DE9217853U1 - 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin - Google Patents
2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von OncopterinInfo
- Publication number
- DE9217853U1 DE9217853U1 DE9217853U DE9217853U DE9217853U1 DE 9217853 U1 DE9217853 U1 DE 9217853U1 DE 9217853 U DE9217853 U DE 9217853U DE 9217853 U DE9217853 U DE 9217853U DE 9217853 U1 DE9217853 U1 DE 9217853U1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oncopterin
- aminopropyl
- pteridine
- dihydroxypropyl
- diagnostic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- BBFMPNKVCFIPPX-RCOVLWMOSA-N 2-(3-aminopropylamino)-6-[(1r,2s)-1,2-dihydroxypropyl]-1h-pteridin-4-one Chemical compound N1C(NCCCN)=NC(=O)C2=NC([C@@H](O)[C@@H](O)C)=CN=C21 BBFMPNKVCFIPPX-RCOVLWMOSA-N 0.000 title claims description 52
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title claims description 14
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 7
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 title claims description 5
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 title claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 33
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- LHQIJBMDNUYRAM-AWFVSMACSA-N D-erythro-biopterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=NC([C@H](O)[C@H](O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-AWFVSMACSA-N 0.000 description 15
- LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N L-erythro-Biopterin Natural products N1=C(N)NC(=O)C2=NC(C(O)C(O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N Trihydroxypropylpterisin Natural products OCC(O)C(O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N neopterin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 7
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 2-aminopteridin-4-ol Chemical compound C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 3
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical compound [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 3
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- VURKRJGMSKJIQX-UHFFFAOYSA-N xanthopterin Chemical compound N1C(=O)C=NC2=C1C(=O)N=C(N)N2 VURKRJGMSKJIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 1,2-dihydroxypropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000883306 Huso huso Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 102100037209 Peroxisomal N(1)-acetyl-spermine/spermidine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003150 biochemical marker Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 108010089000 polyamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- LNXRKRFGNHXANN-UHFFFAOYSA-N primapterin Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C=2C1=NC(C(O)C(O)C)=CN=2 LNXRKRFGNHXANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical group N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57488—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds identifable in body fluids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft 2-(3-Aminopropyl)-[ (1'R, 2'S)-I',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, ein Diagnostikum
für cancerogene Erkrankungen sowie ein Mittel zur quantitativen Bestimmung des Oncopteringehalts in
Flüssigkeiten.
Krebs ist eine oft tödlich verlaufende Krankheit, der immer mehr Menschen zum Opfer fallen. Es gibt daher seit langem
viele Bemühungen, geeignete Diagnoseverfahren zur möglichst frühen Erkennung von Krebserkrankungen zu entwickeln, da in
diesem Fall die Heilungsaussichten am größten sind.
Dykstra, W.G. und Herbst, E. J. (1965), Spermidine in
regenerating liver: relation to rapid synthesis of ribonucleic acid, Science 149, 428-429, sowie Rüssel, D. und
Snyder, S.H. (1968), Amine synthesis in rapidly growing
tissues: ornithine decarboxylase activity in regenerating rat liver, chick embryo, and various tumors, Proc. Nat. Acad.
Sei. USA 60, 1420-1427, haben bereits vor vielen Jahren festgestellt, daß biogene Polyamine wie Putrescin (1,4-Diamino-butan),
Spermidin (N-(3-Aminopropyl)-1,4-diaminobutan)
und Spermin (N,N'-bis-(3-Aminopropyl)-1,4-diaminobutan)
in schnell wachsendem Gewebe, wie Krebsgewebe, im Vergleich zu langsamer wachsendem Gewebe in erhöhtem Maße
synthetisiert werden.
Seit von Russell, D.H. (1971), Increased polyamine concentrations in the urine of human cancer patients, Nature
(New Biol. ) 233, 144-145, erstmals festgestellt worden war, daß im Urin von krebskranken Patienten erhöhte
Konzentrationen an biogenen Polyaminen nachweisbar sind, wurde angenommen, daß die Polyaminkonzentration in den
Körperflüssigkeiten von Patienten als biochemische Marker für
die Diagnose von verschiedenen Krebserkrankungen, wie Gewebeoder Blutkrebs, verwendet werden können.
Entsprechende Verfahren sind bei Rüssel D.H. und Rüssel, S.D.
(1975), Relative usefulness of measuring polyamines in serum, plasma, and urine as biochemical markers of cancer, Clin.
