16, i7-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-onacetat bei der Einwirkung von Bromwasserstoff in glatter Reaktion eine Dibromverbindung vom Schmelzpunkt 158 bis 161° (unter Zersetzung) gemäß folgendem Formelschema entsteht: Auch beim Vorhandensein freier Hydroxplgruppen finden bei der Einwirkung von Bromwasserstoff in Eisessig unter den an anderem Ort genannten Bedingungen Nebenreaktionen, wie teilweise Acetylierung, statt, so daß man Gemische von Verbindungen erhält, die erst getrennt werden müssen.However, this method has various disadvantages so that it cannot be generally applied. For example, the reaction cannot be transferred to steroids which contain double bonds to which hydrogen halide can attach. It has been found that e.g. B. from 16, i7-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-one acetate on the action of hydrogen bromide in a smooth reaction, a dibromo compound with a melting point of 158 to 161 ° (with decomposition) is formed according to the following equation: Even if free hydroxyl groups are present, the action of hydrogen bromide in glacial acetic acid under the conditions mentioned elsewhere results in side reactions, such as partial acetylation, so that mixtures of compounds which first have to be separated are obtained.

Ferner gelingt der Austausch des Broms in der 16-Stellung durch Wasserstoff nur mit mäßigen Ausbeuten. Außerdem werden bei dieser Reaktion große Anforderungen an die Art und Qualität des Reduktionsmittels gestellt.In addition, the bromine in the 16-position can be exchanged for hydrogen only with moderate yields. In addition, there are great demands in this reaction to the type and quality of the reducing agent.

Es wurde nun gefunden, daß man in guten Ausbeuten zu gesättigten und ungesättigten 17-Oxy-2o-ketonen der Pregnanreihe gelangt, die in 21-Stellung auch acylierte oder freie Oxygruppen enthalten können, wenn man die entsprechenden 16, 17-Oxydo-2o-ketone mit solchen Salzen des Jodwasserstoffs, die in den verwendeten Lösungsmitteln genügend -löslich sind, und solchen organischen Säuren,-die-Jodwasserstoff aus seinen Salzen in Freiheit setzen, erforderlichenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln, umsetzt und die erhaltenen Jodhydrine in Gegenwart von Schwermetallkatalysatoren der B. Gruppe des Periodischen Systems in bekannter Weise hydriert.It has now been found that saturated and in good yields unsaturated 17-oxy-2o-ketones of the pregnane series arrives, which is also in the 21-position can contain acylated or free oxy groups, if one has the corresponding 16, 17-Oxydo-2o-ketones with those salts of the hydrogen iodide that are used in the Solvents are sufficiently soluble, and such organic acids -die-hydrogen iodide set free from its salts, if necessary in the presence of solvents, converts and the iodohydrins obtained in the presence of heavy metal catalysts the B. group of the Periodic Table is hydrogenated in a known manner.

Dies ist insofern überraschend, als es aus der Literatur bekannt ist, daß bei der Einwirkung von Jodwasserstoff auf a, ß-Oxydolcetone nicht die entsprechenden Jodhydrine erhalten werden, sondern daß sich unter Entfernung des Oxydosauerstoffatoms ungesättigte Ketone bilden: (B o d f o r s s , Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.4g, r926, S.2795; Weitz und S chef f er, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.54, 1924 S.2335; vgl. auch Darzens, Comptes rendus hebd. de 1'Academie des Sciences, Bd. 150, 1910, S. 12q.3, und H o u b e n-Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, Bd. 2, S. 199, Leipzig 1922).This is surprising insofar as it is known from the literature that the action of hydrogen iodide on α, ß-oxydolcetones does not result in the corresponding iodohydrins, but that unsaturated ketones are formed when the oxygen atom is removed: (B odforss, reports of the German Chemical Society, vol. 4g, r926, p. 2795; Weitz and S chef f er, reports of the German chemical society, vol. 54, 1924, p. 2335; cf. also Darzens, Comptes rendus ed . de 1'Academie des Sciences, Vol. 150, 1910, p. 12q.3, and H oube n-Weyl, The methods of organic chemistry, Vol. 2, p. 199, Leipzig 1922).

