DE914251C

DE914251C - Process for the purification of synthetic folic acid

Info

Publication number: DE914251C
Application number: DEU1299A
Authority: DE
Inventors: Arthur Raymond Hanze
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1950-11-30
Filing date: 1951-08-22
Publication date: 1954-06-28

Description

Verfahren zur Reinigung synthetischer Folsäure Von W a 11 e r et al., J. A. C. S. 70, 19 bis 28 (19q.8), wurden mehrere Verfahren zur Synthese des L. casei-Faktors, der auch unter dem Namen Fölsäure oder Pteroylglu.taminsäure bekannt ist, beschrieben. Bei allen bekannten Verfahren zur Synthese von Folsäure, die auf der Kondensation verschiedener relativ komplizierter Säuren und komplizierter Amine beruhen, werden Produkte erhalten, die schwankende Mengen verschiedener unerwünsehter Stelflungsisomere, Oxydationsprodukte, nicht umgesetzter Zwischenprodukte, Kondensations-, Palymerisationsprodukte und Hydrolyse-Zersetzungsprodukte en:dhaken. Viele dilmer Nebenprodukte sind mit der biologisch aktiven Folsäure nahe verwandt und besitzen, wie zit erwarten war, ähnliche physikalische und chemische Eigenschaften, sind jedoch größtenteils biologisch inaktiv. Die Folsäure kann von vielen ihrer natürlichen Nebenprodukte aabgeürennt werden. Es ist jedoch schwer, die Folsäuxe von jenen sie beg'lieitenden Pterinen, die in den bei chemischen Synthesen erhaltenen Gemischen auftreten, abzutrennen.Method for Purifying Synthetic Folic Acid Von W a 11 e r et al., J.A.C. pp. 70, 19-28 (19q.8), several methods for the synthesis of the L. casei factor, also known under the name of folic acid or pteroylglu.tamic acid is described. In all known processes for the synthesis of folic acid based on the condensation of various relatively complex acids and complex amines are based, products are obtained that contain varying amounts of various undesirable Positional isomers, oxidation products, unreacted intermediates, condensation, Polymerization products and hydrolysis decomposition products: dhaken. Lots of dilmer By-products are closely related to the biologically active folic acid and have As zit was expected, physical and chemical properties are similar, however mostly biologically inactive. The folic acid can be of many of its natural ones By-products are aabgeürennt. It is hard, however, to take the Folsäuxe out of those of them accompanying pterins that are present in the mixtures obtained in chemical syntheses occur to separate.

Es sind zahlreiche Methoden zurr Reinigung von Folsäure beschrieben worden, beispielsweise die von J. J. P f i f f n e r et a1., Journ. Am. Chem. Soc. 69, 1476 (19q.7), beschriebene Methode, die auf der Adsorption an Ionenaustausrihharzen beruht. Gemäß weiteren Methoden wird' das Syntheseprodukt in Alkali gelöst, worauf die Pteroylglubaminsäure bei einem pH von etwa 3 bis 4. daraus ausgefällt wird. Die Reinigung kann auch durch Auflösen in einer starken Säure mit anschließender Verdünnung mit Wasser zwecks Ausfällung der gelösten Folsäure erfolgen.Numerous methods for purifying folic acid have been described have been, for example that of J. J. P f i f f n e r et al., Journ. At the. Chem. Soc. 69, 1476 (19q.7), which is based on adsorption on ion exchange resins is based. According to further methods, the synthesis product is dissolved in alkali, whereupon pteroylglubamic acid precipitated therefrom at a pH of about 3 to 4 will. The cleaning can also be done by dissolving in a strong acid with subsequent Dilute with water for the purpose of precipitating the dissolved folic acid.

Es ist weiterhin vorgeschlagen worden, die Reinigung der synthetischen Folsäure unter der Verwendung von Erdalkaliverbindungen vorzunehmen, um damit Erdalka'fi@metallsalze der Folsäure zu binden. Nachträglich werden de Verunrein:igungen unter Ausnutzung der verschiedenen Löslichkeitsgrade der Erdalkalitnetal:lsalze und Verunreinigungen abgetrennt. Die Ausbeuten an reiner Folsäure sind in diesem Fall sc'hlec'ht.It has also been suggested to purify the synthetic Folic acid using alkaline earth compounds to make alkaline earth metal salts to bind the folic acid. Subsequently, the impurities are being used the different degrees of solubility of the alkaline earth metals: salts and impurities severed. The yields of pure folic acid are slow in this case.

