DE907414C

DE907414C - Process for the preparation of 2- (2-methyl-5-halogen-phenyl-1-mercapto) -benzoic acids

Info

Publication number: DE907414C
Application number: DEST4102A
Authority: DE
Inventors: Sydney Archer
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1950-11-22
Filing date: 1951-11-17
Publication date: 1954-03-25

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Methyl-5-halogen-phenyl-l-mercapto)-benzoesäuren Die Erfindung betrifft die Herstellung von in 4-Stellung substituierten 2-(2-Jiethyl-5-halogen-phenyl-i-mercapto)-benzoesäuren der Strukturformel in der R eine Halogen-, eine niedrige Alkyl- oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet. Diese disubstituierten Benzoesäuren sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen chemotherapeutischen Mitteln brauchbar. In der obigen Strukturformel besitzt der als R bezeichnete, in 4-Stellung befindliche Substituent, wenn er einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, vorzugsweise i bis q. Kohlenstoffatome, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und 2-Butyl als Beispiele für niedrige Alkylreste und Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und 2-Butoxy als Beispiele für niedrige Alkoxygruppen. Als Halogene kommen Chlor, Brom, Jod und Fluor in Betracht.Process for the production of 2- (2-methyl-5-halo-phenyl-1-mercapto) -benzoic acids The invention relates to the production of 2- (2-methyl-5-halo-phenyl-i-mercapto) substituted in the 4-position ) -benzoic acids of the structural formula in which R is a halogen, a lower alkyl or a lower alkoxy group. These disubstituted benzoic acids are useful as intermediates in the manufacture of valuable chemotherapeutic agents. In the structural formula above, the substituent in the 4-position denoted as R, if it denotes a lower alkyl or alkoxy radical, preferably has i to q. Carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and 2-butyl as examples of lower alkyl radicals and methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy and 2-butoxy as examples of lower Alkoxy groups. Possible halogens are chlorine, bromine, iodine and fluorine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Erhitzen eines Metallsalzes einer in 4-Stellung entsprechend substituierten 2-Halogen-benzoesäure mit einem Metallsalz eines 2-Methyl-5-halogen-thiophenols in Gegenwart eines Kupferkatalysators hergestellt. Obwohl irgendein beliebiges Metallsalz brauchbar ist, so werden bei der praktischen Durchführung der Erfindung vorzugsweise Alkalimetallsalze der genannten Benzoesäure und Thiophenole verwendet. Als Kupferkatalysator dient vorzugsweise Kupferpulver. An Stelle der Alkalisalze können andere Metallsalze, wie Erdalkalisalze, z. B. Caleium-, Magnesiumsalze usw., und an Stelle von Kupferpulver andere Kupferkatalysatoren, wie Kupfer-I-chlorid, Kupfer-II-chlorid usw., verwendet werden.The compounds of the present invention are made by heating a metal salt a correspondingly substituted in 4-position 2-halo-benzoic acid with a Metal salt of a 2-methyl-5-halothiophenol in the presence of a copper catalyst manufactured. Although any metal salt is useful, so preferably become alkali metal salts in the practice of the invention of the benzoic acid and thiophenols mentioned are used. Serves as a copper catalyst preferably copper powder. Instead of the alkali salts, other metal salts, such as alkaline earth salts, e.g. B. Caleium, magnesium salts, etc., and in place of copper powder other copper catalysts such as cupric chloride, cupric chloride, etc. are used will.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei Verwendung von Natriumsalzen durch die folgende Gleichung erläutert werden: In dieser Gleichung hat R die oben angegebene Bedeutung.When using sodium salts, the process according to the invention can be explained by the following equation: In this equation, R has the meaning given above.

Die freie Säure wird durch Ansäuern der Reaktionsmischung erhalten.The free acid is obtained by acidifying the reaction mixture.

Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden. Das in diesen Beispielen verwendete 2-Methyl-5-chlorthiophenol kann nach üblichen Methoden, wie sie z. B. in J. H o u b e n »Die Methoden der Organischen Chemie", 3. Aufl., 3. Bd., S. 1239 ff ., beschrieben sind, hergestellt werden. Beispiel i 2-(2-Methy1-5-chlor-phenyl-i-mercapto)-4-chlorbenzoesäure 3 g Natrium wurden in 6o ccm Methanol gelöst und dann auf go' erwärmt. Bei dieser Temperatur wurden 54 g 2-3lethyl-5-chlorthiophenol, 30 g Kalium--, 4-dichlorbenzoat und o,5 g Kupferpulver zugegeben. Die Mischung wurde sorgfältig auf 215° erhitzt und erwärmte sich dann in flüssigem Zustand spontan auf 225'. Die Mischung wurde 2o Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Während dieser Zeit verfestigte sich das Reaktionsgemisch. Nach dem Abkühlen auf ioo' wurde verdünnte Natriumcarbonatlösung zugegeben, Die Suspension wurde ausgelaugt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther extrahiert und die wäßrige Phase dann angesäuert, worauf sich eine leicht gummiartige Masse abschied, welche filtriert, trocken gepreßt und mit Ligroin gewaschen wurde. Gewicht: 33.4 g.The invention is to be explained in more detail by the following examples. The 2-methyl-5-chlorothiophenol used in these examples can be prepared according to conventional methods, such as those described, for. B. in J. H ouben "The methods of organic chemistry", 3rd ed., 3rd volume, p. 1239 ff., Are prepared. Example i 2- (2-Methy1-5-chloro- phenyl-i-mercapto) -4-chlorobenzoic acid 3 g of sodium were dissolved in 60 cc of methanol and then warmed to go '. At this temperature, 54 g of 2-3lethyl-5-chlorothiophenol, 30 g of potassium, 4-dichlorobenzoate and 0.5 g of copper powder were added. The mixture was carefully heated to 215 ° and then spontaneously heated to 225 ° in the liquid state. The mixture was kept at this temperature for 20 minutes. During this time, the reaction mixture solidified. After cooling, to 100% of dilute sodium carbonate solution was added, the suspension was leached and filtered, the filtrate was extracted with ether and the aqueous phase was then acidified, whereupon a slightly gummy mass separated out, which was filtered, pressed dry and washed with ligroin. Weight: 33.4 g .

Das Filtrat wurde mit Äther extrahiert. Alle Extrakte wurden vereinigt und mit io°;,iger Kalilauge extrahiert. Die wäßrig-alkalische Schicht wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand der Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Wasserdampfdestillat ergab 13 g wiedergewonnenes Thiophenol Kplo = 1I5°. Der nicht flüchtige Rückstand wurde filtriert und getrocknet. Er wog 3,6 g, was die Gesamtausbeute an Säure auf 37 g oder 90,5 °/o der Theorie erhöhte.The filtrate was extracted with ether. All extracts were combined and extracted with 10% potassium hydroxide solution. The aqueous alkaline layer was acidified and extracted with ether. The solvent was removed and the residue was subjected to steam distillation. The steam distillate gave 13 g of recovered thiophenol Kplo = 15 °. The non-volatile residue was filtered and dried. It weighed 3.6 g which increased the total acid yield to 37 g, or 90.5% of theory.

Eine Probe der Säure wurde zur Analyse durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt. Sie hatte dann einen F. = 199,6 bis toi' (korr.) Analyse Berechnet für C14 HI., CIZ 02 S . . . . . . . . C 53,68 H 3,21 Gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 53,6o H 3,38 Bei dem obigen Versuch betrug das Verhältnis von metallischem Natrium zu Kaliumsalz zu Thiophenol z : i : 2,5. Als dieses Verhältnis auf i : 2 : 2,6 abgeändert wurde, fiel die Ausbeute auf 81 °/o. Die Verflüssigung der Reaktionsmischung trat jedoch bei einer niedrigeren Temperatur ein, und es war lediglich ein Erhitzen auf Zoo' erforderlich, um die Verfestigung der Mischung zu erreichen. Wenn das Natrium weggelassen wurde, trat keine Umsetzung auf.A sample of the acid was taken out for analysis by recrystallization Benzene purified. She then had calculated an F. = 199.6 to toi '(corr.) Analysis for C14 HI., CIZ 02 S. . . . . . . . C 53.68 H 3.21 Found. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 53.6o H 3.38 In the above experiment, the ratio was from metallic sodium to potassium salt to thiophenol z: i: 2.5. As this relationship was changed to i: 2: 2.6, the yield fell to 81%. The liquefaction however, the reaction mixture occurred at a lower temperature, and it was all that is required is a zoo 'heating to solidify the mixture reach. When the sodium was omitted, no reaction occurred.