Die Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung ist allgemeiner Anwendung zugänglich. Man kann sie auf Steroide anwenden, die an anderen Stellen des Moleküls geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen oder andere Substituenten, z. B. Keto- oder Aldehydgruppen, tragen Als 16, 17-Oxydo-2o-ketosteroide kommen beispielsweise in Betracht: 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-on-acetat, 16, 17-Oxydo-tl5-pregnen-3ß-ol-2o-on, 16, 17-Oxydo-d4-pregnen-21-o1-3, 2o-dionacetat oder 16, 17-Oxydoprogesteron.The reaction according to the present invention is of general application accessible. You can apply them to steroids that are in other parts of the molecule protected or unprotected hydroxyl groups or other substituents, e.g. B. Keto or aldehyde groups, carry As 16, 17-oxydo-2o-ketosteroids come for example in consideration: 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-one-acetate, 16, 17-Oxydo-tl5-pregnen-3ß-ol-2o-one, 16, 17-Oxydo-d4-pregnen-21-o1-3, 2o-dione acetate or 16, 17-Oxydoprogesteron.

Als organische Säuren kommen solche in Betracht, die Jodwasserstoff aus seinen Salzen in Freiheit setzen, wenn auch nur in geringer Konzentration oder in Spuren, wie beispielsweise Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Insbesondere eignen sich niedermolekulare aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure. Als Sulfonsäure sei beispielsweise die p-Toluolsulfonsäure genannt.Suitable organic acids are those which are hydrogen iodide set free from its salts, even if only in low concentration or in traces, such as, for example, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly suitable low molecular weight aliphatic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid or Propionic acid. An example of a sulfonic acid is p-toluenesulfonic acid.

Als Salze des Jodwasserstoffs kommen die in Betracht, die in den verwendeten Lösungsmitteln genügend löslich sind. Dies sind in erster Linie die Alkali- und Erdalkalijodide, wie Natriumjodid, Kaliumjodid oder Calciumjodid.Suitable salts of hydrogen iodide are those used in the Solvents are sufficiently soluble. These are primarily the alkali and Alkaline earth iodides such as sodium iodide, potassium iodide or calcium iodide.

Als Lösungsmittel können die verwendeten Säuren selbst dienen oder organische Lösungsmittel, wie niedermolekulare Alkohole, Dioxan oder Ketone, wie Aceton, auch im Gemisch mit Wasser. Voraussetzung ist jedoch, daß sie imstande sind, die verwendeten Jodide, wenn auch in geringem Maße, zu lösen.The acids used can themselves serve as solvents or organic solvents such as low molecular weight alcohols, dioxane or ketones, such as Acetone, also mixed with water. However, the prerequisite is that they are able to to dissolve the iodides used, albeit to a small extent.

Der Ersatz des Jods in dem entstandenen Jodhydrin durch Wasserstoff erfolgt in an sich bekannter Weise, zweckmäßig durch katalytische Reduktion (Busch, Stöve, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.49, 1g16, S. 1o63; V i s c h e r , R e i c h s t e i n , Helvetica Chimica Acta, Bd. 27, 1944, S. 1335; J u 1 i a n und Mitärb., Journal of the American Chemical Society, Bd.72, 1950, S.5146; Kendall und Mitarb., Journal of Biological Chemistry, Bd. 19q., 1952, S. 244).The replacement of the iodine in the resulting iodohydrin with hydrogen takes place in a manner known per se, expediently by catalytic reduction (Busch, Stöve, reports of the German Chemical Society, vol. 49, 1g16, p. 1o63; V i s c h e r, R e i h s t e i n, Helvetica Chimica Acta, Vol. 27, 1944, p. 1335; J u 1 i a n and co-workers, Journal of the American Chemical Society, Vol. 72, 1950, P.5146; Kendall et al., Journal of Biological Chemistry, Vol. 19q., 1952, pp. 244).

Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gewonnenen Verbindungen sind Nebennierenrindenhormone oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung derselben Verwendung finden.The compounds obtained by the process of the present invention are adrenal cortex hormones or can be used as intermediates for the production of the same use.

Beispiel i i g 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3ß-01-2o-on-acetat, i5 ccm Eisessig und 5 g Natriumjodid werden I1/2 Stunden auf ioo° erwärmt. Die Mischung wird in Zoo ccm Wasser gegossen und ausgeäthert, die Ätherlösung zur Entfärbung des Jods mit Thiosulfatlösung, dann mit Sodalösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 1,17g i6-Jod-d5-pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on-3 ß-acetat vom Schmelzpunkt 184°.Example i i g 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3ß-01-2o-on-acetate, i5 ccm Glacial acetic acid and 5 g of sodium iodide are warmed to 100 ° for 11/2 hours. The mixture is poured into zoo ccm water and etherified, the ethereal solution to decolorize of the iodine with thiosulphate solution, then washed with soda solution and water and washed with Dried sodium sulfate. After the ether has been distilled off, the residue becomes recrystallized from aqueous alcohol. 1.17 g of i6-iodine-d5-pregnen-3 ß, 17 are obtained a-diol-2o-one-3 ß-acetate with a melting point of 184 °.

2 g 16-Jod-d5-pregnen-3 ß-ol-2o-on-acetat werden in 8o ccm Äthanol mit 8 g Raney-Nickel 2 Stunden unter Rückfluß und Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen werden ioo ccm Methylenchlorid zugesetzt, und die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert. Beim Einengen auf wenige ccm werden 1,4 g d5-Pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on-3 ß-acetat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Aceton bei 2320 (auf der Kofler-Heizbank) schmilzt.2 g of 16-iodine-d5-pregnen-3 ß-ol-2o-one acetate are dissolved in 8o ccm of ethanol boiled with 8 g of Raney nickel under reflux and stirring for 2 hours. After cooling down 100 cc of methylene chloride are added, and the solution is filtered off from the catalyst. When concentrating to a few cc, 1.4 g of d5-pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-one-3 ß-acetate are obtained obtained after recrystallization from ethanol-acetone at 2320 (on the Kofler heating bench) melts.

Statt mit Raney-Nickel kann die Reduktion auch in folgender Weise durchgeführt werden: 0,25 g 16-Jod-d5-pregnen-3 ß-ol-2o-on-acetat werden in 25 ccm reinem Äthanol mit 750 mg 2o/oigem vorhydriertem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt. Innerhalb i Stunde wird die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung auf wenige ccm eingeengt. Nach Anspritzen mit Wasser kristallisieren I80 mg d5-Pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on-3 ß-acetat aus.Instead of using Raney nickel, the reduction can also be carried out in the following way: 0.25 g of 16-iodo-d5-pregnen-3β-ol-2o-one acetate are prehydrogenated in 25 cc of pure ethanol with 750 mg of 2o / o Palladium-calcium carbonate catalyst shaken with hydrogen under atmospheric pressure. The theoretical amount of hydrogen is taken up within 1 hour. The catalyst is filtered off and the solution is concentrated to a few cc. After spraying with water, 180 mg of d5-pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-one-3 ß-acetate crystallize out.

