DE9217853U1 - 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin - Google Patents
2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von OncopterinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 2-(3-Aminopropyl)-[ (1'R, 2'S)-I',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, ein Diagnostikum
für cancerogene Erkrankungen sowie ein Mittel zur quantitativen Bestimmung des Oncopteringehalts in
Flüssigkeiten.
Krebs ist eine oft tödlich verlaufende Krankheit, der immer mehr Menschen zum Opfer fallen. Es gibt daher seit langem
viele Bemühungen, geeignete Diagnoseverfahren zur möglichst frühen Erkennung von Krebserkrankungen zu entwickeln, da in
diesem Fall die Heilungsaussichten am größten sind.
Dykstra, W.G. und Herbst, E. J. (1965), Spermidine in
regenerating liver: relation to rapid synthesis of ribonucleic acid, Science 149, 428-429, sowie Rüssel, D. und
Snyder, S.H. (1968), Amine synthesis in rapidly growing
tissues: ornithine decarboxylase activity in regenerating rat liver, chick embryo, and various tumors, Proc. Nat. Acad.
Sei. USA 60, 1420-1427, haben bereits vor vielen Jahren festgestellt, daß biogene Polyamine wie Putrescin (1,4-Diamino-butan),
Spermidin (N-(3-Aminopropyl)-1,4-diaminobutan)
und Spermin (N,N'-bis-(3-Aminopropyl)-1,4-diaminobutan)
in schnell wachsendem Gewebe, wie Krebsgewebe, im Vergleich zu langsamer wachsendem Gewebe in erhöhtem Maße
synthetisiert werden.
Seit von Russell, D.H. (1971), Increased polyamine concentrations in the urine of human cancer patients, Nature
(New Biol. ) 233, 144-145, erstmals festgestellt worden war, daß im Urin von krebskranken Patienten erhöhte
Konzentrationen an biogenen Polyaminen nachweisbar sind, wurde angenommen, daß die Polyaminkonzentration in den
Körperflüssigkeiten von Patienten als biochemische Marker für
die Diagnose von verschiedenen Krebserkrankungen, wie Gewebeoder Blutkrebs, verwendet werden können.
Entsprechende Verfahren sind bei Rüssel D.H. und Rüssel, S.D.
(1975), Relative usefulness of measuring polyamines in serum, plasma, and urine as biochemical markers of cancer, Clin.
Chem. 21, 860-863, Bachrach, U. (1976), Polyamines as chemical markers of malignancy, Ital. J. Biochem. 25, 77-93,
Fujita, K. Nagatsu. T., Maruta, K., Ito, M., Senba, H., und
Miki, K. (1976), Urinary putrescine, spermidine, and spermine in human blood and solid cancers and in an experimental
gastric tumor of rats, Cancer Res. 36, 1320-1324, und Maruta, K., Teradaira, R., Watanabe, N., Nagatsu, T., Asano, M.,
Yamamoto, K. Matsumoto, T., Shinoya, Y., und Fujita, K.
(1989), Simple, sensitive assay of polyamines by highperformance liquid chromatography with electrochemical
detection after post-column reaction with immobilized polyamine oxidase, Clin. Chem. 35, 1694-1696, beschrieben.
