Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidverbindungen In den Patentschriften
726 386 und 730 120 sind Verfahren zur Herstellung von 4.-Aminomethylbenzolsulfonamiden
beschrieben, die gegen bakterielle Infektionskrankheiten wirksam sind. In der Praxis
hat sich ihre Wirksamkeit gegen Anaerobiexinfektionen und dabei besonders gegen
Pararauschbrandinfektionen erwiesen.Process for the preparation of sulfonamide compounds The patents 726 386 and 730 120 describe processes for the preparation of 4-aminomethylbenzenesulfonamides which are effective against bacterial infectious diseases. In practice, their effectiveness against anaerobic infections, and especially against parablastic burn infections, has been proven.
Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes hat sich gezeigt, daB
man zu besonders gegen Tuberkulose wirksamen Verbindungen gelangt, wenn man nach
an sich üblichen Arbeitsweisen ¢-Aminomethylbenzolsulfonamide herstellt, die in
der Aminogruppe und/oder in der Sulfonamidgruppe einen oder mehrere aliphatische
Reste mit mindestens 8 C-Atomen acyl- oder alkylartig gebunden enthalten. Die hierfür
in Betracht kommenden Reste können sich z. B. von aliphatsschen Carbon-Säuren, Sulfonsäuren,
Carbamid'säuren, Thiocar'bamidsäuren, Imidcarbam,idsäuren, Esterkohlen Säuren oder
Alkoholen ableiten, wobei diese Verbindungen z. B. in der aliphatischen Kette durch
gesättigte oder ungesättigte cyclische Reste, durch Alkylgruppen, Halogenatome usw.
substituiert sein oder mehrfache Bindungen enthalten können. Geeignete Reste sind:
die Reste aliphatischer Carbonsäuren, wie Capryl-, Caprin-, Laurin-, Myristin-,
Palmitin-:und Stearinsäurereste oder Gemische derselben, wie sie den natürlich vorkommenden
Palmkernölen entsprechen, Reste aliphatischer Sulfonsäuren, wie Octyl-, Decyl-,
Dodecyl-Sulfonsäurereste oder Gemische derselben, wie sie durch die gleichzeitige
Einwirkung von schwefliger Säure und Chlor auf Benzinkohlenwasserstofle erhältlich
sind, und Reste von aliphatischen Alkoholen, wie der
Octyl-, Decyl-,
Dodecyl-, Myristyl-, Cetyl- und Stearylrest. Als Reste, die in der aliphatischen
Kette durch gesättigte oder ungesättigte cyclische Reste, durch Alkylgruppen oder
Halogenatome substituiert sind oder mehrfache Bindungen enthalten, seien der Undecylensäure-,
Ölsäure-, Erukasäure-, Behenolsäure-, Zimtsäure-, Cinnamyl-, Phenyles-sigsäure-,
PhenyUthylessigsäure-, Chaulmoograsäure-, C'haumoogryl-, Hydnocarpussäure-, Hydnocarpyl-,
Dibutylessigsäure-, Dihexylessigs;äure- und Dscyclohexylessigsäurerest genannt.Further processing of this area has shown that
compounds that are particularly effective against tuberculosis can be found by following
conventional procedures ¢ -amino methylbenzenesulfonamides produced in
the amino group and / or one or more aliphatic in the sulfonamide group
Contain radicals with at least 8 carbon atoms bonded in an acyl- or alkyl-like manner. The for this
eligible residues can be, for. B. of aliphatic carboxylic acids, sulfonic acids,
Carbamic acids, Thiocar'bamic acids, imide carbam, idic acids, ester carbon acids or
Derive alcohols, these compounds z. B. in the aliphatic chain
saturated or unsaturated cyclic radicals, through alkyl groups, halogen atoms, etc.