Chem. 21, 860-863, Bachrach, U. (1976), Polyamines as chemical markers of malignancy, Ital. J. Biochem. 25, 77-93,
Fujita, K. Nagatsu. T., Maruta, K., Ito, M., Senba, H., und
Miki, K. (1976), Urinary putrescine, spermidine, and spermine in human blood and solid cancers and in an experimental
gastric tumor of rats, Cancer Res. 36, 1320-1324, und Maruta, K., Teradaira, R., Watanabe, N., Nagatsu, T., Asano, M.,
Yamamoto, K. Matsumoto, T., Shinoya, Y., und Fujita, K.
(1989), Simple, sensitive assay of polyamines by highperformance liquid chromatography with electrochemical
detection after post-column reaction with immobilized polyamine oxidase, Clin. Chem. 35, 1694-1696, beschrieben.
Weiterhin hatten Nixon, J.C. (1985), Naturally occuring
pterins, in Folates und Pterins (Blakley, R.L. and Benkovic, S.J. eds), Band 2, Seiten 1-42, John Wiley & Sons, New York
und Hausen, &Agr;., Fuchs, D., Reibnegger, G., Werner, E.R., und
Wächter, H (1989), Neopterin in clinical use, Pteridines 1, 3-10, gefunden, daß der Neopterinspiegel im Urin und
Blutserum von Krebspatienten erhöht ist. Neopterin hat die folgende chemische Strukturformel:
OH
Schließlich berichten Rokos, H., Rokos, K., Frisius, H. und
Kirstaedter, H.-J. (1980), Altered urinary excretion of pteridines in neoplastic disease, determination of biopterin,
neopterin, xanthopterin, and pterin, Clin. Chim. Acta 105, 275-286, Stea, B., Halpern, R.M., Halpern, B.C. and Smith,
R.A. (1981), Urinary excretion levels of unconjugated pterins in cancer patients and normal individuals, Clin. Chim. Acta
113, 231-242, sowie Nagatsu, T., Yamaguchi, T., Sawada, M., Fujita, K., Shinpo, K., Ito, M., Hirano, M., Sugimoto, T.,
Matsuura, S., and Akino, M. (1984), Elevated levels of polyamines and radioimmunoassayable 6-hydrooxymethylpterinlike
compound in urine from cancer patients, Biogenic Amines 1, 51-62, daß Biopterin sowie einige andere Pteridine
in den Körperflüssigkeiten von Krebspatienten teilweise in erhöhtem Maße gegenüber Gesunden vorliegen. Die Formel für
Biopterin ist nachfolgend angegeben:
• Il ■
Bei allen vorgenannten Maßnahmen ist jedoch von Nachteil, daß die isolierten Substanzen nicht zwangsläufig auf eine
Krebserkrankung hinweisen, da erhöhte Mengen an den genannten Substanzen auch auf die Proliferation gesunder
schnellwachsender Gewebe zurückzuführen sein könnten.
Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, einen körpereigenen Marker bzw. Indikator zur sicheren und
spezifischen Krebsdiagnose anzugeben. Darüber hinaus soll ein Mittel zur quantitativen Bestimmung des Markers
(Diagnostikums) zur Verfügung gestellt werden.
Diese Aufgabe löst die Erfindung durch die im unabhängigen Schutzanspruch 1 angegebene Verbindung 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-I',2'-dihydroxy-propyl]-pteridin,
im folgenden Oncopterin genannt, das im unabhängigen Schutzanspruch 2 angegebene Diagnostikum sowie
das im unabhängigen Schutzanspruch 6 angegebene Mittel. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen, Aspekte und Details der
Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und der Zeichnung.
10
10
Oncopterin hat die folgende Strukturformel:
Oncopterin ist ein biogenes Amin, dessen Vorkommen vorliegend zum ersten Mal beschrieben wird. Die Verbindung weist eine
einzigartige Struktur auf. Sie enthält sowohl einen Polyaminrest als auch das Pteringerüst. Beide Komponenten
sind isoliert bereits mit mäßigem Erfolg als Indikatoren für Krebserkrankungen beim Menschen eingesetzt worden. Mit
Oncopterin liegt nun zum ersten Mal eine Verbindung vor, die beide Indikatoren vereinigt. Oncopterin reichert sich bei
Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Personen in allen Körperflüssigkeiten an, im Hinblick auf eine routinemäßige
Bestimmung der Konzentration hat es sich aber am günstigsten erwiesen, wenn die Oncopterinkonzentration aus dem Urin von
Patienten bestimmt wird.
