Verfahren zur Darstellung von in y-Stellung arylsubstituierten Butyrolactonen
Es ist bekannt, daß Butyrolactone, welche in -y-Stellung durch Phenol- oder Phenoläthergruppen
substituiert sind, antihelmintische Wirkungen gegen Ascariden besitzen, daß sie
aber auch unangenehme Nebenwirkungen äußern, welche die arzneiliche Anwendung verbieten.Process for the preparation of butyrolactones which are aryl-substituted in the y-position
It is known that butyrolactones which are in the -y position by phenol or phenol ether groups
are substituted, have anthelmintic effects against ascarids that they
but also express unpleasant side effects which prohibit medicinal use.
Es wurde nun gefunden, daß Butyrolactone, welche in y-Stellung einen
alkylierten Phenylrest haben, entgegen der Erwartung wesentlich stärker als die
bekannten Lactone wurmwidrig wirken und überraschenderweise so gut wie ungiftig
sind, so daß sie die bekannten Wurmmittel in ihrer Anwendbarkeit weit übertreffen.
Die Wirkung dieser Lactone wächst mit der Zahl der im Phenylrest sitzenden Alkylgruppen
bzw. mit der Zahl der den einzelnen Alkylrest aufbauenden Kohlenstoffatome; sie
ist besonders groß, wenn mindestens ein Alkylrest mit 2 oder mehreren Kohlenstoffatomen
als Substituent der Phenylgruppe vorhanden ist.It has now been found that butyrolactones, which in the y-position a
alkylated phenyl radical have, contrary to expectations, much stronger than the
known lactones are wormproof and surprisingly virtually non-toxic
are, so that they far surpass the known wormer in their applicability.
The effect of these lactones increases with the number of alkyl groups in the phenyl radical
or with the number of carbon atoms making up the individual alkyl radical; she
is particularly large if at least one alkyl radical with 2 or more carbon atoms
is present as a substituent of the phenyl group.
So sind z. B. die Xylyllactone gut wirksam, werden aber vom Äthylphenyllacton,
noch mehr aber von Propyl- und Butyllactonen an Wirkungsstärke übertroffen.So are z. B. the xylyl lactones are effective, but are of the ethylphenyl lactone,
but even more so outperformed by propyl and butyl lactones in terms of potency.
Die Darstellung dieser Lactone erfolgt in der Weise, daß y-plienylsubstituierte
y-Oxosäuren, die im Phenylrest entweder mehrere Alkylgruppen oder mindestens einen
Alkylrest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen besitzen, zu den entsprechenden y-Oxysäuren
reduziert und diese durch intramolekulare Wasserabspaltung in Lactone übergeführt
werden:
Ph bedeutet einen Phenylrest, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen
substituiert ist, wobei bei Vorhandensein von nur einer Alkylgruppe diese mindestens
2 Kohlenstoffatome enthalten muß. Die Reduktion der Oxosäuren kann durch nascierenden
Wasserstoff, durch katalytische Hydrierung oder durch Wasserstoffübertragung seitens
eines geeigneten Wasserstoffdonätors, wie sie z. B. die Methode von Meerwein-Ponndorf
anwendet, erfolgen. An Stelle der Oxosäuren können auch deren durch die Carboxylgruppe
bedingte funktionelle Derivate, wie Salze oder Ester, der Reduktion unterworfen
werden. Die Lactonisierung erfolgt, soweit sie nicht freiwillig geschieht, durch
kurzes Erwärmen in saurem Medium. Beispiel i y-Äthylphenylbutyrolacton. io g y-Äthylphenyly-oxobuttersäure,
F. io8°, werden in 500 ccm 30%iger Essigsäure gelöst; darauf werden nach und nach
io g Zinkstaub eingetragen. Nach Beendigung der lebhaften. Wasserstoffentwicklung
wird die durch Reduktion entstandene Oxysäure mit Äther extrahiert, der anschließend
abdestilliert wird. Die zurückbleibende Säure wird nun in der berechneten Menge
n-KOH gelöst und in siedende 2%ige Salzsäure eingetropft, wobei das Lacton sich
ölig abscheidet. Nach dem Erkalten wird dieses in Äther aufgenommen, mit Natriumbicarbonat
ausgeschüttelt, bis eine angesäuerte Probe des Extraktes nicht mehr getrübt wird,
der Äther mit Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Die als Öl zurückbleibende
Verbindung wird durch Destillation gereinigt Kp, i76°; Ausbeute 35 0/0. Beispiel
2 y-3, 4-Dirnethylphenylbutyrolacton. 1°`g y-3, 4-Dimethylphenyl-y-oxobuttersäure,
F. r3o°, werden in ioo ccm Eisessig gelöst. In diese Lösung werden allmählich 150
g 2%iges Natriumamalgam eingetragen, wobei durch Wasserzusatz das jeweils ausgeschiedene