Weiterhin hatten Nixon, J.C. (1985), Naturally occuring
pterins, in Folates und Pterins (Blakley, R.L. and Benkovic, S.J. eds), Band 2, Seiten 1-42, John Wiley & Sons, New York
und Hausen, &Agr;., Fuchs, D., Reibnegger, G., Werner, E.R., und
Wächter, H (1989), Neopterin in clinical use, Pteridines 1, 3-10, gefunden, daß der Neopterinspiegel im Urin und
Blutserum von Krebspatienten erhöht ist. Neopterin hat die folgende chemische Strukturformel:
OH
Schließlich berichten Rokos, H., Rokos, K., Frisius, H. und
Kirstaedter, H.-J. (1980), Altered urinary excretion of pteridines in neoplastic disease, determination of biopterin,
neopterin, xanthopterin, and pterin, Clin. Chim. Acta 105, 275-286, Stea, B., Halpern, R.M., Halpern, B.C. and Smith,
R.A. (1981), Urinary excretion levels of unconjugated pterins in cancer patients and normal individuals, Clin. Chim. Acta
113, 231-242, sowie Nagatsu, T., Yamaguchi, T., Sawada, M., Fujita, K., Shinpo, K., Ito, M., Hirano, M., Sugimoto, T.,
Matsuura, S., and Akino, M. (1984), Elevated levels of polyamines and radioimmunoassayable 6-hydrooxymethylpterinlike
compound in urine from cancer patients, Biogenic Amines 1, 51-62, daß Biopterin sowie einige andere Pteridine
in den Körperflüssigkeiten von Krebspatienten teilweise in erhöhtem Maße gegenüber Gesunden vorliegen. Die Formel für
Biopterin ist nachfolgend angegeben:
• Il ■
Bei allen vorgenannten Maßnahmen ist jedoch von Nachteil, daß die isolierten Substanzen nicht zwangsläufig auf eine
Krebserkrankung hinweisen, da erhöhte Mengen an den genannten Substanzen auch auf die Proliferation gesunder
schnellwachsender Gewebe zurückzuführen sein könnten.
Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, einen körpereigenen Marker bzw. Indikator zur sicheren und
spezifischen Krebsdiagnose anzugeben. Darüber hinaus soll ein Mittel zur quantitativen Bestimmung des Markers
(Diagnostikums) zur Verfügung gestellt werden.
Diese Aufgabe löst die Erfindung durch die im unabhängigen Schutzanspruch 1 angegebene Verbindung 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-I',2'-dihydroxy-propyl]-pteridin,
im folgenden Oncopterin genannt, das im unabhängigen Schutzanspruch 2 angegebene Diagnostikum sowie
das im unabhängigen Schutzanspruch 6 angegebene Mittel. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen, Aspekte und Details der
Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und der Zeichnung.
10
10
Oncopterin hat die folgende Strukturformel:
Oncopterin ist ein biogenes Amin, dessen Vorkommen vorliegend zum ersten Mal beschrieben wird. Die Verbindung weist eine
einzigartige Struktur auf. Sie enthält sowohl einen Polyaminrest als auch das Pteringerüst. Beide Komponenten
sind isoliert bereits mit mäßigem Erfolg als Indikatoren für Krebserkrankungen beim Menschen eingesetzt worden. Mit
Oncopterin liegt nun zum ersten Mal eine Verbindung vor, die beide Indikatoren vereinigt. Oncopterin reichert sich bei
Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Personen in allen Körperflüssigkeiten an, im Hinblick auf eine routinemäßige
Bestimmung der Konzentration hat es sich aber am günstigsten erwiesen, wenn die Oncopterinkonzentration aus dem Urin von
Patienten bestimmt wird.
Die chemische Verwandtschaft mit den natürlich vorkommenden
vorgenannten Substanzen Neopterin und Biopterin ist augenfällig. Dennoch ist es vorliegend zum ersten Mal
gelungen, Oncopterin als natürlich vorkommende Substanz, insbesondere beim Menschen, nachzuweisen, zu isolieren und
die chemische Struktur aufzuklären.
5 In der Zeichnung zeigen
Fig. 1 verschiedene HPLC-Chromatogramme (A bis D) einer
Urinprobe eines an Leberkrebs erkrankten Patienten,
10
10
Fig. 2 das UV-Spektrum von Oncopterin-acetat in Wasser,
Fig. 3 das 1H NMR-Spektrum bei 270 MHz und 500C in D2O
von Oncopterin-acetat, wobei jedes Signal dem Proton oder den Protonen des entsprechenden
Kohlenstoffatoms in der gezeigten Strukturformel zugeordnet ist, und
Fig. 4 das CD-Spektrum von Oncopterin-acetat in Wasser.
