DE878695C

DE878695C - Process for the production of durable, solid vitamin D preparations

Info

Publication number: DE878695C
Application number: DEM4484D
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr Ritsert; Fritz V Dr Werder
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1943-03-31
Filing date: 1943-03-31
Publication date: 1953-07-23

Description

Verfahren zur Herstellung haltbarer, fester Vitamin D2-Präparate Stellt man aus Vitamin D2 durch Vermischen mit therapeutisch indifferenten oder wirksamen Stoffen, insbesondere Kalksalzen, in üblicher Weise Tabletten, Pulver oder andere feste Arzneimittelzubereitungen her, so zeigt es sich, daß ihr Vitamingehalt beim Aufbewahren sehr rasch absinkt und nach einigen Monaten meist weniger als 50 01o des Ausgangsgehaltes beträgt (vgl. Patentschrift 664 ozI und Liebscher, Berichte über die gesamte Physiologie und experimentelle Pharmakologie Bd. II3 [193£, S. 376). Da es gerade bei der Anwendung des Vitamin D2 auf exakte Dosierung ankommt, war man gezwungen, reine Ö1-lösungen oder Zubereitungen mit stark ölhaltigem Pflanzenmaterial anzuwenden, um stabile Präparate zu erhalten. Bei diesen Mitteln treten Schwierigkeiten bei der genauen Dosierung der wirksamen Substanz auf; sie sind überdies ihrer Form halber im praktischen Gebrauch unhandlicher als etwa eine gewöhnliche Arzneimitteltablette. Zudem erscheint es unter Umständen wünschenswert, kein Pflanzenöl für diese Arzneimittel zu verbrauchen.Process for making durable, solid vitamin D2 supplements Provides vitamin D2 by mixing it with therapeutically indifferent or effective ones Substances, especially lime salts, tablets, powders or others in the usual way solid pharmaceutical preparations, it is found that their vitamin content in Storage drops very quickly and after a few months usually less than 50 01o of the starting content is (see patent specification 664 ozI and Liebscher, reports on the entire physiology and experimental pharmacology Vol. II3 [193 £, p. 376). Since it is precisely when using vitamin D2 that the exact dosage is important, one was forced to use pure oil solutions or preparations with high oil content of plant material apply to obtain stable preparations. Difficulties arise with these remedies at the exact dosage of the active substance; moreover, they are of their shape for the sake of practical use, it is more unwieldy than, say, an ordinary drug tablet. In addition, it may seem desirable not to use vegetable oil for these drugs to consume.

Nach der Erfindung gelingt es, das Vitamin D2 in eine Form zu bringen, die in Mischung mit den üblichen Tabletten- und Pulvergrundmassen, z. B. According to the invention, it is possible to bring vitamin D2 into a form in a mixture with the usual tablet and powder bases, z. B.

Traubenzucker, Stärke, Bolus usw., oder mit therapeutisch wirksamen festen Stoffen, vorzugsweise lialksalzen, für den praktischen Gebrauch genügend haltbare Zubereitungen ergibt. Dabei erübrigt sich eine Anwendung von Ölen oder fetthaltigen Trägerstoffen vollständig.Glucose, starch, bolus, etc., or with therapeutically effective solid substances, preferably lime salts, are sufficient for practical use results in durable preparations. One is not necessary use of oils or fatty carriers completely.

Die Erfindung besteht darin, daß man das Vitamin D2 mit geeigneten Propion- und Buttersäurederivaten verestert und das Acylierungsprodukt durch weitgehende, an sich bekannte Reinigungsmaßnahmen so weit reinigt, bis es in die kristallisierte Form übergeht, oder daß man die Ester des Ergosterins mit Propion oder Buttersäure bestrahlt und aus den Bestrahlungsprodukten die gebildeten Ester des Vitamin D2 isoliert. Die so gewonnenen Vitamin-D2-Este kann man dann in üblicher Weise mit Tabletten- und Pulvergrundmassen vermischen. Diese Masse kann man schließlich gegebenenfalls durch Pressen in die gewünschte Form bringen. The invention consists in the fact that the vitamin D2 with suitable Propionic and butyric acid derivatives esterified and the acylation product by extensive, cleaning measures known per se cleans until it crystallizes in the Form passes over, or that one the esters of ergosterol with propion or butyric acid irradiated and the esters of vitamin D2 formed from the irradiation products isolated. The vitamin D2 esters obtained in this way can then be used in the usual way Mix the tablet and powder bases. This mass can eventually be used press into the desired shape.