An Stelle von Natriummethylat können zur Herstellung des Natriumsalzes des 2-Methyl-5-chlorthiophenols auch andere Alkalialkoholate verwendet werden, vorzugsweise die Alkoholate der niedriger siedenden Alkohole, wie Äthanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol usw.Instead of sodium methylate can be used to produce the sodium salt of 2-methyl-5-chlorothiophenol, other alkali metal alcoholates can also be used, preferably the alcoholates of lower boiling alcohols such as ethanol, isopropanol, butanol, Pentanol etc.

Analog erhält man 2-(2-Methyl-5-brom-phenyli-mercapto)-4-brombenzoesäure aus a-Methyl-5-bromthiophenol und Natrium-2-chlor-4-brombenzoat, 2-(2-lZethyl-5-jod-phenyl- i -mercapto) -4-j odbenzoesäure aus 2-Methyl-5-jodthiophenol und Kalium-2-chlor-4-jodbenzoat, 2-(2-Methyl-5-chlor-phenyl-i-mercapto)-4-brombenzoesäure aus 2-Methyl-5-chlorthiophenol und Natrium-2, 4-dibrombenzoat und 2-(2-Methyl-5-chlor-phenyl-i-mercapto)-4-jodbenzoesäure aus 2-Methyl-5-chlorthiophenol und Kalium -2, 4-dijodbenzoat.2- (2-Methyl-5-bromophenyli-mercapto) -4-bromobenzoic acid is obtained analogously from a-methyl-5-bromothiophenol and sodium 2-chloro-4-bromobenzoate, 2- (2-1-ethyl-5-iodo-phenyl- i -mercapto) -4-iodobenzoic acid from 2-methyl-5-iodothiophenol and potassium 2-chloro-4-iodobenzoate, 2- (2-Methyl-5-chloro-phenyl-i-mercapto) -4-bromobenzoic acid from 2-methyl-5-chlorothiophenol and sodium 2,4-dibromobenzoate and 2- (2-methyl-5-chlorophenyl-i-mercapto) -4-iodobenzoic acid from 2-methyl-5-chlorothiophenol and potassium -2, 4-diiodobenzoate.

Beispiel 2 2-(2-Methyl-5-chlor-phenyl-i-mercapto)-4-methylbenzoesäure Die Herstellung erfolgt nach dem in Beispiel i beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 0,97 g Natrium in 2o ccm Methanol, 16 g 2-Methyl-5-chlorthiophenol, 9,2 g Kalium-2-chlor-4-methylbenzoat und o,2 g Kupferpulver. Das erhaltene Produkt zeigte einen F. = 191,4 bis 192' nach dem Umkristallisieren aus Äthanol.Example 2 2- (2-methyl-5-chlorophenyl-i-mercapto) -4-methylbenzoic acid The preparation takes place according to the method described in Example i, but using 0.97 g of sodium in 20 cc of methanol, 16 g 2-methyl-5-chlorothiophenol, 9.2 g potassium 2-chloro-4-methylbenzoate and 0.2 g copper powder. The product obtained had a m.p. = 191.4 to 192 'after recrystallization from ethanol.