Durch seine Spezifität als Indikator für Krebserkrankungen ist das Oncopterin ein hervorragendes Diagnostikum für
cancerogene Erkrankungen. Ein besonders hoher Anteil dieser Verbindung findet sich in den Körperflüssigkeiten
(Körperliquor) von Patienten, die an einem Gewebekrebs, wie Lungen-, Leber-, Blasen-, Prostata- und/oder Eierstockkrebs,
erkrankt sind. Auch bei Blutkrebserkrankungen, wie diversen Leukämiearten, ist der Spiegel an Oncopterin im Körperliquor
der Erkrankten gegenüber gesunden Vergleichspersonen erhöht,
30 wenn auch nicht in dem Maße wie bei Gewebekrebspatienten.
Das Diagnostikum kann aus jedem Körperliquor, wie Blut, Lymphe oder Urin, gewonnen werden. Am einfachsten und ohne
Eingriffe in den menschlichen Körper ist eine Bestimmung des Oncopteringehalts im Urin möglich, weshalb es besonders
bevorzugt ist, das Oncopterin aus dem Urin zu gewinnen.
In natürlicher Umgebung bzw. auch in isolierter Form liegt das Diagnostikum häufig als Säureamid vor. Es hat sich daher
als günstig erwiesen, wenn das Diagnostikum in dieser Form verwendet wird.
Zur Bestimmung einer unbekannten Konzentration an Oncopterin im Körperliquor eines Menschen kann eine Eichkurve verwendet
werden, die mit Hilfe bekannter Mengen der Verbindung erstellt worden ist. Diese bekannten Mengen können aus
natürlich gewonnenem und/oder synthetisch hergestelltem Oncopterin bestehen. Bei der Erstellung der Eichkurve werden
mit optischen Methoden die Werte für steigende Verdünnungen eines Mittels, das Oncopterin enthält, bestimmt. Die
unbekannte Konzentration einer oncopterinenthaltenden Flüssigkeit läßt sich dann durch Vergleich mit den
Standardkonzentrationen der Eichkurve leicht feststellen.
Die Isolierung von reinem Oncopterin aus menschlichem Urin war nicht einfach, da aufgrund der großen strukturellen
Ähnlichkeiten mit Neopterin und Biopterin eine Abtrennung von diesen Substanzen Schwierigkeiten bereitete. Es wurde aber
ein Verfahren gefunden, mittels dessen eine Abtrennung des Oncopterin von anderen Pteridinen ermöglicht wurde. Dabei
25 wurde folgendermaßen vorgegangen:
80 1 Urin von Patienten mit einem malignen Lymphom wurden in
einem Rotationsverdampfer auf 2 1 eingeengt.
Die eingeengte Lösung wurde anschließend zur Abtrennung eines Niederschlags abzentrifugiert. 50 ml des Überstandes wurden
auf eine mit DEAE (Diethylaminoethyl)-Cellulofine gefüllte
Säule mit einem Innendurchmesser von 10 und einer Länge von 50 cm, die von der Seikagaku Corp. bezogen worden war,
aufgetragen. Die Säule wurde daraufhin so lange mit Wasser gewaschen, bis das Eluat neutral war. Danach wurde die Säule
mit 2,88%-igem Ammoniak eluiert und das Eluat auf etwa 100 ml
im Rotationsverdampfer eingeengt. Die eingeengte Lösung wurde dann auf eine mit CM (Carboxymethyl)-Cellulofine gefüllte
Säule mit einem Innendurchmesser von 10 und einer Länge von 50 cm, bezogen von der Seikagaku Corp., aufgetragen. Die
Säule wurde sodann zuerst mit 3 1 Wasser gewaschen und anschließend mit 3 1 3%-iger Ameisensäure eluiert. Der Rest
des vorgenannten Überstandes wurde in entsprechender Weise fraktioniert.
