Verfahren zur Herstellung hochwirksamer Anticoagulantien
Nachdem im
Jahre I935 der natürliche Hemmstoff der Blutgerinnung, das Heparin, als ein Polysaccharid
erkannt worden ist, das aus äquivalenten Mengen N-Acetyl-glucosamin und Glucuronsäure
aufgebaut ist und bei dem die freien Oxygruppen der Zuckerbausteine teilweise mit
Schwefelsäure verestert sind. haben in der Folgezeit durchgeführte Versuche einer
pharmakologischen Beeinflussung der Blutgerinnung im Sinne einer Hemmung unter klinischen
Gesichtspunkten zu der Erkenntnis geführt, daß Schwefelsäureestern polymerbomologer,
nicht verzweigter Ketten eine solche Wirksamkeit zukommt. Es zeigte sich aber, daß
die meisten dem Heparin ähnlich aufgebauten, aber leichter zugänglichen Präparate
den Nachteil haben, entweder bedeutend toxischer als das Heparin zu sein oder schwächer
blutgerinnungshemmend als dieses zu wirlien.Process for the production of highly effective anticoagulants
After im
In 1935 the natural blood coagulation inhibitor, heparin, was used as a polysaccharide
has been recognized that from equivalent amounts of N-acetyl-glucosamine and glucuronic acid
is built up and in which the free oxy groups of the sugar building blocks partly with
Sulfuric acid are esterified. have subsequently carried out experiments one
pharmacological influence on blood coagulation in terms of an inhibition under clinical
Point of view led to the knowledge that sulfuric acid esters polymer-bomologic,
unbranched chains are so effective. But it turned out that
Most of the preparations have a similar structure to heparin, but are more easily accessible
have the disadvantage of being either significantly more toxic than the heparin or weaker
anticoagulant than this to wirlien.
Als für die klinische Bekämpfung thrombotischer Zustände brauchbar
haben sich nur der nahezu untoxische Schwefelsäureester des Xylans mit einem Polymerisationsgrad
zwischen 20 und 30 (Husemann, von Kaula und Kappesser) und mit Schwefelsäureveresterte,
partiell (zu etwa 15 0/o der vorhandenen Glucosebausteine) carboxylierte Cellulose
(Maurer und Vincke) erwiesen. As useful for the clinical control of thrombotic conditions
only the almost nontoxic sulfuric acid ester of xylan has a degree of polymerization
between 20 and 30 (Husemann, von Kaula and Kappesser) and with sulfuric acid esterified,
partially (to about 15 0 / o of the existing glucose building blocks) carboxylated cellulose
(Maurer and Vincke) proved.
Bei Versuchen, ein therapeutisch verwendbares Präparat zu finden,
wurde auch vom Pektin bzw. dessen wesentlichem Bestandteil Polygalacturonsäuremethylester
ausgegangen, der seit langem eine unbestrittene RoLle als gerinnungsförderndes Mittel
von erstaunlicherPolyvalenz (»Sango-Stop«) spielt. Für die Veresterung dieses Esters
mit Schwefelsäure durften die gleichen zugängigen Hydroxylgruppen in Anspruch genommen
werden wie im Heparin, und es war zu erwarten, daß sich
die gleichsam
positive Beziehung des Esters durch die Veresterung mit Schwefelsäure ins Negative
verkehren ließe, was einen gerinnungshemmenden Stoff von praktisch brauchbaren Eigenschaften
ergeben würde. Bestätigt wird die vorstehende Vermutung durch den Befund von Bergström,
der durch Veresterung mit Schwefelsäure von (nach Ehrlich und S c h u bert) aus
getrockneten Zuckerrübenschnitzeln dargestellter Pektinsäure zu einem heparinaktiven
Präparat gelangte. When trying to find a therapeutically useful preparation,
was also derived from pectin or its essential component, polygalacturonic acid methyl ester
assumed that it has long had an undisputed role as a coagulant
of astonishing polyvalence (»Sango-Stop«) plays. For the esterification of this ester
with sulfuric acid, the same accessible hydroxyl groups could be used
will be like in heparin, and it was to be expected
which as it were
positive relationship of the ester due to the esterification with sulfuric acid in the negative
perverted what is an anticoagulant with practical properties
would result. The above assumption is confirmed by Bergström's findings,
which by esterification with sulfuric acid from (according to Ehrlich and S c h u bert)
pectic acid made from dried sugar beet pulp to a heparin-active one
Preparation arrived.