Natriumäcetat wieder gelöst wird. Am Ende der Reduktion wird vom Quecksilber dekantiert,
mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Die Weiterverarbeitung des Ätherextraktes erfolgt
wie im Beispiel:[
beschrieben. Das y-3, 4-Dimethylphenylbutyrolacton scheidet
sich dann in fester Form ab und kann durch Urrikristallisieren aus verdünntem Alkohol
gereinigt werden. Es bildet weiße Blättchen oder Prismen vom F. 84°. Die Ausbeute
beträgt 48 0/0.These lactones are prepared in such a way that γ-plienyl-substituted γ-oxo acids, which have either several alkyl groups or at least one alkyl radical with 2 or more carbon atoms in the phenyl radical, are reduced to the corresponding γ-oxy acids and these are converted into lactones by intramolecular dehydration : Ph denotes a phenyl radical which is substituted by one or more alkyl groups, and if only one alkyl group is present, it must contain at least 2 carbon atoms. The reduction of the oxo acids can be carried out by nascent hydrogen, by catalytic hydrogenation or by hydrogen transfer on the part of a suitable hydrogen donor, as it is e.g. B. applies the method of Meerwein-Ponndorf. Instead of the oxo acids, their carboxyl group-related functional derivatives, such as salts or esters, can also be subjected to reduction. The lactonization takes place, if it does not take place voluntarily, by brief heating in an acidic medium. Example i y-ethylphenylbutyrolactone. io g y-ethylphenyly-oxobutyric acid, mp 10.8 °, are dissolved in 500 cc of 30% acetic acid; then 10 g of zinc dust are gradually introduced. After finishing the lively. Hydrogen evolution, the oxyacid formed by reduction is extracted with ether, which is then distilled off. The remaining acid is then dissolved in the calculated amount of n-KOH and added dropwise to boiling 2% hydrochloric acid, the lactone separating out in an oily form. After cooling, this is taken up in ether, shaken out with sodium bicarbonate until an acidified sample of the extract is no longer clouded, the ether is dried with sodium sulfate and distilled off. The compound remaining as an oil is purified by distillation, boiling point i76 °; Yield 35%. Example 2 y-3, 4-Dimethylphenylbutyrolactone. 1 ° `` g of y-3, 4-dimethylphenyl-y-oxobutyric acid, mp 30 °, are dissolved in 100 cc of glacial acetic acid. 150 g of 2% sodium amalgam are gradually added to this solution, the sodium acetate which has been eliminated in each case being dissolved again by adding water. At the end of the reduction, the mercury is decanted, diluted with water and etherified. The further processing of the ether extract takes place as described in the example : [ . The y-3, 4-dimethylphenylbutyrolactone then separates out in solid form and can be purified by primary crystallization from dilute alcohol. It forms white leaflets or prisms with a F. 84 °. The yield is 48%.
In analoger Weise werden y-2, 4-Dimethylphenylbutyrolacton als farbloses
Öl vom Kp1,5 i74° und y-2, 5-Dimethylphenylbutyrolacton in Form weißer Blättchen
vom F. 76° erhalten. Schwefelsäure zersetzt und dadurch der gebildete y-Isopropylphenyl-y-oxobuttersäureäthylester
in kristalliner Form abgeschieden. Wenige Minuten Kochen mit einem mäßigen Überschuß
an alkoholischer n-Kalilauge genügen zur Verseifung des Esters; der Alkohol wird
anschließend abdestüliert und durch Zusatz von Salzsäure die Oxysäure freigemacht
und lactonisiert. Das Rohlacton wird in ätherischer Lösung mit Natriumbicarbonat
von Säureresten befreit und mit Petroläther gefällt. Die in weißen Blättchen oder
Prismen kristallisierende Verbindung kann durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt
werden. Sie besitzt einen aprikosenähnlichen Geruch, schmilzt bei 52 bis 53° und
ist leicht löslich in Äther, Essigester und warmen Alkohol, schwer löslich in Petroläther
und Ligroin. Ausbeute 7o 9/a. Beispiel 4 y-Propylphenylbutyrolacton. io g y-Propylphenyly-oxobuttersäure,
F. iig°, werden in i2o ccm Alkohol gelöst und mit Palladium-Bariumsulfat katalytisch
reduziert. Nach Aufnahme eines Äquivalentes Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert
und die y-Propylphenyl-y-oxybuttersäure in der im Beispiel i beschriebenen Weise
lactonisiert. Das Lacton ist ein gelbliches Öl, sein Silbersalz ist rötlich weiß,
schwer löslich in Wasser und Alkohol, leicht löslich unter Violettfärbung in Ammoniak.