may be substituted or contain multiple bonds. Suitable residues are:
the residues of aliphatic carboxylic acids, such as caprylic, capric, lauric, myristic,
Palmitic and stearic acid residues, or mixtures thereof, such as those naturally occurring
Palm kernel oils, residues of aliphatic sulfonic acids, such as octyl, decyl,
Dodecyl sulfonic acid residues or mixtures thereof, as indicated by the simultaneous
Sulfuric acid and chlorine exposure to gasoline hydrocarbons available
are, and residues of aliphatic alcohols, such as the
Octyl, decyl,
Dodecyl, myristyl, cetyl and stearyl radical. As leftovers that are in the aliphatic
Chain through saturated or unsaturated cyclic radicals, through alkyl groups or
Halogen atoms are substituted or contain multiple bonds, be the undecylenic acid,
Oleic acid, erucic acid, behenolic acid, cinnamic acid, cinnamyl, phenylacetic acid,
PhenyUthylessigsäure-, Chaulmoograsäure-, C'haumoogryl-, Hydnocarpussäure-, Hydnocarpyl-,
Dibutyl acetic acid, dihexyl acetic acid; called acid and dscyclohexyl acetic acid residue.
Zur Darstellung der neuen Verbindungen kann man beispielsweise so
verfahren, daß man Aminome2ihylbenzolsulfonami-de oder für den Aufbau _ dieser Körper
geeignete Zwischenprodukte mit reakbionsfäh.igen Abkömmlingen aLiphätischer CarbonsIuren,
wie deren Halogeniden, Estern, Anhydriden oder Aziden, oder mit reaktionsfähigen
Abkömmlingen aliphati.scher Sulfö@näuren, wie deren Halogeniden, oder mit reaktionsfähigen
Estern alsphatischer Alkohole, wie deren Mineralsäureestern, AYkylsulfonsäureestern
oder Arylsulfonsäureestern oder mit Isocyanaten, Isot'hiocyanaten, Ureth.anen, Halogenkohlensäureestern
.usw. umsetzt, und .gegebenenfalls erhaltene Zwischenprodukte nachträglich in die
gewünschten 4-Aminomethylmethylbenzolsulfonamide überführt. Im übrigen können zum
Aufbau der gewünschten Produkte auch die sonstigen in der Patentschrift 726 386
und gemäß Patent &53 444 beschriebenen Arbeitsweisen zur Anwendung gelangen.To display the new connections, you can for example
proceed that one Aminome2ihylbenzolsulfonami-de or for the structure _ these body
suitable intermediates with reactive derivatives of aliphatic carboxylic acids,
such as their halides, esters, anhydrides or azides, or with reactive ones
Descendants of aliphatic sulfo acids, such as their halides, or with reactive ones
Esters as phatic alcohols, such as their mineral acid esters, AYkylsulfonsäureestern
or Arylsulfonsäureestern or with isocyanates, Isot'hiocyanaten, Ureth.anen, halocarbonic acid esters
.etc. converts, and. any intermediate products obtained subsequently in the
desired 4-aminomethylmethylbenzenesulfonamides transferred. In addition, for
Structure of the desired products also the others in patent specification 726 386
and the procedures described in US Pat. No. 53,444.
