Verfahren zur Herstellung von O-Phenylderivaten der Oxybenzalthiosemicarbazone
Es wurde gefunden, daß die O-Phenylderivate von Oxybenzalthiosemicarbazonen sich
durch besonders intensive Wirkung gegen Tuberkulose auszeichnen und verhältnismäßig
gut verträglich sind.Process for the preparation of O-phenyl derivatives of the oxybenzalthiosemicarbazones
The O-phenyl derivatives of oxybenzalthiosemicarbazones have been found to be
characterized by particularly intense action against tuberculosis and proportionate
are well tolerated.
Zweckmäßig kann dabei der Benzolkern des Phenoxyrestes durch Substituenten
besetzt sein, welche die therapeutische Wirkung erhöhen, wie z. B. Halogene, Oxy-,
Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfon-,
Carboxyl-, Carboxyalkyl- oder Nitrogruppen. Die Substituenten können einmal oder
mehrmals, auch kombiniert, auftreten. Diese Substituenten können auch in dem Benzolkern
der Oxybenzaldehydreste, bei denen die Oxygruppe in o-, m- oder p-Stellung zum Aldehydrest
stehen kann, enthalten sein. Doch können auch Phenoxvbenzalthiosemicarbazone, welche
die aufgeführten Substituenten nicht haben, starke Wirkungen entfalten. Die Herstellung
der Thiosemicarbazone kann in der üblichen Weise erfolgen, indem man die entsprechenden
Aldehyde mit Thiosemicarbazid umsetzt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
zeichnen sich außer ihrer Wirkung gegen Tuberkulose und Lepra durch starke entzündungshemmende
Wirkung aus. Beispiel i 45,5 g Thiosemicarbazid werden in 25o ccm Wasser durch Erwärmen
gelöst und diese Lösung zu einer gleichfalls warmen Lösung von iio g 4-(4'-Nitrophenoxy)-benzaldehyd
in 11 Alkohol hinzugefügt. Man kocht in Kohlensäureatmosphäre einige Stunden
am Rückfluß. Das Reaktionsprodukt, das bereits in der Hitze auszukristallisieren
anfängt, wird nach dem Abkühlen abgesaugt. Man erhält das Thiosemicarbazon in reichlicher
Ausbeute als hellgelbes, in Wasser unlösliches Pulver, das bei etwa 2i4° schmilzt.
In
analoger Weise lassen sich z. B. folgende Thiosemicarbazone herstellen: 4-(2', 4'-Dichlorphenoxy)-benzalthiosemicarbazon
und 4-(2'-Nitrophenoxy)-benzalthiosemicarbazon, F. = 2o1'.The benzene nucleus of the phenoxy radical can expediently be occupied by substituents which increase the therapeutic effect, such as, for. B. halogens, oxy, alkoxy, aryloxy, acyloxy, amino, acylamino, alkylamino, alkylmercapto, alkylsulfone, carboxyl, carboxyalkyl or nitro groups. The substituents can occur once or several times, also in combination. These substituents can also be contained in the benzene nucleus of the oxybenzaldehyde radicals, in which the oxy group can be in the o, m or p position to the aldehyde radical. However, phenoxylbenzalthiosemicarbazones which do not have the listed substituents can also develop strong effects. The thiosemicarbazones can be prepared in the usual way by reacting the corresponding aldehydes with thiosemicarbazide. In addition to their action against tuberculosis and leprosy, the compounds prepared according to the invention are distinguished by a strong anti-inflammatory action. Example I 45.5 g of thiosemicarbazide were dissolved in 25o cc of water by heating, and added to this solution to an equally warm solution of iio g of 4- (4'-nitrophenoxy) -benzaldehyde in 1 1 alcohol. It is refluxed for a few hours in a carbonic acid atmosphere. The reaction product, which already begins to crystallize in the heat, is filtered off with suction after cooling. The thiosemicarbazone is obtained in abundant yield as a light yellow powder which is insoluble in water and which melts at about 24 °. In an analogous manner, for. B. produce the following thiosemicarbazones: 4- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -benzalthiosemicarbazone and 4- (2'-nitrophenoxy) -benzalthiosemicarbazone, F. = 2o1'.
Beispiel 2 4-(4'-Acetaminophenoxy)-benzaldehyd kann aus 4-(4'-Nitrophenoxy)-benzaldehyd
durch Reduktion mit Natriumbisulfitlösung und Acetylierung gewonnen werden. Der
Schmelzpunkt liegt etwa bei Z14°.Example 2 4- (4'-Acetaminophenoxy) -benzaldehyde can be prepared from 4- (4'-nitrophenoxy) -benzaldehyde
obtained by reduction with sodium bisulfite solution and acetylation. Of the
The melting point is around Z14 °.