Die chemische Verwandtschaft mit den natürlich vorkommenden
vorgenannten Substanzen Neopterin und Biopterin ist augenfällig. Dennoch ist es vorliegend zum ersten Mal
gelungen, Oncopterin als natürlich vorkommende Substanz, insbesondere beim Menschen, nachzuweisen, zu isolieren und
die chemische Struktur aufzuklären.
5 In der Zeichnung zeigen
Fig. 1 verschiedene HPLC-Chromatogramme (A bis D) einer
Urinprobe eines an Leberkrebs erkrankten Patienten,
10
10
Fig. 2 das UV-Spektrum von Oncopterin-acetat in Wasser,
Fig. 3 das 1H NMR-Spektrum bei 270 MHz und 500C in D2O
von Oncopterin-acetat, wobei jedes Signal dem Proton oder den Protonen des entsprechenden
Kohlenstoffatoms in der gezeigten Strukturformel zugeordnet ist, und
Fig. 4 das CD-Spektrum von Oncopterin-acetat in Wasser.
Durch seine Spezifität als Indikator für Krebserkrankungen ist das Oncopterin ein hervorragendes Diagnostikum für
cancerogene Erkrankungen. Ein besonders hoher Anteil dieser Verbindung findet sich in den Körperflüssigkeiten
(Körperliquor) von Patienten, die an einem Gewebekrebs, wie Lungen-, Leber-, Blasen-, Prostata- und/oder Eierstockkrebs,
erkrankt sind. Auch bei Blutkrebserkrankungen, wie diversen Leukämiearten, ist der Spiegel an Oncopterin im Körperliquor
der Erkrankten gegenüber gesunden Vergleichspersonen erhöht,
30 wenn auch nicht in dem Maße wie bei Gewebekrebspatienten.
Das Diagnostikum kann aus jedem Körperliquor, wie Blut, Lymphe oder Urin, gewonnen werden. Am einfachsten und ohne
Eingriffe in den menschlichen Körper ist eine Bestimmung des Oncopteringehalts im Urin möglich, weshalb es besonders
bevorzugt ist, das Oncopterin aus dem Urin zu gewinnen.
In natürlicher Umgebung bzw. auch in isolierter Form liegt das Diagnostikum häufig als Säureamid vor. Es hat sich daher
als günstig erwiesen, wenn das Diagnostikum in dieser Form verwendet wird.
Zur Bestimmung einer unbekannten Konzentration an Oncopterin im Körperliquor eines Menschen kann eine Eichkurve verwendet
werden, die mit Hilfe bekannter Mengen der Verbindung erstellt worden ist. Diese bekannten Mengen können aus
natürlich gewonnenem und/oder synthetisch hergestelltem Oncopterin bestehen. Bei der Erstellung der Eichkurve werden
mit optischen Methoden die Werte für steigende Verdünnungen eines Mittels, das Oncopterin enthält, bestimmt. Die
unbekannte Konzentration einer oncopterinenthaltenden Flüssigkeit läßt sich dann durch Vergleich mit den
Standardkonzentrationen der Eichkurve leicht feststellen.
Die Isolierung von reinem Oncopterin aus menschlichem Urin war nicht einfach, da aufgrund der großen strukturellen
Ähnlichkeiten mit Neopterin und Biopterin eine Abtrennung von diesen Substanzen Schwierigkeiten bereitete. Es wurde aber
ein Verfahren gefunden, mittels dessen eine Abtrennung des Oncopterin von anderen Pteridinen ermöglicht wurde. Dabei
25 wurde folgendermaßen vorgegangen:
80 1 Urin von Patienten mit einem malignen Lymphom wurden in
einem Rotationsverdampfer auf 2 1 eingeengt.
Die eingeengte Lösung wurde anschließend zur Abtrennung eines Niederschlags abzentrifugiert. 50 ml des Überstandes wurden
auf eine mit DEAE (Diethylaminoethyl)-Cellulofine gefüllte
Säule mit einem Innendurchmesser von 10 und einer Länge von 50 cm, die von der Seikagaku Corp. bezogen worden war,
aufgetragen. Die Säule wurde daraufhin so lange mit Wasser gewaschen, bis das Eluat neutral war. Danach wurde die Säule
mit 2,88%-igem Ammoniak eluiert und das Eluat auf etwa 100 ml
im Rotationsverdampfer eingeengt. Die eingeengte Lösung wurde dann auf eine mit CM (Carboxymethyl)-Cellulofine gefüllte
Säule mit einem Innendurchmesser von 10 und einer Länge von 50 cm, bezogen von der Seikagaku Corp., aufgetragen. Die
Säule wurde sodann zuerst mit 3 1 Wasser gewaschen und anschließend mit 3 1 3%-iger Ameisensäure eluiert. Der Rest
des vorgenannten Überstandes wurde in entsprechender Weise fraktioniert.