Man kann z. B. auch so vorgehen" daß man solche Benzolderivate, die
:in der i-StelLung eine in die Sulfonamidgruppe umwandelbare reaktionsfähige Gruppe,
z. B. die Sulfohalogenidgruppe und/ oder in der 4-Stellung eine in die Aminomethylgruppe
umwandelbare reaktionsfähige Gruppe, z. B. Halogenmethylgruppe, Isocyanatomethylgruppe,
Urethanomethylgruppe oder die Aldehydgruppe, besitzen, mit Aminen, Amiden oder auch
Alkoholen behandelt, die einen aliphatischen Rest mit mindestens & C-Atomen
besitzen. So kann man, beispielsweise 4-Hal@ogenmethylbenzo@l@sulfonami@de, 4-Aminomethylbenzolsulfohalogenide,
4-Halogenmet'hylbenzolsulfohalogenide, 4-Isocyanatomethylbenzolsulfonamide oder
4-Aminomethylbenzolsulfonisocyanate ein- oder zweimal mit solchen Aminen umsetzen,
Benz.aldehyd-p-sulfonamide mit solchen Aminen zusammen reduzieren oder 4-Halogenmet'hylbenzolsulfonamide,
4-Aminomethylbenzolsulfo#nhalogeni#de oder 4-Halogenmethylbenzolsulfonhalogenide
mit Carbonäureamiden oder Sulfonsäureamiden zur Reaktion bringen, &e einen aliphatischen
Carbonsäure- oder Sulfonsäurerest mit mindestens 8 C-Atomen enthalten, oder auch
4-Isocyanatomethylbenzolsulfonamide oder 4-Aminomethylbenzolsulfonisocyanate mit
al'iphatischen Alkoholen mit mindestens 8 C-Atomen behandeln. Beispiel i In die
Lösung von 18,6 g 4-Arili.nomethylbenzolsulfonamid in ioo ccm Wasser und
4 g Natriumhydroxyd wird unter starkem Rühren ,die Lösung von 2'I,& g Laurinsäurechlorid
eintropfen gelassen. Zur Vollendung der Reaktion wird nach dem Eintragen des Säurechlorids
30 Minuten weitergerührt und nun der entstandene Kristallbrei abgesaugt und
mit Wasser ausgewaschen. Das q-Laurinoylaminome,thylbenzolsulfonamid wird aus Alkohol
in farblosen Kristallen vom F. i68° erhalten. Es ist in verdünnter Natronlauge leicht
löslich und wird aus dieser Lösung durch Ammoniumchlori.d wieder ausgefällt. B@eispie12
18"69 4-Aminomethylbenzolsulfonamid werden in 5o ccm Pyridin gelöst und in .die
auf go° erwärmte Lösung unter gutem Rühren 2i,8 g Laurinsäurechlorid zugegeben.
Die Temperatur steigt dabei auf i io°. Bei dieser Temperatur läß,t man weitere 2ii,8,
g Laurinsäurechlorid zutropfen und rührt zur Beendigung der Reaktion nach dem Eintragendes
Säurechlorids 3o.M.inuten weiter. Darauf wird -die Lösung auf Eiswasser gegossen
und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei das ¢ Laurinoylaminomethyl'benzolsulfonlaurinoylamid
als Kristallbrei ausfällt. Es wird abgesaugt, gut ausgewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält farblose Kristalle vom F. I64°. B.ei spiel 3 In die Lösung von i8,6 g
4-Aminomethylbenzolsulfonamid in ioo ccm Wasser und 8,4 g Natriumbicarbonat läßt
man unter gutem Rühren 15,5 g Phenylessigsäurechlorid, in 5o ccm Aceton gelöst,
zutropfen und' erwärmt hierauf 75 Minuten auf ,dem Wasserbad. Bereits in .der Wärme
bildet sich ein dicker Kristallbrei .des 4-Phenylacetylaminomethylbenzolsulfonamids.
