DE933776C

DE933776C - Process for the production of anti-coagulant substances from phosphorylated pectins

Info

Publication number: DE933776C
Application number: DE1954P0011782
Authority: DE
Inventors: Gerhard Winkler
Original assignee: POMOSIN WERKE GmbH
Current assignee: POMOSIN WERKE GmbH
Priority date: 1954-04-16
Filing date: 1954-04-16
Publication date: 1955-10-06

Description

Verfahren zur Herstellung blutgerinnungshemmender Stoffe aus phosphorylierten Pektinen Nachdem experimentielle Untersuchungen von B e s t, C ow an und Mc. Le a n (Science, Jahrgang 1937, S. 85, 337) gezeigt hatten, daB Heparin, welches ein Polysaccharnd, das Glucuronsäure und Glucosamin enthält und reich an osterartig gebundener Schwefelsäure ist, dem Entstehen von Thrombosen entgegenwirkt, ist, im Hinblick auf die Erkenntnis, daB auch verschiedene Polysulfonsäuren, wie Kongorot, Chlorazol und Chikagoblau (die sich wegen Giftwirkungen nicht für die Humanmedizin eignen), ebenfalls kaagulationshemmend wirken, in den letzten Jahren mehr oder weniger erfolgreich versucht worden, klinisch brauchbare Heparinoide durch Veresterung von Polysacchariden mit Hilfe von Chlorsulfonsäure künstlich herzustellen. So sind blutgerinnungshemmende Stoffe dadurch erhalten worden, daB man Cellulose, Pektin, Alginsäure, Dextran, Xylan und Hya;luronsäure mit Chliorsulfonsäure in Pyri-din in Schwefelsäurcester übergeführt hat.Process for the production of anti-coagulant substances from phosphorylated pectins After experimental investigations by B est, C ow an and Mc. Le an (Science, Volume 1937, pp. 85, 337) had shown that heparin, which is a polysaccharide that contains glucuronic acid and glucosamine and is rich in sulfuric acid bound in an easterly manner, counteracts the occurrence of thromboses, with regard to the knowledge That various polysulphonic acids such as congo red, chlorazole and chikago blue (which are not suitable for human medicine because of their toxic effects) also have an anti-cagulation effect, attempts have been made more or less successfully in recent years to find clinically useful heparinoids by esterifying polysaccharides with the help of chlorosulphonic acid to produce artificially. For example, anti-coagulant substances have been obtained by converting cellulose, pectin, alginic acid, dextran, xylan and hyaluronic acid into sulfuric acid ester with chlorosulfonic acid in pyridine.

Von diesen zeichnet sich bei der klinischen Behandlung thrombotischer Zustände der Schwefelsäureester des Pektins -deshalb besonders aus, weil er nicht nur mit einer unmittelbaren Herabsetzung der B:lutgerinnungsfähigkeit eine fibrinolytische Potenz verbindet, sondern überdies das einzige Heparinoid darstellt, das neben einer guten intravenösen Wirksamkeit auch eine weitgehende Senkung .des Prothrombinspiegels auf dem rectalen und dem in den meisten Fällen erwünschten oralen Darreichungsweg bewirkt, wobei für die letzterwähnte Applikation notwendiges Erfordernis ist, daß das Antithromboticum in mit Formaldehyd gehärteten Gelatinekapseln verabfolgt wind, die erst vom alkalischen Darmsaft verdaut werden.Of these, it stands out in clinical treatment more thrombotic Conditions of the sulfuric acid ester of pectin -therefore especially off because it is not fibrinolytic only with an immediate reduction in blood clotting ability Potency connects, but is also the only heparinoid that is next to a good intravenous efficacy also a substantial reduction of the prothrombin level by the rectal route and the oral route, which is desirable in most cases causes, whereby for the last-mentioned application is a necessary requirement, that the antithrombotic is administered in gelatine capsules hardened with formaldehyde, which are only digested by the alkaline intestinal juice.

Die pharmakotherapeutische Wirksamkeit auch bei enteraler Applikation wird auf die Fähigkeit .zur Resorption durch die Darmschleimhaut zurückgeführt. Da sich bei klinischen Prüfungen von Präparaten aus verschiedenen Produktionschargen, unbeschadet einer annähernd gleichbleibend guten Wirksamkeit bei intravenöser Anwendung, ungleich größere Unterschiede in der Blutgerinnungshemmungswirksamkeit zeigten, wenn die betreffenden Präparate rectal appliziert wurden, würde versucht, die Ursache dieser erheblichen Diskrepanz zu ergründen.The pharmacotherapeutic effectiveness also with enteral application is attributed to the ability to resorb through the intestinal mucosa. Since clinical trials of preparations from different production batches, without prejudice to an almost consistently good effectiveness with intravenous use, showed far greater differences in anticoagulant effectiveness, if the preparations in question were applied rectally, an attempt would be made to find the cause to fathom this considerable discrepancy.