Die ameisensäurehaltigen Eluate wurden vereinigt und im Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wurde in 50 ml Wasser gelöst und in zwei 25 ml Portionen auf eine Florisil (Magnesiumsilikat) -Säule (Innendurchmesser 2,
Länge 40 cm, bezogen von Wako Pure Chemical Industries) aufgetragen. Die beiden vereinigten Eluate der beiden
Portionen wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 24 ml Wasser aufgenommen und in 8 ml-Portionen einer
Chromatographie bei mittlerem Druck auf einer ODS CQ-3-Säule (Innendurchmesser 5, Länge 45 cm, bezogen von der Fuji Gel
Corp.) unterzogen, wobei 2%-ige Essigsäure als Eluiermittel eingesetzt wurde. 4,9 mg Oncopterin, vorliegend als Acetat,
wurden sodann aus dem vorgenannten Eluat mittels präparativer HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie)
über eine Inertsil PREP-ODS-Säule (Innendurchmesser 20, Länge 250 mm; GL Sciences, Inc.)
und anschließendem Eindampfen des Eluats gewonnen.
Eine analytische HPLC im Mikromaßstab wurde alternativ dazu mittels des Geräts JASCO 880-PU durchgeführt, das mit einem
JASCO FP-210 Fluoreszenzdetektor (Anregung bei 355 nm,
Emission bei 450 nm) und einem SIC Chromatocorder 12 ausgerüstet war. Die Auftrennung erfolgte über eine Develosil
ODS-K-5-Umkehrphasensäule (Innendurchmesser 4,6, Länge
250 mm); Nomura Chemicals), die mit einer Lösung aus 30 mM Ammoniumphosphat, pH-Wert 3,5, enthaltend 2 % Methanol
eluiert wurde, oder über eine Nucleosil 10 SA strong cation exchange-Säule (Innendurchmesser 4,6, Länge 250 mm; Chemco
Scientific Co. Ltd.), die mit einer Lösung aus 100 mM Ammoniumphosphat, pH-Wert 3,5, enthaltend 10 % Methanol,
eluiert wurde. Die Durchflußgeschwindigkeit betrug für beide Säulen jeweils 1 ml/min. Die Retentionsvolumina von
Oncopterin und Biopterin aus Urinproben betrugen 30,79 ml und 26,96 ml für die Develosil-Säule und 10,61 ml und 3,45 ml für
die Nucleosil-Säule, vergl. auch Fig. 1; die Proben A und B
wurden auf einer Develosil-Säule und die Proben C und D auf einer Nucleosil-Säule gewonnen. Bei den Proben B und D wurden
100 pmol Standardoncopterin zu der 5 &mgr;&idiagr; Urinprobe zugegeben.
Die Konzentrationen an Oncopterin und Biopterin in diesen Proben betrugen 254 &mgr;&idiagr;&eegr;&ogr;&idiagr;/mol Kreatinin bzw. 50 &mgr;&idiagr;&eegr;&ogr;&idiagr;/mol
15 Kreatinin.
Routinegemäß wurden die Oncopterinkonzentrationen folgendermaßen bestimmt. Der erste Morgenurin von Patienten,
die an verschiedenen Arten von Krebs litten, sowie von gesunden Kontrollpersonen wurde sofort nach dem Einsammeln
tiefgefroren und bei -8O0C im Dunkeln bis zur Messung aufbewahrt. Da festgestellt worden war, daß sich die
Oncopterinkonzentration im Urin nach Säurehydrolyse erhöht, wurden die einzelnen Proben vor der Bestimmung einer
Säurebehandlung unterzogen. Dazu wurde ein Gemisch aus Urin (120 &mgr;&idiagr;) und 6 M Salzsäure (60 &mgr;&idiagr;) in einem mit einem
Gummipfropfen verschlossenen Reagenzglas für 2 Stunden bei
1000C erhitzt. Die Lösung wurde anschließend lyophilisiert.