Die ameisensäurehaltigen Eluate wurden vereinigt und im Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wurde in 50 ml Wasser gelöst und in zwei 25 ml Portionen auf eine Florisil (Magnesiumsilikat) -Säule (Innendurchmesser 2,
Länge 40 cm, bezogen von Wako Pure Chemical Industries) aufgetragen. Die beiden vereinigten Eluate der beiden
Portionen wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 24 ml Wasser aufgenommen und in 8 ml-Portionen einer
Chromatographie bei mittlerem Druck auf einer ODS CQ-3-Säule (Innendurchmesser 5, Länge 45 cm, bezogen von der Fuji Gel
Corp.) unterzogen, wobei 2%-ige Essigsäure als Eluiermittel eingesetzt wurde. 4,9 mg Oncopterin, vorliegend als Acetat,
wurden sodann aus dem vorgenannten Eluat mittels präparativer HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie)
über eine Inertsil PREP-ODS-Säule (Innendurchmesser 20, Länge 250 mm; GL Sciences, Inc.)
und anschließendem Eindampfen des Eluats gewonnen.
Eine analytische HPLC im Mikromaßstab wurde alternativ dazu mittels des Geräts JASCO 880-PU durchgeführt, das mit einem
JASCO FP-210 Fluoreszenzdetektor (Anregung bei 355 nm,
Emission bei 450 nm) und einem SIC Chromatocorder 12 ausgerüstet war. Die Auftrennung erfolgte über eine Develosil
ODS-K-5-Umkehrphasensäule (Innendurchmesser 4,6, Länge
250 mm); Nomura Chemicals), die mit einer Lösung aus 30 mM Ammoniumphosphat, pH-Wert 3,5, enthaltend 2 % Methanol
eluiert wurde, oder über eine Nucleosil 10 SA strong cation exchange-Säule (Innendurchmesser 4,6, Länge 250 mm; Chemco
Scientific Co. Ltd.), die mit einer Lösung aus 100 mM Ammoniumphosphat, pH-Wert 3,5, enthaltend 10 % Methanol,
eluiert wurde. Die Durchflußgeschwindigkeit betrug für beide Säulen jeweils 1 ml/min. Die Retentionsvolumina von
Oncopterin und Biopterin aus Urinproben betrugen 30,79 ml und 26,96 ml für die Develosil-Säule und 10,61 ml und 3,45 ml für
die Nucleosil-Säule, vergl. auch Fig. 1; die Proben A und B
wurden auf einer Develosil-Säule und die Proben C und D auf einer Nucleosil-Säule gewonnen. Bei den Proben B und D wurden
100 pmol Standardoncopterin zu der 5 &mgr;&idiagr; Urinprobe zugegeben.
Die Konzentrationen an Oncopterin und Biopterin in diesen Proben betrugen 254 &mgr;&idiagr;&eegr;&ogr;&idiagr;/mol Kreatinin bzw. 50 &mgr;&idiagr;&eegr;&ogr;&idiagr;/mol
15 Kreatinin.
Routinegemäß wurden die Oncopterinkonzentrationen folgendermaßen bestimmt. Der erste Morgenurin von Patienten,
die an verschiedenen Arten von Krebs litten, sowie von gesunden Kontrollpersonen wurde sofort nach dem Einsammeln
tiefgefroren und bei -8O0C im Dunkeln bis zur Messung aufbewahrt. Da festgestellt worden war, daß sich die
Oncopterinkonzentration im Urin nach Säurehydrolyse erhöht, wurden die einzelnen Proben vor der Bestimmung einer
Säurebehandlung unterzogen. Dazu wurde ein Gemisch aus Urin (120 &mgr;&idiagr;) und 6 M Salzsäure (60 &mgr;&idiagr;) in einem mit einem
Gummipfropfen verschlossenen Reagenzglas für 2 Stunden bei
1000C erhitzt. Die Lösung wurde anschließend lyophilisiert.