Nur wenige Ester des Vitamin D2 sind bisher in kristallisiertem Zustand erhalten worden. Es sind dies das Allophanat, das Anisoat, der Anthrachinonß-carbonsäureester, das 2-Chlor-3, 5-dinitrobenzoat, das 3, 5-Dinitrobenzoat, das 3, 5-Dinitro-4-methylbenzoat, der ß-Naphthoesäureester, das p-Nitrobenzoat und das Phenylurethan. Alle diese Ester zeigen jedoch eine stark herabgesetzte antirachitische Wirksamkeit. Only a few esters of vitamin D2 have so far been in a crystallized state been received. These are the allophanate, the anisoate, the anthraquinone-carboxylic acid ester, the 2-chloro-3, 5-dinitrobenzoate, the 3, 5-dinitrobenzoate, the 3, 5-dinitro-4-methylbenzoate, the ß-naphthoic acid ester, the p-nitrobenzoate and the phenyl urethane. All of these esters however, show a greatly reduced antirachitic effectiveness.

Ein kristallisierter Ester des Vitamin D2 mit hoher antirachitischer Wirksamkeit ist noch nicht hergestellt worden. Insbesondere sind noch keine Versuche zur Gewinnung der Ester mit den Säuren C2 H5 COOH bis C5HllCOOH (Säuren C3-C6) bekanntgeworden.A crystallized ester of vitamin D2 with high anti-rachitic properties Effectiveness has not yet been established. In particular, there are no attempts yet for the production of esters with the acids C2 H5 COOH to C5HllCOOH (acids C3-C6) became known.

Vermutlich hat man sich von der Herstellung dieser Ester abschrecken lassen, weil alle Versuche zur Gewinnung eines kristallisierten Vitamin-D 2-Acetats fehlgeschlagen sind. Diese Verbindung konnte bisher in kristallisierter Form weder durch Bestrahlung von Ergosterylacetat (vgl. Windaus und Rygh, Nachrichten d. Ges. d. Wiss. zu Göttingen 1928), noch durch Acetylierung von Vitamin D1 (vgl. Win daus, Dithmar und Fernholz, Annalen der Chemie Bd. 493, 1932, 5. 359 und 263), noch durch direkte Acetylierung von Vitamin D2 (vgl. Windaus und Thiele, Annalen der Chemie Bd. 52I, 1936, S. I68) erhalten werden. Da in der Sterinreihe im allgemeinen die Acetate besser kristallisieren als die höheren Ester, war es vom chemischen Standpunkt aus sehr überraschend, daß es nach der Erfindung gelingt, das Propionat und das Butyrat des Vitamin D2 durch Anwendung der üblichen Reinigungsverfahren in kristallisiertem Zustand zu erhalten. Für die Herstellung der Ester kommt vor allem die Umsetzung des Vitamin D2 mit geeigneten Säurederivaten (Säureanhydride bzw. Säurehalogenide) in Frage. Es ist dabei selbstverständlich vorteilhaft, unter möglichst schonenden Bedingungen zu arbeiten. Für die Herstellung der Ester hat sich z. B. die Einwirkung der betreffenden Säureanhydride auf in Pyridin gelöstes Vitamin D2 bei Raumtemperatur besonders bewährt. Auch bei der Aufarbeitung werden zweckmäßig schonende Bedingungen angewendet.Presumably, the production of these esters was put off let, because all attempts to obtain a crystallized vitamin D 2 acetate failed. This compound could not be in crystallized form either by irradiating ergosterylacetate (cf. Windaus and Rygh, Nachrichten d. Ges. d. Knowledge zu Göttingen 1928), still through acetylation of vitamin D1 (cf.Windaus, Dithmar and Fernholz, Annalen der Chemie Vol. 493, 1932, pp. 359 and 263), still through direct acetylation of vitamin D2 (cf. Windaus and Thiele, Annalen der Chemie Vol. 52I, 1936, p.168). Since in the sterol series in general the Acetates crystallize better than the higher esters, it was from a chemical standpoint from very surprising that it succeeds according to the invention, the propionate and the Vitamin D2 butyrate by using standard purification procedures in crystallized Condition. For the production of the esters, the conversion is the most important thing of vitamin D2 with suitable acid derivatives (acid anhydrides or acid halides) in question. It is of course advantageous to use as gentle as possible Conditions to work. For the production of the ester, for. B. the action the acid anhydrides in question to vitamin D2 dissolved in pyridine at room temperature particularly proven. Gentle conditions are also expedient during work-up applied.