Der Rückstand wurde in 120 &mgr;&idiagr; einer 30 mM Ammoniumphosphatpufferlösung, pH-Wert 3,5, aufgenommen und
bei 3000 Umdrehungen pro Minute 10 Minuten lang abzentrifugiert. Ein 5 &mgr;&Igr;-Aliquot des Überstandes, der 5 &mgr;&idiagr;
Urin entsprach, wurde in dem vorbeschriebenen analytischen HPLC-Verfahren eingesetzt. Ohne den Hydrolyseschritt war im
Urin von gesunden Personen überhaupt kein Oncopterin nachweisbar. Die Konzentrationen an dieser Verbindung in
nicht hydrolysiertem Urin von Krebskranken waren geringer als in hydrolysiertem Urin. Die Nachweisgrenze für Oncopterin
liegt beim vorstehend beschriebenem Verfahren bei 0,2 pmol/5 &mgr;&idiagr; Urin. Somit liegt ein hochsensitives
Mikroverfahren für die Bestimmung von Oncopterin in Körperliquor vor.
Die mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens bestimmten Konzentrationen an Oncopterin im Urin einer
Kontrollgruppe von gesunden Personen und Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Dabei fällt auf, daß Patienten, die an Krebserkrankungen von relativ festen Geweben, wie Leber, Prostata und Blase,
litten, die höchsten Oncopterinkonzentrationen im Urin aufwiesen. Patienten mit Blutkrebsarten, wie Myelomen,
Lymphomen und akuter myelotischer Leukämie, zeigten niedrigere Werte von Oncopterin im Urin, die jedoch im
Vergleich zur Kontrollgruppe immer noch erheblich erhöht waren. Ein Grund für die relativ große Streuung der
Einzelwerte könnte auf die unterschiedlichen klinischen Bedingungen der Krebspatienten zurückzuführen sein.
Obwohl der natürliche Syntheseweg des Oncopterins nicht bekannt ist, wurde vermutet, daß Biopterin ein möglicher
Vorläufer des Oncopterins im Stoffwechsel sein könnte. Daher wurde, wie ebenfalls in Tabelle 1 angegeben, das Verhältnis
der Konzentrationen der beiden Substanzen untersucht. Dabei wurde jedoch festgestellt, daß die Konzentrationen an
Biopterin im Urin nur in den Fällen von Lymphonen und akuten myelotischen Leukämien gegenüber einer gesunden
Kontrollgruppe erheblich erhöht waren. Ansonsten konnte keine signifikante Beziehung zwischen den beiden Verbindungen im
Urin von krebskranken Patienten festgestellt werden.
Darüber hinaus ist berichtet worden, daß Neopterin bei der zellulären Immunantwort eine Rolle spielt und daher als
M:\TnXT\GBM\5SW[)l;.AB TXT
Indikator für die Aktivierungszustand des Immunsystems dienen
kann, siehe in diesem Zusammenhang den eingangs erwähnten Artikel von Hausen et al. sowie Huber, C, Batchelor, J.R.,
Fuchs, D., Hausen, A., Lang, A., Niederwieser, D., Reibnegger, G., Swetly, P., Troppmair, J., Wächter, H. (1984)
in J. Exp. Med. 160, 310-316.
Auch wurde berichtet, daß die Neopterinkonzentration in Krebspatienten erhöht ist, vergl. die eingangs erwähnten
Artikel von Nixon und Hausen et al. sowie Ogiwara, S., Kiuchi, K., Nagatsu, T., Teradaira, R., Nagatsu, L., Fujita,
K., & Sugimoto, T. (1992) in Clin. Chem., im Druck.
Es wurde jedoch keine signifikante Beziehung zwischen der Urinkonzentration an Oncopterin und Neopterin gefunden.
Wie in der eingangs genannten Literatur erwähnt ist, sind die Konzentrationen an Polyaminen (Spermidin, Spermin) und
Neopterin im Urin von verschiedenen Krebspatienten um den 2-bis 10- bzw. 2- bis 8-fachen Wert erhöht. Mit der neu
gefundenen Verbindung Oncopterin ist bei Patienten, die an einer Krebserkrankung eines "harten" Gewebes leiden, eine
Erhöhung der Oncopterin-Konzentration im Urin um etwa das 7 0-bis 100-fache gegenüber gesunden Personen gegeben. Damit
stellt Oncopterin einen zuverlässigeren Indikator für Krebserkrankungen dar als die bisher verwendeten Marker.
Zur Strukturaufklärung der gewonnenen Substanz (Oncopterin)
wurde NMR (Nuclear Magnatic Resonance, Kernmagnetische Resonanz)-Spektroskopie eingesetzt. Das 1H NMR-Spektrum wurde
in D2O bei 500C auf einem JEOL JNM-EX 270 Spektrometer
aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen entsprechen dem Proton bei 4,50 ppm im Lösungsmittel. Das UV-Spektrum der
Substanz wurde in Wasser mittels eines Hitachi 220 A Spektrophotometers bestimmt. Das CD (Circular Dichroism,
.&Mgr;:\&Tgr;&Kgr;&KHgr;&Tgr;\&udigr;&Bgr;&Mgr;\58&Ggr;&Mgr;&Ogr;&Ggr;;&Lgr;&Bgr;.&Tgr;&KHgr;&Tgr;
Circulardichroismus)-Spektrum schließlich wurde mittels eines
JASCO J-500-Spektropolarimeters in Wasser aufgenommen.