Die diesbezüglich durchgeführten Untersuchungen führten zu dem Ergebnis, daß die mehr oder weniger große bzw. schnelle Resorhierbarkeit durch die Darmschleimhaut abhängig davon ist, inwieweit -die der Sulfonierung zu unterwerfenden Pektinketten schon durch Phosphorsäure verestert sind.The investigations carried out in this regard led to the result, that the more or less great or rapid absorption through the intestinal mucosa It depends on the extent to which the pectin chains to be subjected to sulfonation have already been esterified by phosphoric acid.

Daß Phosphorsäure eine besondere Gruppe des Pektinmoleküls darstellt, ist von Henglein, K r ä s s i g und S t e i m i g (»Die makromolekulare Chemie«, 1949, Bd. IV, S. 78 bis go) nachgewiesen worden. Für Apfelpektin haben die Vorgenannten festgestellt, daß dieses o,o2, bis o,o5 % esterartig an das Pektinmolekül gebundene Phosphorsäure enthält. Aus Pektinen mit derart geringem Gehalt an Esterphosphorsäure wurden im Zuge der Arbeiten, die zu der vorliegenden Erfindung führten, nach der eingangs angegebenen Sulfonierungsbehandlung nur solche hochwirksamen Anticoagulantien erhalten, die ausschließlich bei intravenöser Anwendung den angestrebten Effekt herbeiführten. Wurden sie rectal verabreicht, so zeigten sie demgegenüber keinerlei klinisch brauchbare Blutgerinnungshemmungswirksamkeit.That phosphoric acid is a special group of the pectin molecule, is from Henglein, K rÄ s s i g and S t e i m i g (»The macromolecular chemistry«, 1949, vol. IV, p. 78 to go). For apple pectin, the aforementioned have found that this o, o2 to o, o5% bound to the pectin molecule like an ester Contains phosphoric acid. Made from pectins with such a low content of ester phosphoric acid were in the course of the work that led to the present invention, after initially specified sulfonation treatment only such highly effective anticoagulants obtain the desired effect only when administered intravenously brought about. In contrast, when they were administered rectally, they did not show any clinically useful anticoagulant efficacy.

Es wurde nun gefunden, daß man zu optimal wirksamen Präparaten für eine intravenöse oder rectale Verabreichung nur dann gelangt, wenn der Gehalt an Phosphorsäure in dem Ausgangsprodukt wesentlich höher, nämlich oberhalb o,30/0 (bezogen auf Galakturonsäure) liegt. Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, wenn der Aufschluß des Protopektins in den Ausgangsmaterialien der Pektingewinnung in Gegenwart von Phosphorsäure (Patent 730 898) erfolgt oder die Ausgangsstoffe der Pektingewinnung vor der hydrolytischen Aufschlußbehandlung mit Phosphorsäure behandelt (Patent 75916'I) worden sind. Daß man selbstverständlich auch anderweitig hergestellte und nachträglich aufphosphorylierte (Henglein, Krässig und Steimig, a. a. O., S. 87) Pektine durch Veresterung mit Schwefelsäure in solche Anticoagulantien überführen kann, für die sowohl der Weg der intravenösen als auch der der enteralen Medikation gewählt werden kann, sei nur vorsorglich erwähnt.It has now been found that optimally effective preparations for intravenous or rectal administration can only be obtained if the phosphoric acid content in the starting product is significantly higher, namely above 0.30 / 0 (based on galacturonic acid). The latter is the case, for example, when the protopectin is broken down in the starting materials for pectin production in the presence of phosphoric acid (patent 730 898) or when the starting materials for pectin production have been treated with phosphoric acid before the hydrolytic decomposition treatment (patent 75916'I). Of course, pectins that are otherwise produced and subsequently phosphorylated (Henglein, Krässig and Steimig, op. Cit., P. 87) can be converted into anticoagulants by esterification with sulfuric acid for which both intravenous and enteral medication are chosen can only be mentioned as a precaution.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of substances which inhibit blood coagulation in the event of intravenous and / or enteral medication, characterized in that according to known substances. Process-produced phosphorylated pectins with a content of ester-like bonded phosphoric acid above 0.30 / 0 are esterified in a manner known per se with chlorosulfonic acid in pyridine.