Zu denselben Vitamin-D2-Estern kommt man nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung dadurch, daß man das Propionat bzw. das Butyrat des Ergosterins unter den üblichen Bedingungen der Vitamin-D-Herstellung mit Ultraviolettlicht bestrahlt und daß man aus dem so erhaltenen Gemisch von Bestrahlungsprodukten den antirachitisch wirksamen Vitamin-D2-Ester durch Anwendung der für solche Zwecke üblichen Isolierungs- und Reinigungsverfahren abscheidet. Another embodiment leads to the same vitamin D2 esters the invention in that the propionate or butyrate of ergosterol under irradiated with ultraviolet light under the usual conditions of vitamin D production and that the resulting mixture of irradiation products is antirachitic effective vitamin D2 ester by using the isolation- and cleaning processes.

Das bisher noch nicht bekannte Vitamin-D2-Propionat läßt sich durch Umkristallisieren aus Alkohol reinigen; analysenrein schmilzt es bei 104°. Die spezifische Drehung für die Na-D-Linie (in Chloroform) beträgt + 310. Das Absorptionsspektrum im Ultraviolett weist ein Maximum bei 265 m'u auf. Der Extinktionskoeffizient E1cm 1% hat bei dieser Wellenlänge den Wert 515. The previously unknown vitamin D2 propionate can be passed through Recrystallize from alcohol clean; analytically pure, it melts at 104 °. The specific Rotation for the Na-D line (in chloroform) is +310. The absorption spectrum in the ultraviolet has a maximum at 265 m'u. The extinction coefficient E1cm 1% has the value 515 at this wavelength.

Das gleichfalls bisher unbekannte Vitamin-D2-n-Butyrat bildet aus 95 % Aceton umkristallisiert farblose derbe Kristalle vom Schmelzpunkt 74 bis 75°. Der Wert für [a]D in Chloroform liegt bei + 37°; das Maximum der Absorption bei 265 mit hat einen Extinktionskoeffizienten E t°/m = 502. The also previously unknown vitamin D2-n-butyrate forms 95% acetone recrystallizes colorless, coarse crystals with a melting point of 74 to 75 °. The value for [a] D in chloroform is + 37 °; the maximum absorption at 265 with has an extinction coefficient E t ° / m = 502.