Während die bisher bekannten Verfahren zur Reinigung von synthetischer Fo1'säure für die Herstellung eines Materials mit einem Gelbalt von bis zu etwa 8o %. Folsäure geeignet sind, sind sie für die großtechnische Herstellung von Folsäure für pharmazeutische Zwecke nicht sehr befriedigend, da sie mehrmals durchgeführt werden müssen, um die nahe verwandten Pterine zu entfernen. Es ist gewöhnlfith auch erwünscht, die Folsäure schließlich aus Wasser zu kristallisieren. Sie ist jedoch in heißem Wasser nur in einer Menge von etwa 0,5 g/1 löslich, so daß sehr große Volumina Wasser benötigt werden, was unbequem und mit hohen Kosten verbunden ist. Außerdem muß gewöhnlich, aktivierte Kohle verwendet werden, um unerwünschte Färbungen zu teeseitigen. Dabei gehen jedoch beträchtliche Mengen Folsäure verloren, da diese sich in erheblichem Ausmaß an aktivierte Kohle adsorbiert.While the previously known method for purifying synthetic Fo1's acid for the production of a material with a yellow age of up to about 8o%. Folic acid are suitable, they are for the large-scale production of folic acid not very satisfactory for pharmaceutical purposes as it has been performed several times need to remove the closely related pterins. It is habitlfith too desirable to finally crystallize the folic acid from water. However, she is Soluble in hot water only in an amount of about 0.5 g / 1, so that very large Volumes of water are required, which is inconvenient and associated with high costs. In addition, activated charcoal usually has to be used to avoid undesirable colorations on the tea side. However, considerable amounts of folic acid are lost as this adsorbed to a considerable extent on activated carbon.

Es wurde gefunden, da:ß Folsäure von pharmazeutisch annehmbarer Reinheit aus einem Material, das nur 6511/o Fo%äure enthält, erhalten werden kann, indem eine wäßrige alkalische Lösung dieser rohen Folsäure (die mit ihren genetisch verwandten Pterinen verunreinigt ist) mit einem feinzerteilten, festen Oxyd, Hydroxyd oder Carbonat eines Metalls der 2. Gruppe des Periodischen Systems mit einer Ordnungszahl von 12 bis 56 inkl., wie z. B. Calciumhydroxyd, in innige Berührung gebracht, das feste Material davon abgetrennt und die Folsäure aus der geklärten a.Ikafi#chen Lösung isoliert wird. Calciiumhydiroxyd wird zwar bevorzugt, es können jedoch auch andere feste, feinzerteilte Oxvde, Hydroxyde und Carbonate, z. B. diejenigen des Magnresiums, Calciums, Zinks, Strontiums, Cadmiums und Bariums, verwendet werden. Die folgenden sind besonders geeignet: Caleiumhydroxyd, Calci.umcarbonat, Magnesiumhydroxyd, Magnesiumcarbonat, Zinkcarbonat, Magnesiumoxyd, Zinkhydroxyd, Calciumoxyd, Zinkoxyd und Cadmiumcarbonat.It has been found that: ß folic acid of pharmaceutically acceptable purity from a material containing only 6511 / o Fo% acid can be obtained by an aqueous alkaline solution of this crude folic acid (which is genetically related to its Pterinen is contaminated) with a finely divided, solid oxide, or hydroxide Carbonate of a metal of the 2nd group of the periodic table with an atomic number from 12 to 56 incl., such as B. calcium hydroxide, brought into intimate contact, the solid material separated from it and the folic acid from the clarified a.Ikafi # chen Solution is isolated. Calcium hydroxide is preferred, but can be other solid, finely divided oxides, hydroxides and carbonates, e.g. B. those of Magnresiums, Calcium, Zinc, Strontium, Cadmium and Barium can be used. The following are particularly suitable: calcium hydroxide, calcium carbonate, magnesium hydroxide, Magnesium carbonate, zinc carbonate, magnesium oxide, zinc hydroxide, calcium oxide, zinc oxide and cadmium carbonate.