Der Rückstand wurde in 120 &mgr;&idiagr; einer 30 mM Ammoniumphosphatpufferlösung, pH-Wert 3,5, aufgenommen und
bei 3000 Umdrehungen pro Minute 10 Minuten lang abzentrifugiert. Ein 5 &mgr;&Igr;-Aliquot des Überstandes, der 5 &mgr;&idiagr;
Urin entsprach, wurde in dem vorbeschriebenen analytischen HPLC-Verfahren eingesetzt. Ohne den Hydrolyseschritt war im
Urin von gesunden Personen überhaupt kein Oncopterin nachweisbar. Die Konzentrationen an dieser Verbindung in
nicht hydrolysiertem Urin von Krebskranken waren geringer als in hydrolysiertem Urin. Die Nachweisgrenze für Oncopterin
liegt beim vorstehend beschriebenem Verfahren bei 0,2 pmol/5 &mgr;&idiagr; Urin. Somit liegt ein hochsensitives
Mikroverfahren für die Bestimmung von Oncopterin in Körperliquor vor.
Die mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens bestimmten Konzentrationen an Oncopterin im Urin einer
Kontrollgruppe von gesunden Personen und Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Dabei fällt auf, daß Patienten, die an Krebserkrankungen von relativ festen Geweben, wie Leber, Prostata und Blase,
litten, die höchsten Oncopterinkonzentrationen im Urin aufwiesen. Patienten mit Blutkrebsarten, wie Myelomen,
Lymphomen und akuter myelotischer Leukämie, zeigten niedrigere Werte von Oncopterin im Urin, die jedoch im
Vergleich zur Kontrollgruppe immer noch erheblich erhöht waren. Ein Grund für die relativ große Streuung der
Einzelwerte könnte auf die unterschiedlichen klinischen Bedingungen der Krebspatienten zurückzuführen sein.
Obwohl der natürliche Syntheseweg des Oncopterins nicht bekannt ist, wurde vermutet, daß Biopterin ein möglicher
Vorläufer des Oncopterins im Stoffwechsel sein könnte. Daher wurde, wie ebenfalls in Tabelle 1 angegeben, das Verhältnis
der Konzentrationen der beiden Substanzen untersucht. Dabei wurde jedoch festgestellt, daß die Konzentrationen an
Biopterin im Urin nur in den Fällen von Lymphonen und akuten myelotischen Leukämien gegenüber einer gesunden
Kontrollgruppe erheblich erhöht waren. Ansonsten konnte keine signifikante Beziehung zwischen den beiden Verbindungen im
Urin von krebskranken Patienten festgestellt werden.
Darüber hinaus ist berichtet worden, daß Neopterin bei der zellulären Immunantwort eine Rolle spielt und daher als
M:\TnXT\GBM\5SW[)l;.AB TXT
Indikator für die Aktivierungszustand des Immunsystems dienen
kann, siehe in diesem Zusammenhang den eingangs erwähnten Artikel von Hausen et al. sowie Huber, C, Batchelor, J.R.,
Fuchs, D., Hausen, A., Lang, A., Niederwieser, D., Reibnegger, G., Swetly, P., Troppmair, J., Wächter, H. (1984)
in J. Exp. Med. 160, 310-316.
Auch wurde berichtet, daß die Neopterinkonzentration in Krebspatienten erhöht ist, vergl. die eingangs erwähnten
Artikel von Nixon und Hausen et al. sowie Ogiwara, S., Kiuchi, K., Nagatsu, T., Teradaira, R., Nagatsu, L., Fujita,
K., & Sugimoto, T. (1992) in Clin. Chem., im Druck.
Es wurde jedoch keine signifikante Beziehung zwischen der Urinkonzentration an Oncopterin und Neopterin gefunden.