Es wird abgesaugt, mit Wasser urnd aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält farblose
Kristalle vom F. 2I5°, sie sind in verdünnter Natronlauge sehr leicht löslich. B:eisp.iel
4 2o g 4-Aminomethylbenzolsulfonamid werden in ioo ccm Aceton und wenig Wasser in
der Wärme gelöst. In die Lösung trägt man 2o, g eines durch Verarbeitung von Palmkernöl
gewonnenen Gemisches höherer Alkylisocyanate ein und rührt unter Rückfluß. Nach
kurzer Zeit scheidet sich das Gemisch der 4-(Alkylureidomet'hyl)-benzolsulfonamide
kristallisiert ab. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Durch Lösen in verdünnter
Natronlauge und Fällen aus dieser Lösung mit Ammoniumchlorid wird es in farblosen
Kristallen erhalten, die bei 2o5° klar geschmolzen sind. Bieispiel5 In die Lösung
von 25g 4-Brommethylbenzolsulfonamid in ioo ccm Alkohol wird die konzentriert alkoholische
Lösung von 37 g Dodecylamin eingerührt. Durch die starke Reaktion kommt die
Lösung
zum Sieden. Man hält nach der Zugabe des Amins i Stunde im Kochen. Die Reaktionsmischung
wird' mit wenig Wasser versetzt und .die abgeschiedenen Kristalle des q.-Dodecylaminomethylbenzolsulfonamid;s
abgesaugt und mit wenig verdünntem Alkohol gewaschen. Aus Alkohol umkristallisiert
erhält man es in schönen farblosen Blättchen vom F. i55°. B,eispiel6 In die ätherische
Lösung von 27 g q.-Brommet'hylbenzolsulfonsäurechlorid wird die ätherische Lösung
von 37 g Dodecylamin allmählich eingetragen. Unter Aufkochen tritt Reaktion ein.
Man hält noch kurze Zeit im Kochen und saugt dann den abgeschiedenen Kristallbrei
ab. Dieser wird in 2.oo ccm Alkohol mit weiteren 37 g Dodecylamin auf dem Wasserbad
zum Sieden erhitzt. Dabei geht alles in Lösung. Nach zweistündigem Kochen wird mit
wenig Wasser versetzt und abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt,
aus Alkohol mit wenig verdünnter Natronlauge umkristallisiert und mit Methanol,
.in welchem .die Verbindung sehr schwer löslich ist, gut gewaschen. Man erhält so
das 4-Dodecylaminomethylbenzolsufondodecylamid als farblose Kristalle vom F. 77o.
BeiSTiel7 In die Lösung von 2,.,7 g 4.-Acetylaminomethylbenzolsulfonsäurechlorid
in ioo ccm Aceton und 2o g Pyridin wird unter Kühlung die Lösung von 18,5
g Do.decylamin in 30 ccm Aceton eingetragen. Nach Rühren bei gewöhnlicher
Temperatur während 30 Minuten wird 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und,die
Reaktionsmischung hierauf in Eiswasser eingerührt. Dabei fällt das ¢-Acetylaminomethylbenzolsulfondodecylamid
kristallin aus. Es wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält in
farblosen Kristallen vom F. ioi°.You can z. B. also proceed in such a way that such benzene derivatives are used which: in the i-position a reactive group which can be converted into the sulfonamide group, e.g. the sulfohalide group and / or in the 4-position a reactive group which can be converted into the aminomethyl group, e.g. B. halomethyl group, isocyanatomethyl group, urethanomethyl group or the aldehyde group, treated with amines, amides or alcohols which have an aliphatic radical with at least & C atoms , 4-aminomethylbenzenesulfohalides, 4-halomethylbenzenesulfohalides, 4-isocyanatomethylbenzenesulfonamides or 4-aminomethylbenzenesulfonisocyanate react once or twice with such amines, reduce benz.aldehyde-p-sulfonamides together with such amines or 4-halomethylbenzenesulfomethylbenzenes, nhalogeni # de or 4-halomethylbenzenesulfonic halides with carboxylic acid amides or sulfonic acid amides for the reaction bri ngen, & e contain an aliphatic carboxylic acid or sulfonic acid residue with at least 8 carbon atoms, or also treat 4-isocyanatomethylbenzenesulfonamides or 4-aminomethylbenzenesulfone isocyanates with aliphatic alcohols with at least 8 carbon atoms. Example I In the solution of 1 8.6 g of 4-Arili.nomethylbenzolsulfonamid in ioo cc of water and 4 g of sodium hydroxide is, with vigorous stirring, the solution of 2'i, & g lauric acid chloride dripped. To complete the reaction, after the acid chloride has been introduced, stirring is continued for 30 minutes and the resulting crystal slurry is then filtered off with suction and