überraschenderweise wird Falsäure durch Calciumhydroxyd und weitere Oxyde, Hydroxyde und Carbonate von Metallen der 2. Gruppe aus einer alkalischen Lösung nicht adsorbiert, während die die Folsäure begleitenden Pterine und andere färbende Substanzen durch die Metalloxyde, -hydroxyde oder -carbonate stark adsorbiert «-erden. Die meisten der unerwünschten Pteririe können auf diese. Weise entfernt werden. 9o bis 981/& der anfänglich. in der Lösung vorhandenen Folsäure kann in gereinigter Form zurückgewonnen «-erden, indem man einfach die geklärte Lösung auf etwa go° C erhitzt, das pIi der Lösung auf etwa 3,0 einstellt und die Folsäure daraus auskristallisieren läßt.Surprisingly, falsic acid is not adsorbed by calcium hydroxide and other oxides, hydroxides and carbonates of metals of the 2nd group from an alkaline solution, while the pterins and other coloring substances accompanying the folic acid are strongly adsorbed by the metal oxides, hydroxides or carbonates. Most of the unwanted pteririe can be due to this. Way to be removed. 9o to 981 / & the initially. Folic acid present in the solution can be recovered in purified form by simply heating the clarified solution to about 0 ° C., adjusting the pIi of the solution to about 3.0 and letting the folic acid crystallize out of it.

Da überschüssiges Alkali neutralisiert werden muß, um die gereinigte Folsäure auszufällen, sollte nur gerade so viel Alkali verwendet werden, als zur Auflösung der rohen Folsäure und der sie be- gleitenden genetischen Verunreinigungen erforderlich ist. Man verwendet am besten etwa 3 M01-äquivalente Alkali pro Mol Folsäure. Zur Auflösung der rohen Folsäure können verschiedene Alkalien verwendet werden, wie z. B. Ammoniümhyd.roxyd und Al'kafihyd@roxyd.e, wobei vorzugsweise Natriumhydroxyd verwendet wird.Since excess alkali must be neutralized to precipitate the purified folic acid, should be as much alkali are used just as is required to dissolve the crude folic acid and which it decided sliding genetic contamination. It is best to use about 3 M01 equivalent alkali per mole of folic acid. Various alkalis can be used to dissolve the crude folic acid, e.g. B. Ammoniümhyd.roxyd and Al'kafihyd@roxyd.e, whereby sodium hydroxide is preferably used.