Wie in der eingangs genannten Literatur erwähnt ist, sind die Konzentrationen an Polyaminen (Spermidin, Spermin) und
Neopterin im Urin von verschiedenen Krebspatienten um den 2-bis 10- bzw. 2- bis 8-fachen Wert erhöht. Mit der neu
gefundenen Verbindung Oncopterin ist bei Patienten, die an einer Krebserkrankung eines "harten" Gewebes leiden, eine
Erhöhung der Oncopterin-Konzentration im Urin um etwa das 7 0-bis 100-fache gegenüber gesunden Personen gegeben. Damit
stellt Oncopterin einen zuverlässigeren Indikator für Krebserkrankungen dar als die bisher verwendeten Marker.
Zur Strukturaufklärung der gewonnenen Substanz (Oncopterin)
wurde NMR (Nuclear Magnatic Resonance, Kernmagnetische Resonanz)-Spektroskopie eingesetzt. Das 1H NMR-Spektrum wurde
in D2O bei 500C auf einem JEOL JNM-EX 270 Spektrometer
aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen entsprechen dem Proton bei 4,50 ppm im Lösungsmittel. Das UV-Spektrum der
Substanz wurde in Wasser mittels eines Hitachi 220 A Spektrophotometers bestimmt. Das CD (Circular Dichroism,
.&Mgr;:\&Tgr;&Kgr;&KHgr;&Tgr;\&udigr;&Bgr;&Mgr;\58&Ggr;&Mgr;&Ogr;&Ggr;;&Lgr;&Bgr;.&Tgr;&KHgr;&Tgr;
Circulardichroismus)-Spektrum schließlich wurde mittels eines
JASCO J-500-Spektropolarimeters in Wasser aufgenommen.
Wie eingangs bereits angedeutet, gestaltet sich die Abtrennung des Oncopterin von beispielsweise auch natürlich
vorkommendem Pteridinen, wie Neopterin und Biopterin, aufgrund der chemischen Ähnlichkeit der Substanzen sehr
schwierig. So wird auch durch den Reingigungsschritt über die DEAE-Säule noch keinerlei Trennung bewirkt. Auf diese Weise
lassen sich lediglich weitere Substanzen, die in der Ausgangsflüssigkeit vorliegen, von den Pteridinen abtrennen.
Eine Trennung der Pteridine erfolgte erst über die CM-Säule, da die nicht so basischen Substanzen Neopterin und Biopterin
mittels Wasser eluiert werden konnten, während die stärkere Base Oncopterin mittels Wasser nicht von der Säule zu lösen
war. Dies gelang erst mit 3%-iger Ameisensäure.
Das in Fig. 2 gezeigte UV-Spektrum der gewonnenen Substanz zeigte Maxima bei 218, 243, 279 und 349 nm (log€ 4,25, 4,18,
4,35 und 3,91). Dieses Spektrum zeigt eine große Übereinstimmung mit den Spektren von Neopterin und Biopterin,
was zeigt, daß alle drei Verbindungen die gleiche chromophore Gruppe, d.h. das 2-Amino-4-hydroxypteridin, aufweisen.
Aufgrund ihrer Spezifität des Auftretens bei krebskranken Personen wurde die zunächst strukturell noch nicht
vollständig aufgeklärte Substanz Oncopterin genannt.
Im in der Fig. 3 gezeigten ^H NMR-Spektrum des Oncopterins
wurde das Singulett bei 8,71 ppm (Signal a; 1 H) dem am Pteridinring befindlichen Proton und das andere Singulett bei
1,97 ppm (Signal h; 3 H) der Acetylgruppe des Acetatanions zugeordnet. Die drei Signale bei 4,77 ppm (Signal b; 1 H, d,
J = 4,6 Hz), 4,13 - 4,22 ppm (Signal c; 1 H, m) und 1,19 ppm (Signal d; 3 H, d, J 6,3 Hz) wurden der 1,2-Dihydroxypropylgruppe
zugeordnet. Die weiteren drei Signale bei 3,10 ppm (Signale; 2 H, t, J = 6,9 Hz), 1,95 - 2,05 ppm
(Signal f; 2 H, m) und 3,56 ppm (Signal g; 2 H, t, J = 6,6 Hz) deuteten auf die Gegenwart einer
Trimethylengruppe hin.