Wie eingangs bereits angedeutet, gestaltet sich die Abtrennung des Oncopterin von beispielsweise auch natürlich
vorkommendem Pteridinen, wie Neopterin und Biopterin, aufgrund der chemischen Ähnlichkeit der Substanzen sehr
schwierig. So wird auch durch den Reingigungsschritt über die DEAE-Säule noch keinerlei Trennung bewirkt. Auf diese Weise
lassen sich lediglich weitere Substanzen, die in der Ausgangsflüssigkeit vorliegen, von den Pteridinen abtrennen.
Eine Trennung der Pteridine erfolgte erst über die CM-Säule, da die nicht so basischen Substanzen Neopterin und Biopterin
mittels Wasser eluiert werden konnten, während die stärkere Base Oncopterin mittels Wasser nicht von der Säule zu lösen
war. Dies gelang erst mit 3%-iger Ameisensäure.
Das in Fig. 2 gezeigte UV-Spektrum der gewonnenen Substanz zeigte Maxima bei 218, 243, 279 und 349 nm (log€ 4,25, 4,18,
4,35 und 3,91). Dieses Spektrum zeigt eine große Übereinstimmung mit den Spektren von Neopterin und Biopterin,
was zeigt, daß alle drei Verbindungen die gleiche chromophore Gruppe, d.h. das 2-Amino-4-hydroxypteridin, aufweisen.
Aufgrund ihrer Spezifität des Auftretens bei krebskranken Personen wurde die zunächst strukturell noch nicht
vollständig aufgeklärte Substanz Oncopterin genannt.
Im in der Fig. 3 gezeigten ^H NMR-Spektrum des Oncopterins
wurde das Singulett bei 8,71 ppm (Signal a; 1 H) dem am Pteridinring befindlichen Proton und das andere Singulett bei
1,97 ppm (Signal h; 3 H) der Acetylgruppe des Acetatanions zugeordnet. Die drei Signale bei 4,77 ppm (Signal b; 1 H, d,
J = 4,6 Hz), 4,13 - 4,22 ppm (Signal c; 1 H, m) und 1,19 ppm (Signal d; 3 H, d, J 6,3 Hz) wurden der 1,2-Dihydroxypropylgruppe
zugeordnet. Die weiteren drei Signale bei 3,10 ppm (Signale; 2 H, t, J = 6,9 Hz), 1,95 - 2,05 ppm
(Signal f; 2 H, m) und 3,56 ppm (Signal g; 2 H, t, J = 6,6 Hz) deuteten auf die Gegenwart einer
Trimethylengruppe hin.
Aus diesen Spektren und Daten sowie den stark basischen Eigenschaften der Substanz wurde dann geschlossen, daß es
sich bei Oncopterin um ein Stereoisomer des N -(3-aminopropyl)biopterin,
d.h. um 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(l'R,2'S)-l',2'-dihydroxypropyl]-pteridin,
handelt. Diese Annahme wurde durch den direkten Vergleich der synthetischen Verbindung (siehe hierzu Sawada, M., Yamaguchi,
T., Sugimoto, T., Matsuura, S., und Nagatsu, T. (1984), Polarization fluoroimmunoassay of biopterin and neopterin in
human urine, Clin. Chim. Acta 138, 275-282) mit der isolierten Verbindung bestätigt. Bei einem HPLC-Lauf betrug
das Retentionsvolumen für beide Verbindungen auf der Develosil ODS-K-5-Säule 18,42 ml und auf der Nucleosil 10 SA-Säule
6 3,93 ml. Ein Vergleich der 1H NMR- und UV-Spektren stützte ebenfalls die Annahme. Schließlich wurde auch noch
festgestellt, daß die 1',2'-Dihydroxypropylseitenkette des
Oncopterin die (1'R,2'S)-Konfiguration, d.h. die L-Erythro-Konfiguration,
aufwies, da sowohl die synthetische als auch die isolierte Verbindung die gleichen CD-Spektren aufwiesen
(siehe Fig. 4; ?\ max (nm) (&Dgr; 6) : 380(-0,04), 333(-0,36),
289(-0,2O), 269(-0,81), 259(-0,47), 242(-1,5O) und 221(+3,0O); Konzentration: 8,4 &khgr; 10"5 mol/1 in Wasser.