Lösungen mit einem Gehalt von etwa 3 bis 1o g Folsäure pro Liter, und vorzugsweise diejenigen, die auf etwa 8 g/1 konzentriert sind, können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren be'fimidelt werden. Die rohe Folsäure kann direkt im erforderlichen Volumen an verdünntem Alkali oder zweckmäßiger in einem kleinen Volumen einer i n-Afkalilösung gelöst werden, die dann auf eine für die anschließende Behandlung mit dem Oxyd, Hydroxyd oder Carbonat eines Metalls der 2. Gruppe geeignete Folsäurekonzentration verdünnt wird. Da die Folsäure durch die Oxyde, Hydroxyde und Carbonate der Metalle der 2. Gruppe nicht adsorbiert wird, während die genetischen Verunreinigungen der Folsäure mit Leichtigkeit adsorbiert werden, kann die Menge des zerkleinerten festen Meta;1'loxyds, -hydroxyds oder -carbonats innerhalb weiter Grenzen schwanken. Aus wirtschaftlichen Gründen ist es jedoch gew6hnlic;h zweckmäßig, ein Verhältnis von etwa i g der zerkleinerten festen Metalloxyde, -hydroxyde oder -carbonate pro Gramm Folsäure anzuwenden. Calciumhydroxyd, das vorzugsweise für die Durchführung des erfindungsgemäßen-Verfahrens verwendet wird, ist in Wasser etwas löslich, und zwar mehr löslich in kaltem als in heißem Wasser (etwa 0,13 g Ca0/ioo cm3 bei o° C und etwa o,o6 g Ca0/ioo cm3 bei ioo° C). Um die gewünschte Adsorption zu erzielen, muß desthaalb dafür gesorgt werden, daß eine genügende Menge Calciumhy droxyd in Form diskreter Partikel in der Suspension vorhanden ist. Ähnliche Überlegungen gelten auch für die anderen genannten @1 etalloxyde, -hydroxyde und -carbonate. Das Gemisch wird gewöhnlich während etwa 11/z Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Es eignen sich jedoch auch kürzere oder längere Zeiten und etwas tiefere oder höhere Temperaturen.. Wenn gewünscht, kann die alkalische Folsäurelösung, die auch die genetischen Verunreinigungen gelöst enthält, mehrmals mit dem Metalloxyd, -hydroxyd oder -carbonat behandelt oder aufeinanderfolgenden Bethandlungen mit verschiedenen Metalloxyden, -hydroxyden und -carbonaten unterworfen -#verden..'in welchem Fall die erforderliche Gesamtmenge kleiner sein kann als die für eine einzige Behandlung erforderliche Menge und eine größere Menge Folsäure mit einem höheren Reinheitsgrad erhalten werden kann als bei einer einzigen Behandlung.Solutions with a content of about 3 to 10 g folic acid per liter, and preferably those concentrated to about 8 g / l can after Process according to the invention be'fimidelt be'fimidelt. The raw folic acid can be used directly in the required volume of dilute alkali or, more conveniently, in a small volume an in-afkali solution can be dissolved, which is then applied to a subsequent treatment with the oxide, hydroxide or carbonate of a metal of the 2nd group suitable folic acid concentration is diluted. Since the folic acid through the oxides, hydroxides and carbonates of the metals the 2nd group is not adsorbed, while the genetic impurities of the Folic acid can be adsorbed with ease, the amount of crushed solid can be Meta; oxyds, hydroxides or carbonates vary within wide limits. the end For economic reasons, however, it is usually expedient to use a ratio of about 1 g of the crushed solid metal oxides, hydroxides or carbonates per gram Apply folic acid. Calcium hydroxide, which is preferably used for the implementation of the Process according to the invention is used, is somewhat soluble in water, namely more soluble in cold than in hot water (about 0.13 g Ca0 / 100 cm3 at 0 ° C and about 0.06 g Ca0 / 100 cm3 at 100 ° C). To achieve the desired adsorption, must at least it must be ensured that a sufficient quantity of calcium hydroxide is in the form discrete particles are present in the suspension. Similar considerations apply also for the other @ 1 mentioned etalloxides, hydroxides and carbonates. The mixture is usually stirred vigorously for about 11/2 hours at room temperature. It however, shorter or longer times and slightly lower or higher times are also suitable Temperatures .. If desired, the alkaline folic acid solution, which also contains the contains dissolved genetic impurities, several times with the metal oxide or hydroxide or carbonate treated or successive treatments with different Subject to metal oxides, hydroxides and carbonates - # verden .. 'in which case the total amount required can be smaller than that for one only amount required and a larger amount of folic acid with one treatment higher degree of purity can be obtained than with a single treatment.

An Stelle von Calciumhydroxyd (gelöschter Kalk) kann man äquivalente Mengen gebrannten Kalk (Calciumoxyd) verwenden. Normalerweise spielt die Reinheit des Kalkes keine Rolle, so daß gewdhnlich technische Produkte verwendet werden können. Zur Erzielung einer maximalen Adsorptionswirkung sollte der Kalk in gepulverter Form verwendet werden. Die gleichen Überlegungen gelten für die Behandlungen, bei welchen andere Metallhyd.roxyde, -oxyde oder -carbonate verwendet werden.Instead of calcium hydroxide (slaked lime) one can use equivalents Use amounts of quicklime (calcium oxide). Usually purity plays of the lime does not matter, so that usually technical products can be used. To achieve a maximum adsorption effect, the lime should be powdered Shape can be used. The same considerations apply to the treatments at which other metal hydroxides, oxides or carbonates are used.

Das Metalloxyd, -hydroxyd oder -carhonat und die daran adsorbierten Verunreinigungen können auf verschiedene Arten von der Alkali'lösung der Folsäure abgetrennt werden, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren. Die Lösung kann, wenn gewünscht, direkt filtriert werden, wird jedoch zweckmäßigerweise unter Verwendung eines Filtrierhilfsmittels, wie z. B. Diatomeenerde, filtriert.The metal oxide, hydroxide or carbonate and those adsorbed on them Impurities can come from the alkaline solution of folic acid in different ways be separated, for example by filtration or centrifugation. The solution can, if desired, be filtered directly, but is expediently under Use of a filter aid, such as. B. diatomaceous earth, filtered.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Folsäure aus der gereinigten Alkali'lösung isoliert, indem das pH der Lösung auf etwa 3,0 eingestellt wird, wobei die Folsäure ausfällt. Um Folsäure in kristallisierter Form zu erhalten, die leicht filtrierbar ist, arbeitet man vorzugsweise so, daß man die Alkalilösung von gereinigter Folsäure auf eine Konzentration von etwa 3 g Folsäure pro Liter verdünnt, die Lösung auf etwa 9o bis 98° C erhitzt und dann das PH der heißen Lösung auf etwa 3,0 mit verdünnter Salzsäure einstellt. Die Folsäure kristallisiert dann langsam aus der Lösung aus.According to a preferred embodiment of the method according to the invention, the folic acid is isolated from the purified alkali solution by adjusting the pH of the solution to about 3.0 , the folic acid precipitating. In order to obtain folic acid in crystallized form, which is easily filterable, one preferably works in such a way that the alkali solution of purified folic acid is diluted to a concentration of about 3 g folic acid per liter, the solution is heated to about 9o to 98 ° C and then the Adjust the pH of the hot solution to about 3.0 with dilute hydrochloric acid. The folic acid then slowly crystallizes out of the solution.