Analyse Berechnet für C15 H13 CI O2 S . . . . . . . . . . . . . . S 10,95 Gefunden ............................... S 1o,98 Analog erhält man die 2-(2-Methyl-5-brom-phenyli-mercapto)-4-äthylbenzoesäure aus 2-Methyl-5-bromthiophenol und Natrium-2-chlor-4-äthylbenzoat, 2-(2-Methyl - 5 - j od - phenyl-i- mercapto) -4 - isopropylbenzoesäure aus 2-Methyl-5-jodthiophenol und Kalium-2-chlor-4-isopropyl-benzoat, 2- (2-iVlethyl-5-chlorphenyl-i-mercapto)-4-n-butylbenzoesäure aus 2-Methyl -5-chlorthiophenol und Natrium-2-brOm-4-n-butylbenzoat und 2-(2-Methyl-5-chlor-phenyl-i-mercapto)-4-isobutylbenzoesäure aus 2-Methyl-5-chlorthiophenol und Kalium-2-jod-4-isobutylbenzoat. Beispiel 3 2-(2-Methyl-5-chlor-phenyl-i-mercapto)-4-methoxybenzoesäure Dieses Benzoesäurederivat wurde gemäß der in Beispiel i beschriebenen Methode hergestellt, jedoch unter Verwendung von o,65 g Natrium, gelöst in 12 ccm Methanol, 11,8 g 2-Methyl-5-chlorthiophenol, 6,5 g Kalium-2-chlor-4-methoxybenzoat und o,2 g Kupferpulver. Das Reaktionsprodukt hatte einen F. = 194,6 bis 195,8° (korr.) nach dem Umkristallisieren aus Benzol.Analysis calculated for C15 H13 CI O2 S. . . . . . . . . . . . . . S 10.95 Found ............................... S 1o, 98 The 2- (2-methyl -5-bromo-phenyli-mercapto) -4-ethylbenzoic acid from 2-methyl-5-bromothiophenol and sodium 2-chloro-4-ethylbenzoate, 2- (2-methyl - 5 - j od - phenyl-i- mercapto) -4 - isopropylbenzoic acid from 2-methyl-5-iodothiophenol and potassium 2-chloro-4-isopropylbenzoate, 2- (2-iVlethyl-5-chlorophenyl-i-mercapto) -4-n-butylbenzoic acid from 2-methyl -5-chlorothiophenol and sodium 2-brOm-4-n-butylbenzoate and 2- (2-methyl-5-chlorophenyl-i-mercapto) -4-isobutylbenzoic acid from 2-methyl-5-chlorothiophenol and potassium-2 iodo-4-isobutyl benzoate. Example 3 2- (2-methyl-5-chloro-phenyl-i-mercapto) -4-methoxybenzoic acid This benzoic acid derivative was prepared according to the method described in Example i, but using 0.65 g of sodium dissolved in 12 cc of methanol , 11.8 g 2-methyl-5-chlorothiophenol, 6.5 g potassium 2-chloro-4-methoxybenzoate and 0.2 g copper powder. The reaction product had a mp = 194.6 to 195.8 ° (corr.) After recrystallization from benzene.

Analyse Berechnet für CNHiaCIO,S . C 58,34 H 4,24 Cl 11,49 Gefunden ................. C 58,64 H 4,31 C111,73 Analog wird die 2-(2-Methyl-5-brom-phenyl-i-mercapto)-4-äthoxybenzoesäure aus 2-Methyl-5-bromthiophenol und Natrium-2-chlor-4-äthoxybenzoat hergestellt, die 2-(2-Methyl-5-jod-phenyl-i-mercapto)-4-n-propoxybenzoesäure aus 2-Methyl-5-jodthiophenol und Kalium-2-chlor-4-n-propoxybenzoat, die 2-(2-Methyl-5-chlor-phenyl-i-mercapto)-4-isobutoxybenzoesäure aus 2-Methyl-5-chlorthiophenol und Natrium-2-brom-4-isobutoxybenzoät und die 2-(2-Methyl-5 -chlor - phenyl-i-mercapto) -4-n-butoxybenzoesäure aus 2-Methyl-5-chlorthiophenol und Kalium-2-jod-4-n-butoxybenzoat.Analysis Calculated for CNHiaCIO, p. C 58.34 H 4.24 Cl 11.49 Found ................. C 58.64 H 4.31 C111.73 2- (2-methyl-5-bromophenyl-i-mercapto) -4 is analogous ethoxybenzoic acid made from 2-methyl-5-bromothiophenol and sodium 2-chloro-4-ethoxybenzoate, the 2- (2-Methyl-5-iodo-phenyl-i-mercapto) -4-n-propoxybenzoic acid from 2-methyl-5-iodothiophenol and potassium 2-chloro-4-n-propoxybenzoate, 2- (2-methyl-5-chlorophenyl-i-mercapto) -4-isobutoxybenzoic acid from 2-methyl-5-chlorothiophenol and sodium 2-bromo-4-isobutoxybenzoate and the 2- (2-methyl-5 -chlor - phenyl-i-mercapto) -4-n-butoxybenzoic acid from 2-methyl-5-chlorothiophenol and potassium 2-iodo-4-n-butoxybenzoate.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of 2- (2-methyl-5-halogen-phenyl-i-mercapto) -benzoic acids of the general formula wherein R denotes a halogen, a lower alkyl or a lower alkoxy group, characterized in that a metal salt of a 2-halobenzoic acid correspondingly substituted in the 4-position is reacted with a metal salt of a 2-methyl-5-halothiophenol in the presence of a copper catalyst.

2. The method according to claim i, characterized characterized in that the metal salt is an alkali salt and the catalyst is copper powder is used.