Im biologischen Rachitisschutzversuch an der Ratte sind die neuen Ester fast ebenso wirksam wie das Vitamin D2. Die kleinsten wirksamen Dosen der verglichenen Substanzen stehen etwa im Verhältnis der Molekulargewichte. Der große Vorzug der neuen Ester vor dem Vitamin D2 besteht darin, daß sie wesentlich besser haltbar sind als das bekanntlich leicht zersetzliche Vitamin D2. Dies läßt sich z. B. durch folgenden Versuch nachweisen: Hochgereinigte Proben von Vitamin D2, Vitamin-D2-Acetat, Vitamin-D2-Propionat und Vitamin-D2-n-Butyrat wurden mit verschiedenen anorganischen und organischen Verbindungen verrieben, so daß man Präparate mit einem Vitamingehalt von 0,3 010 erhielt. Nach achtwöchiger Lagerung wurde der Gehalt an unzersetztem Vitamin präparat in der Verreibung mit folgendem Ergebnis bestimmt : Träger | Rückgang in Prozent bei : D, I Acetat I Propionat t Butyrat Calcium phosphoricum crud............................................. 34 30 0 0 Calcium carbonatum preac. puriss...................................... 30 22 0 0 Calcium phosphoricum puriss. ......................................... 23 36 0 0 Calcium phosphoricum tribasicum puriss................................ 25 25 0 0 Saccharum lactis ..................................................... 40 22 0 0 Calcium laevulinicum ................................................. 12 13 0 0 Calcium glycerinophosphoricum ........................................ 22 23 0 0 Man sieht, daß bei Propionat und Butyrat keine nachweisbare Zersetzung eingetreten ist, während bei freiem Vitamin D2 und beim Acetat 12 bis 40 01o Rückgang zu verzeichnen sind. Der beschriebene Versuch findet seine Bestätigung in folgender Beobachtung: Bewahrt man die vier genannten Stoffe in weißen Flaschen unter gleichen Bedingungen bei diffusem Tageslicht auf, so sieht man nach 21/2 Monaten, daß Propionat und n-Butyrat sich nicht verändert haben, während Acetat und freies Vitamin D2 deutlich gelb verfärbt und klebrig geworden sind.In biological rickets protection tests on rats, the new esters are almost as effective as vitamin D2. The smallest effective doses of the compared substances are approximately in the ratio of the molecular weights. The great advantage of the new esters over vitamin D2 is that they have a much better shelf life than vitamin D2, which is known to be easily decomposable. This can be done e.g. B. prove by the following experiment: Highly purified samples of vitamin D2, vitamin D2 acetate, vitamin D2 propionate and vitamin D2 n-butyrate were rubbed with various inorganic and organic compounds, so that preparations with a vitamin content of 0 , 3 010 received. After eight weeks of storage, the content of undecomposed vitamin preparation in the trituration was determined with the following result: Carrier | Decrease in percent at : D, I acetate I propionate t butyrate Calcium phosphoricum crud ............................................. 34 30 0 0 Calcium carbonatum preac. puriss ...................................... 30 22 0 0 Calcium phosphoricum puriss. ......................................... 23 36 0 0 Calcium phosphoricum tribasicum puriss ................................ 25 25 0 0 Saccharum lactis ................................................ ..... 40 22 0 0 Calcium laevulinicum ................................................ . 12 13 0 0 Calcium glycerinophosphoricum ........................................ 22 23 0 0 It can be seen that with propionate and butyrate no detectable decomposition occurred, while with free vitamin D2 and with acetate a decrease of 12 to 40,010 was recorded. The experiment described is confirmed by the following observation: If you keep the four substances mentioned in white bottles under the same conditions in diffuse daylight, you can see after 21/2 months that propionate and n-butyrate have not changed, while acetate and free vitamin D2 have clearly discolored yellow and become sticky.

Die nach der Erfindung gewonnenen Vitamin-D2-Ester lassen sich in der üblichen Weise mit Tablettengrundstoffen differenter oder indifferenter Art zu Tabletten, Pulvern und anderen festen Arzneimittelzubereitungen verarbeiten. Insbesondere ist es möglich und von hoher praktischer Bedeutung, die nach der Erfindung gewonnenen antirachitisch wirksamen Ester mit Kalksalzen zu Präparaten zu vermischen, die monatelang unverändert wirksam bleiben. The vitamin D2 esters obtained according to the invention can be used in the usual way with tablet base materials of a different or indifferent kind process into tablets, powders and other solid pharmaceutical preparations. In particular, it is possible and of great practical importance that according to the invention to mix the obtained antirachitic esters with calcium salts to form preparations, which remain in effect unchanged for months.