Obwohl das erfindungsgemäße Verfahren im besonderen mit Bezug auf ein Material, das etwa 65 bis 85 % Folsäure enthält, beschrieben wurde, kann es natürlich auch zur Reinigung von Gemischen, die andere Mengen Folsäure enthalten, angewendet werden.Although the inventive method in particular with reference to a material containing about 65 to 85% folic acid has been described can of course also for cleaning mixtures that contain different amounts of folic acid, be applied.

Die folgenden Beispiele besitzen aussc'hließlic'h erläuternden und nicht etwa einschränkenden Charakter. Beispiel i Eine Alkalilösu.ng von rollier Folsäure, die durch Auflösen von 26,2- g roher Falsäure mit einem Gehalt von 17,2 g Fol,säu,re (65,6%) im 137 cm3 i n-Natrium!hydroxydlösung und Verdünnen der Lösung mit 189o cm3 Wasser hergestellt worden war, wurde mit 17,2 g Calciumhydroxyd vermischt und bei Raumtemperatur während etwa 1i/2 Stunden gerührt. Nachdem die erhaltene Suspension sich gesetzt hatte, wurde die Flüssigkeit abdekantiert. Die Flüssigkeit wurde filtriert. Das feste Material wurde mit 58,5 crn3 Wasser gewaschen und .abfiltriert. Die Filtrate wurden vereinigt und auf 5,7, 41 verdünnt. Das pli der verdünnten Alkalilösung von gereinigter Folsäure wurde mit in-Salzsäure auf 8,o bis io,o eingestellt, worauf die Lösung auf etwa 9o bis 95° C erhitzt und deren PH durch Zugabe von i n-Salzsäure unter fortwährendem Rühren auf etwa 3,0 eingestellt wurde. Der erhaltene Schlamm wurde während 2 Tagen in einem Eiskasten gekühlt und dann filtriert Der Filterkuchen wurde durch Wiederaufschlämmung mit 65o cm3 angesäuertem Wasser vom PH 3,0 gewaschen und filtriert. Der Filterkuchen wurde dann eingefroren und getrocknet, wobei 16,99 g Folsäure erhailten wurden, die 7,4% Feuchtigkeit enthielten und einen Gehalt von 94,10/0 Folsäure, bezogen auf den Trockenzustand, aufwiesen. Beispiel e Eine Lösung von roher Folsäure, hergestellt durch Auflösen von 564 g rdher Folsäure mit einem Gehalt vom 489 g Folsäure in 3 1 1 n-Natriumhydroxyd'lösung und Verdünnen mit 56,4 1 Wasser, wurde mit 489 g Calciumhydroxyd während 1i/2 Stunden gerührt und dann durch ein Bett von Diatomeenerde filtriert. Die geklärte Alkalilösung von Folsäure wurde hierauf auf etwa 9o bis 95° C erhitzt und mit i n-Salzsäure versetzt, um deren PH auf etwa 3,0 einzustellen. Der erhaltene Schlamm wurde über Nacht gekühlt und dann filtriert. Es wurden 485 g kristallisiertes Material mit einem Gehalt von 90,3%. Folsäure erhalten, das sieh für die therapeutische Verwendung eignete. Beispiel 3 2,3 g rohes Material mit einem Geh alt von 2 g Folsäure wurden in 15 cm3 i n-Ammoniumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wurde mit 250 cm3 Wasser verdünnt. Ein ioo :m3 betragender aliquoter Teil dieser Lösung wurde mit 80o mg Calciumhydroxyd vermischt und während 1i/2 Stunden gründlich gerührt. Die Suspension wurde filtriert, worauf die erhaltene geklärte Alkalilös.ung von Folsäune mit 150 cm= Wasser verdünnt und deren pH mit i n-Salzsäure auf etwa 3,0 eingestel'lt wurde. Nachdem die angesäuerte Lösung während 24 Stunden im einem Eiskasten stehengelassen worden war, wurde die kristallisierte Folsäure abfiltriert und getrocknet. Es wurden 68o mg eines Materials erhalten, das einen Gehalt von 89,60/a Folsäure und eine gute Farbe aufwies. Beispiel 4 Eine wäßrige Aufschlämmung von roher Folsäure wurde in einer minimalen Menge wäßriger 5 n-Natriumhydroxyd'lösung gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser auf eine Konzentration von 5,11 g Folsäure pro Liter verdünnt.The following examples are exclusively illustrative and not restrictive. Example i An alkali solution of rolling folic acid which is obtained by dissolving 26.2 g of crude falsic acid with a content of 17.2 g of folic acid, re (65.6%) in 137 cm3 of sodium hydroxide solution and Dilution of the solution with 1890 cm3 of water was prepared, was mixed with 17.2 g of calcium hydroxide and stirred at room