Beispiel e i g 16, i7-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-on wird mit 4 g Natriumjodid in io ccm Eisessig i Stunde auf ioo° erwärmt. Nach Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser wird der Niederschlag abgesaugt und mit einer verdünnten Thiosulfatlösung nachgewaschen. Das im Exsikkator getrocknete Rohprodukt wird dann in Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf 2 ccm eingeengt und 5 ccm Äther zugegeben. Es kristallisieren i, i i g 16-Jod-d5-pregtien-3 ß, 17 a-diol-2o-on vom Schmelzpunkt 226 bis 230° (auf der Kofler-Heizbank) aus.Example e i g 16, i7-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-one is mixed with 4 g sodium iodide warmed to 100 ° in 10 cc glacial acetic acid for 1 hour. After pouring the reaction mixture the precipitate is filtered off with suction in water and washed with a dilute thiosulfate solution rewashed. The crude product, dried in the desiccator, is then dissolved in methylene chloride dissolved, the solution concentrated to 2 cc and 5 cc of ether added. It crystallize i, i i g 16-iodine-d5-pregtien-3 ß, 17 a-diol-2o-one with a melting point of 226 to 230 ° (on the Kofler heating bank).

0,4 g des erhaltenen Jodhydrins werden in 5o ccm 95o/oigem Äthanol mit i g Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator hydriert. Es werden o,26 g d5-Pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on erhalten. F. = 268 bis 2710 (auf der Kofler-Heizbank). Beispiel 3 130 mg 16, i7-Oxydo-d4-pregnen-21-o1-3, 2o-dion-acetat werden mit 65o mg Natriumjodid in 2 ccm Eisessig 11/2 Stunden auf ioo° erwärmt. Nach der Aufarbeitung wie im Beispie12 werden i45 mg 16-Jod-d4-pregnen-i7a, 2i-diol-3, 2o-dion-2i-acetat vom F. = 185 bis I87° (auf der Kofler-Heizbank) erhalten. Dieselbe Verbindung erhält man auch beim Erwärmen von o, I g 16, 17-Oxydod4-pregnen-2I-o1-3, 2o-dion-acetat mit 0,49 Natriumjodid in 2 ccm Ameisensäure. Bei einer Reaktionszeit von I1/2 Stunden bei ioo° und Aufarbeitung wie im Beispiel 2 beträgt die Ausbeute 92 mg.0.4 g of the iodohydrin obtained are hydrogenated in 5o ccm 95% ethanol using a palladium-calcium carbonate catalyst. 0.26 g of d5-pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-one are obtained. F. = 268 to 2710 (on the Kofler heating bench). Example 3 130 mg of 16,17-Oxydo-d4-pregnen-21-01-3,2o-dione acetate are heated to 100 ° for 11/2 hours with 65o mg of sodium iodide in 2 cc of glacial acetic acid. After working up as in Example, 45 mg of 16-iodo-d4-pregnen-17a, 2i-diol-3, 2o-dione-2i-acetate with a temperature of 185 ° to 187 ° (on the Kofler heating bench) are obtained. The same compound is obtained when 0.1 g of 16, 17-Oxydod4-pregnen-2I-o1-3, 2o-dione acetate is heated with 0.49 of sodium iodide in 2 cc of formic acid. With a reaction time of 1/2 hours at 100 ° and working up as in Example 2, the yield is 92 mg.