25,5 g dieses Aldehyds in ioo ccm Methanol werden mit einer heißen
Lösung von 9 g Thiosemicarbazid in 6o ccm Wasser vereinigt und nach Zusatz von einigen
Tropfen Eisessig am Rückfluß gekocht. Bald setzt die Abscheidung des Reaktionsproduktes
ein. Das isolierte Thiosemicarbazon ist unlöslich in Wasser und schmilzt gegen 22o'
unter Zersetzung. Die Verbindung kann auch durch nachträgliche Acetylierung des
4-(4'-Aminophenoxy)-benzalthiosemicarbazons gewonnen werden. Beispiel 3
22,89 4-(4'-Methoxyphenoxy)-benzaldehyd in 16o ccm Methanol werden mit einer
heißen Lösung von 9 g Thiosemicarbazid in 50 ccm Wasser versetzt und die
Lösung unter Zusatz von einigen Tropfen Eisessig am Rückfluß unter Kohlensäure gekocht.
Bald beginnt die Abscheidung des Reaktionsproduktes. Das isolierte Thiosemicarbazon
ist farblos, unlöslich in Wasser und schmilzt gegen 174°. Beispiel 4 9 g Thiosemicarbazidwerden
in 50 ccm Wasser durch Erwärmen gelöst, die Lösung von 23,2 g 4-(4'-Chlorphenoxy)-benzaldehyd
in Z8o ccm Methanol zugefügt und die Mischung zweckmäßig unter Zusatz von einigen
Tropfen Eisessig einige Stunden am Rückflußkühler gekocht. Beim Erkalten scheidet
sich das gebildete Thiosemicarbazon in Form von schwach gefärbten Nadeln ab. Es
ist unlöslich in Wasser und kann zweckmäßig aus Alkohol umkristallisiert werden.
F. gegen Z72°.25.5 g of this aldehyde in 100 cc of methanol are combined with a hot solution of 9 g of thiosemicarbazide in 60 cc of water and, after adding a few drops of glacial acetic acid, refluxed. The reaction product will soon begin to separate out. The isolated thiosemicarbazone is insoluble in water and melts towards 22o 'with decomposition. The compound can also be obtained by subsequent acetylation of 4- (4'-aminophenoxy) -benzalthiosemicarbazone. Example 3 22.89 4- (4'-methoxyphenoxy) -benzaldehyde in 160 cc of methanol are mixed with a hot solution of 9 g of thiosemicarbazide in 50 cc of water and the solution is refluxed under carbonic acid with the addition of a few drops of glacial acetic acid. The reaction product will soon begin to separate out. The isolated thiosemicarbazone is colorless, insoluble in water and melts at 174 °. Example 4 9 g of thiosemicarbazide are dissolved in 50 cc of water by heating, the solution of 23.2 g of 4- (4'-chlorophenoxy) benzaldehyde in 80 cc of methanol is added and the mixture is expediently refluxed for a few hours with the addition of a few drops of glacial acetic acid . When it cools down, the thiosemicarbazone formed separates out in the form of pale needles. It is insoluble in water and can conveniently be recrystallized from alcohol. F. against Z72 °.
In analoger Weise lassen sich z. B. folgende Thiosemicarbazone herstellen:
4-Phenoxybenzalthiosemicarbazon, farbloses Pulver F. etwa 142°; 3-(2', 4'-Dinitro)-phenoxybenzalthiosemicarbazon,
gelbes Pulver, Schmelzpunkt gegen 2o4°; 4-(2', 4'-Dinitro)-phenoxybenzalthiosemicarbazon,
gelbes Pulver, F. gegen 228'; Diphenylenoxyd-3-aldehydthiosemicarbazon, farbloses
Pulver, F. gegen 226', und 4-(3', 5'-Dimethyl)-phenoxybenzalthiosemicarbazon, F.
= 166°, hergestellt aus 4-(3', 5'-Dimethyl)-phenoxybenzaldehyd und Thiosemicarbazid.
Der 4-(3', 5'-Dimethyl)-phenoxybenzaldehyd wird hergestellt aus 4-(3', 5'-Dimethyl)-phenoxynitro-benzol
(Kpls 222°), welches nach Reduktion zum Amin über das Nitril nach Stephens in den
Aldehyd übergeführt wird.In an analogous manner, for. B. produce the following thiosemicarbazones:
4-phenoxybenzalthiosemicarbazone, colorless powder F. about 142 °; 3- (2 ', 4'-Dinitro) -phenoxybenzalthiosemicarbazon,
yellow powder, melting point around 2o4 °; 4- (2 ', 4'-Dinitro) -phenoxybenzalthiosemicarbazon,
yellow powder, F. against 228 '; Diphenylene oxide-3-aldehyde thiosemicarbazone, colorless
Powder, F. against 226 ', and 4- (3', 5'-dimethyl) -phenoxybenzalthiosemicarbazon, F.
= 166 °, made from 4- (3 ', 5'-dimethyl) -phenoxybenzaldehyde and thiosemicarbazide.
The 4- (3 ', 5'-dimethyl) -phenoxybenzaldehyde is produced from 4- (3', 5'-dimethyl) -phenoxynitro-benzene
(Kpls 222 °), which after reduction to the amine via the nitrile according to Stephens in the
Aldehyde is converted.