temperature for about 1½ hours. After the suspension obtained had settled, the liquid was decanted off. The liquid was filtered. The solid material was washed with 58.5 cc of water and filtered off. The filtrates were combined and diluted to 5.7, 41. The pli of the dilute alkali solution of purified folic acid was adjusted to 8.0 to 10.0 with in hydrochloric acid, whereupon the solution was heated to about 90 to 95 ° C. and its pH was adjusted to about 3 by adding in hydrochloric acid while stirring continuously , 0 was set. The resulting sludge was chilled in an ice box for 2 days and then filtered. The filter cake was washed by reslurrying with 65o cc acidified water of pH 3.0 and filtered. The filter cake was then frozen and dried, 16.99 g of folic acid being obtained, which contained 7.4% moisture and had a folic acid content of 94.10 / 0, based on the dry state. EXAMPLE e A solution of crude folic acid, prepared by dissolving 564 g of rdher folic acid with a content of 489 g of folic acid in 3 1 1 of sodium hydroxide solution and diluting with 56.4 1 of water, was mixed with 489 g of calcium hydroxide for 1 1/2 Stirred for hours and then filtered through a bed of diatomaceous earth. The clarified alkali solution of folic acid was then heated to about 90 to 95 ° C. and mixed with iN hydrochloric acid in order to adjust its pH to about 3.0 . The resulting sludge was cooled overnight and then filtered. There were 485 g of crystallized material with a content of 90.3%. Obtain folic acid, which see suitable for therapeutic use. Example 3 2.3 g of crude material with a content of 2 g of folic acid were dissolved in 15 cm3 of n-ammonium hydroxide solution. The solution was diluted with 250 cm3 of water. A 100: m3 aliquot of this solution was mixed with 80o mg calcium hydroxide and stirred thoroughly for 1½ hours. The suspension was filtered, whereupon the clarified alkali solution of Folsäune obtained was diluted with 150 cm = water and its pH was adjusted to about 3.0 with hydrochloric acid. After the acidified solution had been left to stand in an ice chest for 24 hours, the crystallized folic acid was filtered off and dried. 68o mg of a material were obtained which had a folic acid content of 89.60 / a and a good color. Example 4 An aqueous slurry of crude folic acid was dissolved in a minimal amount of aqueous 5N sodium hydroxide solution. The solution was diluted with water to a concentration of 5.11 g folic acid per liter.

Zu ioo cm3 dieser Lösung wurden 51o mg Magnesiumhydroxyd gegeben. Die erhaltene Suspension wurde während 9o Minuten gerührt, dann mit ioo mg Filtriersufistanz versetzt und durch ein Bett von Filtriersubstanz filtriert. Der Filterkuc hei wurde mit 25 cms Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden. auf Zoo cm3 verdünnt. Ein igo cm3 betragender aliquoter Teil der Lösung wurde auf etwa 95° C erhitzt, worauf dessen pH im Verlauf von etwa 15 Minuten auf 3,0 eingestellt wurde. Nachdem die angesäuerteLösungüber Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen worden war, wurde der Niederschlag abfiltriert und in gefrorenem Zustand getrocknet. Es wurden 542 mg eines Materials erhalten, das einen Gehalt von 93,40/0 Folsäure, bezogen auf den Trockenzustand (91-% Ausbeute), aufwies.51o mg of magnesium hydroxide were added to 100 cm3 of this solution. The suspension obtained was stirred for 90 minutes, then 100 mg of filtering agent were added and the mixture was filtered through a bed of filtering substance. The filter cake was washed with 25 cms of water. The combined filtrates were. diluted to zoo cm3. An igo cm3 aliquot of the solution was heated to about 95 ° C and its pH adjusted to 3.0 over about 15 minutes. After the acidified solution was left to stand in a refrigerator overnight, the precipitate was filtered off and dried in a frozen state. 542 mg of a material were obtained which had a folic acid content of 93.40 / 0, based on the dry state (91% yield).