Aus diesen Spektren und Daten sowie den stark basischen Eigenschaften der Substanz wurde dann geschlossen, daß es
sich bei Oncopterin um ein Stereoisomer des N -(3-aminopropyl)biopterin,
d.h. um 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(l'R,2'S)-l',2'-dihydroxypropyl]-pteridin,
handelt. Diese Annahme wurde durch den direkten Vergleich der synthetischen Verbindung (siehe hierzu Sawada, M., Yamaguchi,
T., Sugimoto, T., Matsuura, S., und Nagatsu, T. (1984), Polarization fluoroimmunoassay of biopterin and neopterin in
human urine, Clin. Chim. Acta 138, 275-282) mit der isolierten Verbindung bestätigt. Bei einem HPLC-Lauf betrug
das Retentionsvolumen für beide Verbindungen auf der Develosil ODS-K-5-Säule 18,42 ml und auf der Nucleosil 10 SA-Säule
6 3,93 ml. Ein Vergleich der 1H NMR- und UV-Spektren stützte ebenfalls die Annahme. Schließlich wurde auch noch
festgestellt, daß die 1',2'-Dihydroxypropylseitenkette des
Oncopterin die (1'R,2'S)-Konfiguration, d.h. die L-Erythro-Konfiguration,
aufwies, da sowohl die synthetische als auch die isolierte Verbindung die gleichen CD-Spektren aufwiesen
(siehe Fig. 4; ?\ max (nm) (&Dgr; 6) : 380(-0,04), 333(-0,36),
289(-0,2O), 269(-0,81), 259(-0,47), 242(-1,5O) und 221(+3,0O); Konzentration: 8,4 &khgr; 10"5 mol/1 in Wasser.
Zusammenfassend läßt sich somit feststellen, daß Oncopterin
ein hochspezifisches Diagnostikum für Krebserkrankungen
darstellt, das sich mit den angegebenen Möglichkeiten schnell und empfindlich nachweisen läßt. Aufgrund der Tatsache, daß
der Nachweis im Mikromaßstab möglich ist und keine teuren Reagentien und aufwendigen Apperaturen nötig sind, ist das
vorliegende Diagnostikum für den routinemäßigen Einsatz in
35 der Krebsdiagnostik hervorragend geeignet.
Konzentrationen an Oncopterin und Biopterin im Urin einer gesunden Kontrollgruppe
und von Personen, die an verschiedenen Krebsarten erkrankt sind
Proben anzahl |
Durchschnitts alter |
Oncopterin (&mgr;&Ggr;&eegr;&ogr;&Igr;/molKreatinin) Mittelwert ± Standard abweichung |
+ | 1,7 | Biopterin (&mgr;&idiagr;&eegr;&ogr;&Igr;/molKreatinin) Mittelwert + Standard abweichung |
48,5 |
(10) | 27,2 | 1,7 | + | 27,6 | 256,6 + | 37,5 |
(H) | 67,9 | 51,6 | + | 35,8* | 139,4 + | 51,3 |
(10) | 63,1 | 118,7 | + | 91,5* | 182,2 ± | 55,1 s |
(5) | 73,4 | 197,6 | + | 72,0* | 159,4 ± | 129,6 |
(7) | 61,3 | 132,6 | + | 46,7 | 372,7 ± | 71,5 |
(6) | 50,8 | 46,6 | + | 14,5 | 197,0 ± | 69,9 |
(10) | 57,4 | 9,4 | + | 4,2 | 260,7 ± | 89,9* |
(H) | 40,5 | 4,2 | + | 10,6 | 513,3 + | 83,1* |
(15) | 50,1 | 17,2 | 519,1 ± |
Kontrollgruppe Lungenkrebs Leberkrebs Prostatakrebs Blasenkrebs
Eierstockkrebs Myelom
Akute myelocytische Leukämie (11) Lymphom
* Signifikant erhöht im Vergleich zu normalen Kontrollpersonen (P
< 0,05)
Claims (6)
- Patentanwälte Flüggenstraße 13 ■ D-8000 München DIEHL · GLAESER HILTL & PARTNERPatentanwälte ■ European Patent Attorneys MÜNCHEN·HAMBURG*Kanzlei/Office München