Abgesehen davon, daß sich nach dem Verfahren von Ehrlich und Schubert
hergestellte Rübenpektinsäure aber von aus Obstfrüchten hergestellten Pektinen strukturell
durch einen Gehalt an Acetylgruppen unterscheidet, weist sie außerdem (ausweislich
der Veröffentlichung von Ehrlich im »Handbuch der Pflanzenanalyse«, Verlag von Julius
Springer, Wien, Bd. III, S. 82) nur ein Molekulargewicht von II66 auf. Zeigte nun
schon ein aus Rübeuschnitzeln nach eingreifendem Aufbereitungsverfahren gewonnenes
kleines Bruchstück der Pektinkette nach erfolgter Veresterung mit Schwefelsäure
Heparinaktivität, so war von Schwefelsäureestern von Pektinindividuen mit größerem
Molekülumfang eine potenzierte Blutgerinnungshemmungswirkung zu erwarten. Apart from the fact that the Ehrlich and Schubert
produced beet pectic acid but structurally from pectins produced from fruit fruits
differs by a content of acetyl groups, it also has (evidently
the publication by Ehrlich in the "Handbuch der Pflanzenanalyse", published by Julius
Springer, Vienna, Vol. III, p. 82) only has a molecular weight of II66. Showed now
already one obtained from beet pulp after an extensive processing process
small fragment of the pectin chain after esterification with sulfuric acid
Heparin activity, so was of sulfuric acid esters of pectin individuals with greater
Molecular size a potentiated anticoagulant effect can be expected.
Ausgehend von dieser Überlegung wurden mit Hilfe von Chlorsulfonsäure
eine Vielzahl nach verschiedenen Herstellungsverfahren gewonnener Pektine verestert
und alsdann am Kaninchen die Beeinflussung der Blutgerinnungs- und Prothrombinzeiten
geprüft. Dabei zeigte es sich, daß erstens die Molekülgröße der Pektinstoffe oberhalb
25000 liegen muß, um bei erträglicherToxizitätwirkungsaktiver als Nativheparin zu
sein; zweitens auch die Fibrinolyse im Blut vorbehandelter Tiere deutlich beschleunigt
wird; drittens sich neben der intravenösen auch die rectale Applikation als wirksam
erweist, was für die bisher bekanntgewordenen Anticoagulantien nicht zutrifft und
somit der klinischen Anwendung eine neue, wichtige Möglichkeit gibt. Based on this consideration, using chlorosulfonic acid
esterifies a large number of pectins obtained by different manufacturing processes
and then in the rabbit the influence on the blood coagulation and prothrombin times
checked. It was found that, firstly, the molecular size of the pectin substances above
25,000 must be in order to be more active than native heparin with tolerable toxicity
be; secondly, the fibrinolysis in the blood of pretreated animals is also significantly accelerated
will; thirdly, in addition to intravenous application, rectal application is also effective
proves what does not apply to the previously known anticoagulants and
thus giving clinical application a new, important possibility.
Die Veresterung mit Schwefelsäure wird mittels Chlorsulfonsäure in
Pyridin in an sich bekannter Weise nach Gebauer-Fülnegg, Stevens und D ingler vorgenommen. The esterification with sulfuric acid is carried out using chlorosulfonic acid in
Pyridine made in a known manner according to Gebauer-Fülnegg, Stevens and D ingler.