washed out with water. The q-Laurinoylaminome, thylbenzenesulfonamid is obtained from alcohol in colorless crystals with a temperature of i68 °. It is easily soluble in dilute sodium hydroxide solution and is precipitated again from this solution by ammonium chloride. B @ eispie12 18 "69 4-aminomethylbenzenesulfonamide are dissolved in 50 cc of pyridine and 2i.8 g of lauric acid chloride are added to the solution, which has been heated to 0 °, with thorough stirring. The temperature rises to 10 °. At this temperature, the Add a further 2, 8, g of lauric acid chloride dropwise and to end the reaction after the acid chloride has been introduced, stirring is continued for 30 minutes. The solution is then poured onto ice water and neutralized with dilute hydrochloric acid, whereupon the [laurinoylaminomethylbenzenesulfonlaurinoylamide] precipitates out as a slurry of crystals is filtered off with suction, washed thoroughly and recrystallized from alcohol, giving colorless crystals with a melting point of 164 °. B. Example 3 The solution of 18.6 g of 4-aminomethylbenzenesulfonamide in 100 cc of water and 8.4 g of sodium bicarbonate is left under a good temperature Stirring 15.5 g of phenylacetic acid chloride, dissolved in 50 cc of acetone, added dropwise and then warmed up for 75 minutes in the water bath enylacetylaminomethylbenzenesulfonamide. It is filtered off with suction, recrystallized with water and from alcohol. Colorless crystals with a melting point of 25 ° are obtained; they are very easily soluble in dilute sodium hydroxide solution. For example, 4 20 g of 4-aminomethylbenzenesulfonamide are dissolved in 100 cc of acetone and a little hot water. 20 g of a mixture of higher alkyl isocyanates obtained by processing palm kernel oil are introduced into the solution and the mixture is stirred under reflux. After a short time, the mixture of 4- (alkylureidomethyl) -benzenesulfonamides separates out in crystallized form. It is suctioned off and washed with water. By dissolving it in dilute sodium hydroxide solution and precipitating it from this solution with ammonium chloride, it is obtained in colorless crystals which have clearly melted at 2o5 °. Example 5 The concentrated alcoholic solution of 37 g of dodecylamine is stirred into the solution of 25 g of 4-bromomethylbenzenesulfonamide in 100 cc of alcohol. The strong reaction causes the solution to boil. After the addition of the amine, the mixture is kept boiling for 1 hour. A little water is added to the reaction mixture and the deposited crystals of q-dodecylaminomethylbenzenesulfonamide are filtered off with suction and washed with a little dilute alcohol. Recrystallized from alcohol, it is obtained in beautiful, colorless leaves with a temperature of 55 °. B, ebeispiel6 The ethereal solution of 37 g of dodecylamine is gradually added to the ethereal solution of 27 g of q.-bromomethylbenzenesulfonic acid chloride. Reaction occurs with boiling. It is kept in the boil for a short time and then the separated crystal pulp is suctioned off. This is heated to the boil on a water bath in 2.oo ccm of alcohol with a further 37 g of dodecylamine. Everything goes into solution. After two hours of boiling, a little water is added and the mixture is cooled. The precipitated crystals are filtered off with suction, recrystallized from alcohol with a little dilute sodium hydroxide solution and washed well with methanol, in which the compound is very sparingly soluble. The 4-dodecylaminomethylbenzenesulfondodecylamide is thus obtained as colorless crystals of F. 77o. BeiStiel7 The solution of 18.5 g of Do.decylamine in 30 cc of acetone is introduced into the solution of 2,., 7 g of 4-acetylaminomethylbenzenesulfonic acid chloride in 100 cc of acetone and 20 g of pyridine, while cooling. After stirring at normal temperature for 30 minutes, the mixture is heated on the water bath for 15 minutes and the reaction mixture is then stirred into ice water. The [acetylaminomethylbenzenesulfondodecylamide] precipitates in crystalline form. It is filtered off with suction and recrystallized from alcohol. Colorless crystals of F. ioi ° are obtained.