Beispiel 5 y-Cymolbutyrolacton. io g des Isomerengemisches der beiden y-Cymol-,y-oxobuttersäuren,
F. zwischen 84 und i27°, werden in der berechneten Menge n/5-Kalilauge gelöst und
wie im Beispiel 4 unter Verwendung von Nickel katalytisch reduziert. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators wird mit Wasser auf 5oo ccm verdünnt, mit 2%iger Salzsäure angesäuert
und einmal kurz aufgekocht. Das so erhaltene Rohlacton wird in der im Beispiel i
beschriebenen Weise gereinigt. Die reine Verbindung ist ein farbloses Öl von bitterem,
brennendem Geschmack. Ausbeute 7o °/o. Beispiel 6 y-Butylphenylbutyrolacton. io
g y-Butylphenyly-oxobuttersäure, F. 7g°, werden in Alkohol gelöst und in der im
Beispiel 4 beschriebenen Weise katalytisch reduziert und aufgearbeitet. Das Lacton
ist ein gelbliches Öl von esterartigem Geruch, das in einer Kältemischung glasig
erstarrt. Ausbeute 7o 0/0. Beispiel 3 y-Isopropylphenylbutyrolacton. io g Isopropylphenyl-y-oxobuttersäureäthylester,
Kpo,a z53°, werden in etwa ioo ccm absolutem Isopropylalkohol gelöst und 25 ccm
einer molaren Lösung von Aluminiumisopropylat zugefügt. Dieses Gemisch wird im Ölbad
unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt, wobei das bei der Reaktion entstehende
Aceton unter Verwendung einer geeigneten Kolonne abdestilhert wird. Nach Beendigung
der Reduktion wird mit verdünnterIn an analogous manner, y- 2,4-dimethylphenylbutyrolactone is obtained as a colorless oil with a boiling point of 1.574 ° and y-2,5-dimethylphenylbutyrolactone in the form of white flakes with a melting point of 76 °. Sulfuric acid decomposes and thereby the γ-isopropylphenyl-γ-oxobutyric acid ethyl ester formed is deposited in crystalline form. A few minutes of boiling with a moderate excess of alcoholic n-potassium hydroxide solution are sufficient to saponify the ester; the alcohol is then distilled off and the oxyacid is freed and lactonized by adding hydrochloric acid. The raw lactone is freed from acid residues in an ethereal solution with sodium bicarbonate and precipitated with petroleum ether. The compound, which crystallizes in white flakes or prisms, can be purified by recrystallization from alcohol. It has an apricot-like odor, melts at 52 to 53 ° and is easily soluble in ether, ethyl acetate and warm alcohol, sparingly soluble in petroleum ether and ligroin. Yield 7o 9 / a. Example 4 γ-propylphenylbutyrolactone. io g y-Propylphenyly-oxobutyric acid, F. iig °, are dissolved in i2o ccm of alcohol and catalytically reduced with palladium-barium sulfate. After one equivalent of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the γ-propylphenyl-γ-oxybutyric acid is lactonized in the manner described in Example i. The lactone is a yellowish oil, its silver salt is reddish white, sparingly soluble in water and alcohol, easily soluble in ammonia with a violet color. Example 5 γ-cymene butyrolactone. 10 g of the isomer mixture of the two y-cymene, y-oxobutyric acids, melting point between 84 and 127 °, are dissolved in the calculated amount of n / 5 potassium hydroxide solution and reduced catalytically as in Example 4 using nickel. After filtering off the catalyst, the mixture is diluted to 500 ccm with water, acidified with 2% hydrochloric acid and briefly boiled once. The crude lactone thus obtained is purified in the manner described in Example i. The pure compound is a colorless oil with a bitter, burning taste. Yield 70%. Example 6 γ-butylphenylbutyrolactone. IO g γ-butylphenyly-oxobutyric acid, melting point 7 °, are dissolved in alcohol and catalytically reduced and worked up in the manner described in Example 4. The lactone is a yellowish oil with an ester-like odor that solidifies glassy in a cold mixture. Yield 70 0/0. Example 3 γ-Isopropylphenylbutyrolactone. 10 g of ethyl isopropylphenyl-y-oxobutyrate, Kpo, a z53 °, are dissolved in about 100 cc of absolute isopropyl alcohol and 25 cc of a molar solution of aluminum isopropylate are added. This mixture is heated to boiling in an oil bath with reflux cooling, the acetone formed in the reaction being distilled off using a suitable column. When the reduction is complete, it is diluted with