Zusammenfassend läßt sich somit feststellen, daß Oncopterin
ein hochspezifisches Diagnostikum für Krebserkrankungen
darstellt, das sich mit den angegebenen Möglichkeiten schnell und empfindlich nachweisen läßt. Aufgrund der Tatsache, daß
der Nachweis im Mikromaßstab möglich ist und keine teuren Reagentien und aufwendigen Apperaturen nötig sind, ist das
vorliegende Diagnostikum für den routinemäßigen Einsatz in
35 der Krebsdiagnostik hervorragend geeignet.
Konzentrationen an Oncopterin und Biopterin im Urin einer gesunden Kontrollgruppe
und von Personen, die an verschiedenen Krebsarten erkrankt sind
| Proben anzahl |
Durchschnitts alter |
Oncopterin (&mgr;&Ggr;&eegr;&ogr;&Igr;/molKreatinin) Mittelwert ± Standard abweichung |
+ | 1,7 | Biopterin (&mgr;&idiagr;&eegr;&ogr;&Igr;/molKreatinin) Mittelwert + Standard abweichung |
48,5 |
| (10) | 27,2 | 1,7 | + | 27,6 | 256,6 + | 37,5 |
| (H) | 67,9 | 51,6 | + | 35,8* | 139,4 + | 51,3 |
| (10) | 63,1 | 118,7 | + | 91,5* | 182,2 ± | 55,1 s |
| (5) | 73,4 | 197,6 | + | 72,0* | 159,4 ± | 129,6 |
| (7) | 61,3 | 132,6 | + | 46,7 | 372,7 ± | 71,5 |
| (6) | 50,8 | 46,6 | + | 14,5 | 197,0 ± | 69,9 |
| (10) | 57,4 | 9,4 | + | 4,2 | 260,7 ± | 89,9* |
| (H) | 40,5 | 4,2 | + | 10,6 | 513,3 + | 83,1* |
| (15) | 50,1 | 17,2 | 519,1 ± |
Kontrollgruppe Lungenkrebs Leberkrebs Prostatakrebs Blasenkrebs
Eierstockkrebs Myelom
Akute myelocytische Leukämie (11) Lymphom
* Signifikant erhöht im Vergleich zu normalen Kontrollpersonen (P
< 0,05)
Claims (6)
- Patentanwälte Flüggenstraße 13 ■ D-8000 München DIEHL · GLAESER HILTL & PARTNERPatentanwälte ■ European Patent Attorneys MÜNCHEN·HAMBURG*Kanzlei/Office München
Flüggenstraße 13 · D-8000 München 19Dr. Hermann O. Th. Diehl · Diplom-Physiker Joachim W. Glaeser · Diplom-Ingenieur* Dr. Elmar HiItI ■ Diplom-Chemiker Erich Burger · Diplom-Ingenieur30· Dezember 1992 F5899-DE DI/SZFujita Health University1-98 Dengakugakubo,Kutsukake-cho,Toyoake, Aichi,Japan2- ( 3-Aminopropyl) -amino^-hydroxy-ö- [ (1' R, 2 ' S) - 1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin1.Schutzansprüche2-(3-Aminopropyl)-amino^-hydroxy-S-[(l'R,2'S)-l',2' dihydroxypropyl]-pteridin.Telefon ■ Telephone(0 89) 17 7061-63-(089)1 784300Femschreiber · Telex 5 215145 zeus d Telekopierer · Facsimile (0 89) 1 78 40 33 · (0 89) 1 78 40 34M:\THXT\GBM\5899DFAB TXT - 2. Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(l'R, 2'S)-I',2'-dihydroxypropyl]-pteridin ist.
- 3. Diagnostikum nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Säureamid vorliegt.
- 4. Diagnostikum nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Körperliquor, vorzugsweise10 Urin, gewonnen ist.