Flüggenstraße 13 · D-8000 München 19Dr. Hermann O. Th. Diehl · Diplom-Physiker Joachim W. Glaeser · Diplom-Ingenieur* Dr. Elmar HiItI ■ Diplom-Chemiker Erich Burger · Diplom-Ingenieur30· Dezember 1992 F5899-DE DI/SZFujita Health University1-98 Dengakugakubo,Kutsukake-cho,Toyoake, Aichi,Japan2- ( 3-Aminopropyl) -amino^-hydroxy-ö- [ (1' R, 2 ' S) - 1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin1.Schutzansprüche2-(3-Aminopropyl)-amino^-hydroxy-S-[(l'R,2'S)-l',2' dihydroxypropyl]-pteridin.Telefon ■ Telephone(0 89) 17 7061-63-(089)1 784300Femschreiber · Telex 5 215145 zeus d Telekopierer · Facsimile (0 89) 1 78 40 33 · (0 89) 1 78 40 34M:\THXT\GBM\5899DFAB TXT - 2. Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(l'R, 2'S)-I',2'-dihydroxypropyl]-pteridin ist.
- 3. Diagnostikum nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Säureamid vorliegt.
- 4. Diagnostikum nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Körperliquor, vorzugsweise10 Urin, gewonnen ist.
- 5. Diagnostikum nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es synthetisch gewonnen ist.15
- 6. Mittel, enthaltend 2-(3-Aminopropyl)-[(1'R,2'S)-I',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, zurquantitativen Bestimmung von Oncopterin in einem Körperliquor, vorzugsweise Urin.M:YIT.XT\GBM\589<;nr:AB.TXT
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE9217853U DE9217853U1 (de) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin |
CA 2100136 CA2100136A1 (en) | 1992-12-30 | 1993-07-08 | Oncopterin, a pteridine compound useful as a diagnostic agent for cancerogenic diseases |
EP93121138A EP0608570A1 (de) | 1992-12-30 | 1993-12-30 | Oncopterin als diagnostisches Mittel für Krebskrankheiten, Verfahren zu dessen Isolierung sowie Zusammensetzung und Verfahren für die Bestimmung des diagnostischen Mittels in Flüssigkeiten |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE9217853U DE9217853U1 (de) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE9217853U1 true DE9217853U1 (de) | 1993-03-25 |
Family
ID=6887694
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE9217853U Expired - Lifetime DE9217853U1 (de) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | 2-(3-Aminopropyl)-amino-4-hydroxy-6-[(1'R,2'S)-1',2'-dihydroxypropyl]-pteridin, Diagnostikum für cancerogene Erkrankungen und Mittel zur quantitativen Bestimmung von Oncopterin |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE9217853U1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994021636A1 (en) * | 1993-03-19 | 1994-09-29 | B.R.A.H.M.S Diagnostica Gmbh | Pterin derivatives and their use for the preparation of immunoassays |
-
1992
- 1992-12-30 DE DE9217853U patent/DE9217853U1/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994021636A1 (en) * | 1993-03-19 | 1994-09-29 | B.R.A.H.M.S Diagnostica Gmbh | Pterin derivatives and their use for the preparation of immunoassays |
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