Beispiele I. 100 g Vitamin D2 werden mit 500 g Propionsäureanhydrid 3 Stunden in einem Glycerinbad auf 80° erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum bei der gleichen Temperatur abdestilliert und der Rückstand in 200 ccm siedendem 95 O/,igem Aceton gelöst. Beim Erkalten scheidet sich das Vitamin-D2-Propionat in farblosen derben Kristallen ab, die noch einmal aus Alkohol umkristallisiert werden und dann bei 1040 schmelzen. Die spezifische Drehung beträgt + 3I°. Das Absorptionsspektrum im Ultraviolett weist ein Maximum bei 265 m, auf; der Extinktionskoeffizient E E1 cm 1% hat bei dieser Wellenlänge den Wert 515. Examples I. 100 g of vitamin D2 are mixed with 500 g of propionic anhydride Heated for 3 hours in a glycerine bath at 80 °. After that the solvents distilled off in vacuo at the same temperature and the residue in 200 ccm dissolved in boiling 95% acetone. When it cools down, the vitamin D2 propionate separates in colorless, coarse crystals, which are recrystallized again from alcohol and then melt at 1040. The specific rotation is + 31 °. The absorption spectrum in the ultraviolet has a maximum at 265 m; the extinction coefficient E E1 cm 1% has the value 515 at this wavelength.

Um aus diesem Propionsäureester ein für die Humanmedizin verwendbares Präparat herzustellen, verreibt man I5 mg davon mit wenig Calciumphosphat in einer Achatreibschale. Dieses Gemisch wird sodann stufenweise mit einer Salzmischung aus folgenden Bestandteilen weiterverrieben: 500 g Calciumzitrat, 500 g tertiäres Calciumphosphat, 500 g Calciumgluconat. In order to convert this propionic acid ester into one that can be used for human medicine To prepare a preparation, 15 mg of it is rubbed in with a little calcium phosphate in one Agate mortar. This mixture is then made gradually with a salt mixture following ingredients: 500 g calcium citrate, 500 g tertiary calcium phosphate, 500 g calcium gluconate.

Zum Schluß wird das Gemenge zur Vereinheitlichung noch 10 Stunden in einer Porzellankugelmühle durchgearbeitet. Das Präparat kann noch mit Kakaopulver und anderen Geschmackskorrigentien versetzt werden.At the end, the mixture is still 10 hours to standardize worked through in a porcelain ball mill. The preparation can still be made with cocoa powder and other taste corrections.

Man erhält so ein zur Rachitisprophylaxe geeignetes haltbares Calcium-Vitamin-D2-Präparat, das 30000 internationale Einheiten Vitamin D in 100 g enthält. This results in a durable calcium-vitamin D2 preparation suitable for rickets prophylaxis, which contains 30,000 international units of vitamin D in 100 g.

2. 100 g Vitamin D2 werden in 500 ccm trockenem Pyridin gelöst und mit 100 g n-Buttersäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und danach vorsichtig in 51 50/obige Salzsäure eingetragen. Die ölige Fällung wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung längere Zeit mit Wasser verrührt. Schließlich wird die Ätherlösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird durch Anreiben zur Kristallisation gebracht, die Kristalle durch Absaugen von öligen Anteilen befreit und aus 95%igem Aceton umkristallisiert. Man erhält das Vitamin-D,-n-Butyrat so in farblosen derben Kristallen vom Schmelzpunkt 74 bis 75°. 2. 100 g of vitamin D2 are dissolved in 500 ccm of dry pyridine and mixed with 100 g of n-butyric anhydride. The mixture is 2 days at room temperature left to stand and then carefully introduced into 51 50 / above hydrochloric acid. The oily one Precipitation is absorbed in ether, and the ethereal solution is stirred with water for a long time. Finally, the ethereal solution is saturated with sodium bicarbonate solution and with Washed out water, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and im Vacuum removed. The residue is made to crystallize by grinding, the crystals freed from oily components by suction and from 95% acetone recrystallized. The vitamin D, -n-butyrate is obtained in this way in colorless, coarse crystals from melting point 74 to 75 °.

Der Wert für {a] D in Chloroform liegt bei +37°; der Wert für E lle °l bei der Wellenlänge R = 265 Harz beträgt 502. The value for {a] D in chloroform is + 37 °; the value for ele ° l at the wavelength R = 265 resin is 502.