- 5. Diagnostikum nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es synthetisch gewonnen ist.15
- 6. Mittel, enthaltend 2-(3-Aminopropyl)-[(1'R,2'S)-I',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, zurquantitativen Bestimmung von Oncopterin in einem Körperliquor, vorzugsweise Urin.M:YIT.XT\GBM\589<;nr:AB.TXT
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE9217853U DE9217853U1 (de) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin |
| CA 2100136 CA2100136A1 (en) | 1992-12-30 | 1993-07-08 | Oncopterin, a pteridine compound useful as a diagnostic agent for cancerogenic diseases |
| EP93121138A EP0608570A1 (de) | 1992-12-30 | 1993-12-30 | Oncopterin als diagnostisches Mittel für Krebskrankheiten, Verfahren zu dessen Isolierung sowie Zusammensetzung und Verfahren für die Bestimmung des diagnostischen Mittels in Flüssigkeiten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE9217853U DE9217853U1 (de) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE9217853U1 true DE9217853U1 (de) | 1993-03-25 |
Family
ID=6887694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE9217853U Expired - Lifetime DE9217853U1 (de) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE9217853U1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994021636A1 (en) * | 1993-03-19 | 1994-09-29 | B.R.A.H.M.S Diagnostica Gmbh | Pterin derivatives and their use for the preparation of immunoassays |
-
1992
- 1992-12-30 DE DE9217853U patent/DE9217853U1/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994021636A1 (en) * | 1993-03-19 | 1994-09-29 | B.R.A.H.M.S Diagnostica Gmbh | Pterin derivatives and their use for the preparation of immunoassays |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Curtius et al. | Mass fragmentography of dopamine and 6-hydroxydopamine: application to the determination of dopamine in human brain biopsies from the caudate nucleus | |
| Häggendal | Fluorimetric determination of 3‐O‐methylated derivatives of adrenaline and noradrenaline in tissues and body fluids | |
| DE2741677A1 (de) | Folsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung | |
| Robert et al. | Determination of histamine, methylhistamines and histamine—o-phthaldialdehyde complexes by two high-performance liquid chromatographic procedures: Application to biological samples | |
| Gutowski et al. | Oligodendroglial gliomatosis cerebri: 1 H-MRS suggests elevated glycine/inositol levels | |
| Montesano et al. | Evidence of formation of N‐methyl‐N‐nitrosourea in rats given n‐methylurea and sodium nitrite | |
| Sparks et al. | Determination of tyrosine, tryptophan and their metabolic derivitives by liquid chromatography-electrochemical detection: application to post mortem samples from patients with Parkinson's and Alzheimer's disease | |
| Wisnicki et al. | Analysis of methotrexate and 7-hydroxymethotrexate by high-pressure liquid chromatography | |
| WO2000010014A1 (de) | In vitro verfahren zur erkennung und diagnostik akuter koronarer syndrome | |
| DE9217853U1 (de) | 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin | |
| Bennett et al. | Urinary sediment dolichol excretion in patients with Batten disease and other neurodegenerative and storage disorders | |
| Chan et al. | Simultaneous quantitation of catecholamines and O-methylated metabolites in urine by isocratic ion-pairing high-performance liquid chromatography with amperometric detection | |
| Tsuchiya et al. | High performance liquid chromatographic analysis of time‐dependent changes in urinary excretion of indoleamines following tryptophan administration | |
| DE4244561A1 (de) | Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen, Verfahren zu dessen Isolierung sowie Mittel und Verfahren zur Bestimmung des Diagnostikumgehalts in Flüssigkeiten | |
| Tsuchiya et al. | Quantitation of urinary 1, 2, 3, 4‐tetrahydro‐β‐carboline and 1‐methyl‐1, 2, 3, 4‐tetrahydro‐β‐carboline by high‐performance liquid chromatography | |
| Strobel et al. | Catecholamine sulfates as internal standards in HPLC determinations of sulfoconjugated catecholamines in plasma and urine | |
| DE69024348T2 (de) | Verfahren zum nachweis des diabetischen zustandes | |
| Sato et al. | Enzymatic assay for 3, 4-dihydroxymandelic acid (DOMA) in human urine, plasma, and tissues | |
| Watanabe et al. | Automated quantitation of polyamines by improved cation-exchange high-performance liquid chromatography using a pump equipped with a plunger washing system | |
| DE2743446B2 (de) | Histaminderivate des Digoxins und ihre Verwendung zum Messen des Digoxingehaltes einer Serumprobe | |
| El-Yazigi et al. | Rapid determination of methotrexate and 7-hydroxymethotrexate in serum and cerebrospinal fluid by radial compression liquid chromatography | |
| Messiha et al. | Simultaneous separation of acid metabolites of catecholamines: Application to urine and tissue | |
| DE3511356A1 (de) | Verfahren zur fluorometrischen analyse von catecholaminen | |
| DE102018100426A1 (de) | Quantitative Acetaminophen-Analytik | |
| Myojin et al. | Concentrations of β‐Phenylethylamine in Plasma and Plateletes of Schizophrenics |