goo mg i6-Jod-d4-pregnen-17 a, 21-diol-3, 2o-dion-2i-acetat werden mit 3 g 2o/oigem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator, wie in den Beispielen i und 2,'hydriert. Nach Umkristallisieren aus 15 ccm Aceton werden 44o mg d4-Pregnen-17 a, 2 i-diol-3, 2o-dion-2 i-aceat vom F. = 237 bis 238° (auf der Kofler-Heizbank) und aus der Mutterlauge weitere 16o mg vom F. = 234 bis 235° erhalten. Beispiel 4 o,8 g 16, 17-Oxydoprogesteron werden mit 49 Natriumjodid in io ccm Eisessig 1l/2 Stunden auf 1000 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in Zoo ccm Wasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung nach dem Trocknen mit Natriumsulfat bis auf 2 ccm eingeengt. Nach Hinzufügen von io ccm Äther kristallisieren 0,97 g 16-Jod-I7 a-oxyprogesteron vom F. = 1880 (auf der Kofler-Heizbank) aus. Es wird durch Reduktion mit Raney-N ickel wie im Beispiel i in 17 a-Oxyprogesteron übergeführt. Beispiel s Eine Lösung aus 300 mg 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3 ß, 2i-diol-2o-on in 3 ccm Eisessig wird nach Zugabe von 1,2 g Natriumjodid unter gelegentlichem Schütteln i Stunde in einer Stickstoffatmosphäre auf ioo° gehalten. Nach dem Abkühlen werden io ccm Wasser langsam zugegeben, und der Kristallbrei wird abgenutscht. Man erhält 33o mg eines Rohproduktes, das nach dreimaligem Umkristallisieren bei 18o bis igo° unter Zersetzung schmilzt.Goo mg of i6-iodine-d4-pregnen-17a, 21-diol-3, 2o-dione-2i-acetate are hydrogenated with 3 g of 20% palladium-calcium carbonate catalyst, as in Examples 1 and 2. After recrystallization from 15 cc of acetone, 44o mg of d4-pregnen-17 a, 2 i-diol-3, 2o-dione-2 i-aceate with a temperature of 237 to 238 ° (on the Kofler heating bench) and from the mother liquor another 16o mg obtained from the F. = 234 to 235 °. Example 4 0.8 g of 16, 17-oxydoprogesterone are heated to 1000 for 1 liter / 2 hours with 49 sodium iodide in 10 cc of glacial acetic acid. The reaction mixture is poured into zoo ccm of water and the precipitate is filtered off with suction. The precipitate is taken up in a little methylene chloride and, after drying with sodium sulfate, the solution is concentrated to 2 cc. After adding 10 cc of ether, 0.97 g of 16-iodine-17 a-oxyprogesterone from F. = 1880 (on the Kofler heating bench) crystallize out. It is converted into 17α-oxyprogesterone by reduction with Raney-Nickel as in Example i. EXAMPLE s A solution of 300 mg of 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3 ß, 2i-diol-2o-one in 3 ccm of glacial acetic acid is after adding 1.2 g of sodium iodide with occasional shaking to 100 for one hour in a nitrogen atmosphere ° held. After cooling, 10 cc of water are slowly added and the crystal slurry is filtered off with suction. 33o mg of a crude product are obtained which, after recrystallizing three times, melts at 180 to igo ° with decomposition.

12o mg dieses 16-Jod-d5-pregnen-3 ß, 17 a, 2 i-tri-01-2o-ons werden, ebenso wie in den Beispielen i bis 3, mit 0,5 g 2o/oigem vorhydriertem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator in 50 ccm 95o/oigem Äthanol bei Zimmertemperatur hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt. Der Trockenrückstand der Methylenchloridlösung wird aus wenig Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 8o mg d5-Pregnen-3 ß, 17 a, 2 i-triol-2o-on, Schmelzpunkt 204 bis 205' (unkorr.).As in Examples 1 to 3, 120 mg of this 16-iodine-d5-pregnen-3 ß, 17 a, 2 i-tri-01-2o-ons are mixed with 0.5 g of 20% pre-hydrogenated palladium-calcium carbonate -Catalyst hydrogenated in 50 cc 95% ethanol at room temperature. After the catalyst has been filtered off, the solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in methylene chloride and extracted with water. The dry residue of the methylene chloride solution is recrystallized from a little acetone. Yield: 80 mg of d5-pregnen-3 ß, 17 a, 2 i-triol-2o-one, melting point 204 to 205 ' (uncorr.).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of saturated and unsaturated 17-oxy-2o-ketones of the pregnane series, which are also acylated or free in the 2i-position May contain oxy groups, characterized in that the corresponding 16, r7-Oxydo-2o-ketones with such salts of hydrogen iodide that - in the used Solvents are sufficiently soluble, and organic acids such as hydrogen iodide set free from its salts, if necessary in the presence of solvents, converts and the iodohydrins obtained in the presence of heavy metal catalysts the B. group of the Periodic Table is hydrogenated in a known manner.