Zur Herstellung eines konzentrierten Futterkalkpräparats für die Tierzucht stellt man durch stufenweises Vermischen des beschriebenen Vitamin-D2-Butyrats mit sekundärem Calciumphosphat eine o,270/0ige Verreibung des Esters her. o, 6 Teile dieser Verreibung werden mit 44 Teilen kohlensaurem Kalk, 38 Teilen Viehsalz, 10 Teilen Natriumbicarbonat, 5 Teilen medizinischer Kohle und 2 Teilen Calciumphosphat sorgfältig vermischt. Der fertigen Mischung können noch Geschmackskorrigentien beibegeben werden. For the production of a concentrated feed lime preparation for the Animal breeding is established by gradually mixing the vitamin D2 butyrate described with secondary calcium phosphate a 0.270 / 0 trituration of the ester. o, 6 parts 44 parts of carbonate of lime, 38 parts of cattle salt, 10 Parts of sodium bicarbonate, 5 parts of medicinal charcoal and 2 parts of calcium phosphate carefully mixed. Flavor corrections can be added to the finished mixture will.

3. 30 g Ergosterinpropionat werden in I000 ccm Benzol in einer rotierenden Quarzwalze 4 Stunden mit Magnesiumfunkenlicht bestrahlt. Zur Erzeugung des Magnesiumfunkens dient ein Wechselstromtransformator von 220/22000 Volt. Die Stromstärke im Primärkreis beträgt 8 bis g Ampere; parallel zur Funkenstrecke sind Kondensatoren mit einer Kapazität von insgesamt 20000 cm geschaltet. Acht derartigeAnsätze werden gemeinsam unter Luftausschluß aufgearbeitet. Die bestrahlte Benzollösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in 1,4 1 luftfreiem Methanol aufgenommen und unter häufigem Umschütteln I Stunde im Wasserbad auf 500 erwärmt; dann wird das Gemisch I Stunde in Eis-Kochsalz-Kältemischung eingekühlt, das Ungelöste abgesaugt, mit 700 ccm luftfreiem Methanol ausgewaschen und getrocknet. Filtrat und Waschmethanol werden im Vakuum zur Trockne verdampft, das zurückbleibende hellgelbe Harz in dem vierfachen Volumen 96%igen Alkohols heiß gelöst. Nach dem Erkalten und Impfen mit Vitamin-D2-Propionat tritt reichliche Kristallisation ein; der Ester wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und aus 4 bis 6 Volumteilen 96%igem Alkohol umkristallisiert. Die Eigenschaften des so erhaltenen Vitamin-D2-Propionats stimmen mit denen des nach Beispiel I gewonnenen Materials vollständig überein. Schmelzpunkt 104°; [£ D in Chloroform = +310; E ll°m = 5I2 für A = 265 m, Der in Methanol nicht lösliche Anteil des Bestrahlungsprodukts wird mit 2 1 96%igem Alkohol aufgekocht, wobei das Material zum Teil ungelöst bleibt. 3. 30 g of ergosterol propionate are put in 1000 cc of benzene in a rotating Quartz roller irradiated with magnesium sparks for 4 hours. To generate the magnesium spark an AC transformer of 220/22000 volts is used. The amperage in the primary circuit is 8 to g amps; parallel to the spark gap are capacitors with a Capacity of a total of 20,000 cm switched. Eight such approaches are common processed with exclusion of air. The irradiated benzene solution becomes in a vacuum Evaporated dryness, the residue taken up in 1.4 1 of air-free methanol and taken under frequent shaking heated to 500 in a water bath for 1 hour; then the mixture Chilled in ice-salt-cold mixture for 1 hour, sucked off the undissolved, with Washed out 700 cc of air-free methanol and dried. Filtrate and washing methanol are evaporated to dryness in vacuo, the remaining pale yellow resin in the four times the volume of 96% alcohol dissolved hot. After cooling down and vaccinating with Vitamin D2 propionate occurs abundantly crystallization; the ester is sucked off, washed with alcohol and recrystallized from 4 to 6 parts by volume of 96% alcohol. The properties of the vitamin D2 propionate obtained in this way agree with those of according to Example I obtained material completely match. Melting point 104 °; [£ D in chloroform = +310; E 11 ° m = 5I2 for A = 265 m, which is insoluble in methanol Portion of the irradiation product is boiled with 2 1 96% alcohol, whereby the Material remains partially undissolved.