Beispiel s Ein zweiter, ioo cm3 betragender aliquoter Teil der im Beispiel 4 genannten Fal'säurelösungwurde in der im Beispiel, beschriebenen Weise mit 5 io mg Zinkcarbonat behandelt. Es wurden 552 mg eines Materials erhalten, das einen Gehalt von 95 0/0 Folsäure (95,3 0/a Ausbeute), bezogen auf den Trockenzustand, aufwies.Example s A second, 100 cm3 aliquot part of the im Falic acid solution mentioned in Example 4 was made in the manner described in the example treated with 5 10 mg zinc carbonate. 552 mg of a material were obtained which a content of 95% folic acid (95.3 0 / a yield), based on the dry state, exhibited.

Beispiel 6 Chromatographieren von Folsäure Durch Eintragen eines Schlammes aus 0,5 g gelöschtem Kalk und i g Filtriersubstanz in Wasser in ein Glasrohr und Abtropfenlässen des Wassers wurde eine Kolonne hergestellt. Nachdem der Wasserspiegel knapp über dem oberen. Ende der Kolonne lag, wurden 40 em3 einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von o,5 g eifies etwa 82% Folsäure enthaltenden Materials in etwa 3 cm3 wäßriger 2,5 n-Natriumhydroxydlösung und Verdünnen auf ioo cm3, auf das obere Ende der Kolonne gegeben, wobei der Abfluß gesammelt wurde. In der Kolonne entwickeilte sich ein dunkelbraunes Band. Der Abfluß war befIgelb, gefärbt. Durch Analyse- wurde festgestellt, daß 9¢% der anfänglic'h- vorhandenen Folsäure in gereinigter Form erhalten worden waren. Die Erfindung ist nicht auf die im vorangehenden beschriebenen Ausführungsformen beschränkt.Example 6 Chromatography of Folic Acid A column was produced by introducing a sludge of 0.5 g of slaked lime and ig filter substance in water into a glass tube and allowing the water to drain. After the water level is just above the top. At the end of the column, 40 cubic meters of a solution, prepared by dissolving 0.5 g of material containing about 82% folic acid in about 3 cm3 of aqueous 2.5 N sodium hydroxide solution and diluting to 100 cm3, were added to the upper end of the column collecting the effluent. A dark brown band developed in the column. The drain was yellow, stained. It was found by analysis that 9% of the folic acid initially present had been obtained in purified form. The invention is not restricted to the embodiments described above.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Procedure. for cleaning synthetic folic acid, characterized in that the crude folic acid is dissolved in aqueous alkali, which alkaline solution with a finely divided, solid oxide, hydroxide or carbonate of metals of the 2nd group of the periodic system (atomic number from 12 to 56 incl.) so long in contact that a large part of the genetic contamination is adsorbed on the solid particles, the solid particles and those adsorbed thereon Impurities. separated from the aqueous alkaline solution of folic acid and the Folic acid isolated in purified form from the clarified alkaline solution.

2. Procedure according to claim i, characterized in that robe folic acid is used in amounts between 3 and 10 g / 1 solution in aqueous alkali metal hydroxide solution and this in contact with finely divided oxides, hydroxides or carbonates of calcium; Magnesium or of zinc or of cadmium carbonate.

3. The method according to claim i, characterized characterized in that one has an alkaline solution of about 8 g of folic acid per liter with about 8 g of finely divided solid calcium hydroxide or magnesium hydroxide per liter Bringing solution into contact and after separation of the solid hydroxides and of these pterins adsorbed the purified alkaline solution to one concentration diluted by about 3 g of folic acid per liter, it is heated and 'by acidification and cooling separates the purified folic acid. Printed publications: French Patent Nos. 945,182, 955,905; Swiss patent specification No. 269 652.