Nach dem Erkalten wird das aus Ergosterinpropionat bestehende Kristallisat abgesaugt, mit 200 ccm Alkohol gewaschen und getrocknet. Mutterlauge und Waschalkohol werden im Vakuum zur Trockne verdampft. Der aus einem klaren hellgelben Harz bestehende Rückstand wird im vierfachen Volumen 96%igen Alkohols heiß gelöst und liefert nach der oben beschriebenen Verarbeitung weitere Mengen Vitamin-D2-Propionat.After cooling down, the ergosterol propionate becomes crystallized suctioned off, washed with 200 cc alcohol and dried. Mother liquor and washing alcohol are evaporated to dryness in a vacuum. The one consisting of a clear light yellow resin The residue is dissolved hot in four times the volume of 96% alcohol and replenishes the processing described above additional amounts of vitamin D2 propionate.

Die Verarbeitung dieses Esters zu human- oder tiermedizinischen Präparaten erfolgt wie im Beispiel I oder 2 beschrieben. The processing of this ester into human or veterinary preparations takes place as described in Example I or 2.

4. I Gewichtsteil Vitamin D2 wird mit 5 Gewichtsteilen Isobuttersäureanhydrid 3 Stunden im Glycerinbad auf 8o bis 85" erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 80 bis I00° Badtemperatur abdestilliert. Der Rückstand, ein hellgelbes Harz, wird in Eiswasser gekühlt und angerieben. Nach 2 Tagen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit gekühltem 95%igem Aceton gewaschen und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Vitamin-D2-Isobutyrat bildet farblose derbe Kristalle vom Schmelzpunkt 86 bis 87°. Der Wert für die spezifische Drehung in Chloroform liegt bei + 28°. Das Absorptionsspektrum des Esters weist im ultravioletten Teil ein Maximum bei 265 mx auf. Der Extinktionskoeffizient E1com 1% beträgt 490 für die Wellenlänge A = 265 m, s. Mit Antimontrichlorid gibt der in Chloroform gelöste Ester eine Gelbfärbung, die eine quantitative Bestimmung des Vitamin-D2-Isobutyrats ermöglicht. 4. I part by weight of vitamin D2 is mixed with 5 parts by weight of isobutyric anhydride Heated for 3 hours in a glycerine bath to 8o to 85 ". Then the solvents distilled off in the vacuum of the water jet pump at a bath temperature of 80 to 100 °. Of the The residue, a light yellow resin, is cooled in ice water and rubbed. After 2 Days, the precipitated crystals are suctioned off with cooled 95% acetone washed and recrystallized from the same solvent. Vitamin D2 isobutyrate forms colorless, coarse crystals with a melting point of 86 to 87 °. The value for the specific Rotation in chloroform is + 28 °. The absorption spectrum of the ester shows in the ultraviolet part a maximum at 265 mx. The extinction coefficient E1com 1% is 490 for the wavelength A = 265 m, see. With antimony trichloride, the Esters dissolved in chloroform have a yellow color, which allows a quantitative determination of the Vitamin D2 isobutyrate enables.

Claims

PATENT CLAIMS: I. Process for the production of solid vitamin D2 preparations by esterification with carboxylic acids, characterized in that vitamin D2 with suitable propionic acid or butyric acid derivatives and the acylation product converted into the crystal form by purification measures known per se.

2. Process for the production of solid vitamin D2 preparations, thereby characterized in that one ergosterine propionate or butyrate under the conditions the vitamin D production is irradiated with ultraviolet light and from the irradiation products the formed esters of vitamin D2 isolated in crystallized form.