Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-diis ovaleryldiphenolisatinester
Es ist bekannt, daß sich Diphenolisatin mit Essigsäure je nach der Art der Einwirkung
zu Di- oder Triacetyl-diphenolisatin verbindet (Baeyer und Lazarus: Ber. 18, 2641
[z885]; Liebermann und Danaila: Ber. 40, 3592 bis 3593 [19o7]). Es wurden auch solche
Kondensationsverbindungen mit Ameisensäure und Säuren der aromatischen Reihe hergestellt
(Patentschriften 406 210 und 482 435).Process for the preparation of N-acetyl-diis ovaleryldiphenolisatin ester
It is known that diphenolisatin reacts with acetic acid depending on the type of exposure
connects to di- or triacetyl-diphenolisatin (Baeyer and Lazarus: Ber. 18, 2641
[z885]; Liebermann and Danaila: Ber. 40, 3592 to 3593 [19o7]). There were those too
Condensation compounds made with formic acid and acids of the aromatic series
(Patents 406 210 and 482 435).
Das Diphenolisatin besitzt abführende Eigenschaften, es treten aber
bei seinem Gebrauch Reizerscheinungen auf, die die erwähnte Benutzung sehr einschränken.
Man hat daher versucht, durch Absättigen der Hydroxylgruppen des Phenols bzw. bei
der Tri-Verbindung auch der Imidgruppe mit Essigsäure den Reizwirkungen zu begegnen,
und dies bis zu einem gewissen Grade bei der Diacetyl-Verbindung auch erreicht;
aber die doppelte bzw. dreifache Acetylierung ist keine befriedigende Maßnahme,
um jede Reizgefahr grundsätzlich zu beseitigen. Ferner zeigte sich, daß bei krampfartiger
(spastischer) Obstipation die Wirkung auch der Di-Verbindung nicht günstig ist (S
1o t t a Grundriß der modernen Arzneistoff-Synthese, Enke-Stuttgart).Diphenolisatin has laxative properties, but it does occur
when it is used, irritation symptoms appear which severely limit the aforementioned use.
Attempts have therefore been made by saturating the hydroxyl groups of the phenol or at
to counteract the irritative effects of the tri-compound also of the imide group with acetic acid,
and achieves this to a certain extent with the diacetyl compound;
but the double or triple acetylation is not a satisfactory measure,
to fundamentally eliminate any risk of irritation. It was also shown that with convulsive
(spastic) constipation the effect of the di-connection is not favorable either (p
1o t t a plan of modern drug synthesis, Enke-Stuttgart).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die vorteilhaften Eigenschaften
des Diphenolisatins nutzbar zu machen und einen Weg zu suchen, die mit seiner Anwendung
verbundenen Nachteile zu beseitigen. Es wurde gefunden, daß sich die Hydroxylgruppen
der an das Isatin gebundenen Phenolreste auch durch Umsetzung mit einem Isovalerylhalogenid
acylieren lassen und daß man so zu einer besonders wirksamen Verbindung gelangt.
Bei der Umsetzung sollen 2 Mol Isovalerylhalogenid auf z Mol der Monoacetyl-Verbindung
des Diphenolisatins zur Einwirkung kommen. Bei der geringeren Acidität und Reaktionsfähigkeit
der höheren Homologen der Essigsäure war dies nicht ohne weiteres zu erwarten. Mit
der Einführung der Isovaleriansäure in den Komplex ist praktisch jede Gefahr
der
Reizwirkung beseitigt. Die Baldriansäure wirkt beruhigend bzw. krampflösend, so
daB die Verwendung des Präparates bei Obstipation ermöglicht ist. Beispiel = 3 Gewichtsteile
Diphenolisatin werden mit 2,4 Gewichtsteilen Isovalerylchlorid und o,25 Gewichtsteilen
Essigsäureanhydrid in Gegenwart oder Abwesenheit eines indifferenten Lösungsmittels,
wie .Benzol oder Toluol, so lange auf dem Wasserbade erhitzt, bis die Halogenwasserstoffentwicklung
beendet ist. Durch Schütteln mit verdünnter Natronlauge wird das Reaktionsgemisch
vom unveränderten Diphenolisatin getrennt, mit Wasser gut nachgewaschen und die
Benzollösung über Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Verjagen des Lösungsmittels
bleibt der Ester als sirupartige, bräunliche durchscheinende Masse zurück, die nach
etwa 24 Stunden vollkommen erhärtet. Der Ester schmilzt bei 65 bis 7o°, er ist in
Äther, Alkohol, Benzol und Toluol leicht löslich.The invention is based on the object of the advantageous properties
of diphenolisatin and to look for a way that goes with its application
to eliminate associated disadvantages. It was found that the hydroxyl groups
the phenol residues bound to the isatin also by reaction with an isovaleryl halide
let acylate and that one arrives at a particularly effective compound.
In the reaction, 2 moles of isovaleryl halide should be added to z moles of the monoacetyl compound
of the diphenolisatin come into effect. With the lower acidity and responsiveness
this was not to be expected without further ado for the higher homologues of acetic acid. With
the introduction of isovaleric acid into the complex is virtually any danger
the
Irritant effect eliminated. Valeric acid has a calming and antispasmodic effect, see above
that the use of the preparation in constipation is possible. Example = 3 parts by weight
Diphenolisatin with 2.4 parts by weight isovaleryl chloride and 0.25 parts by weight
Acetic anhydride in the presence or absence of an inert solvent,
like .benzene or toluene, heated on the water bath until the evolution of hydrogen halide
is finished. The reaction mixture is shaken with dilute sodium hydroxide solution
separated from the unchanged diphenolisatin, washed thoroughly with water and the
Benzene solution dried over calcium chloride. After chasing off the solvent
the ester remains as a syrupy, brownish, translucent mass, which after
completely hardened for about 24 hours. The ester melts at 65 to 70 °, it is in
Ether, alcohol, benzene and toluene easily soluble.
Beispiel 2 3,6 Gewichtsteile N-Acetyldiphenolisatin werden mit 2,4
Gewichtsteilen Isovalerylchlorid in Benzol oder Toluol so lange auf dem Wasserbade
erhitzt, bis die Halogenwasserstoffentwicklung beendet ist. Nach dem Abkühlen wird
mit verdünnter Natronlauge geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrennt, die Benzollösung
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther geschüttelt und vom. unlöslichen
Teil abfiltriert. Nach dem Abdunsten der Ätherlösung bleibt der Ester zurück. In
Alkohol, Äther, Benzol und Toluol ist der erhaltene Ester leicht löslich. Der Schmelzpunkt
des Esters liegt wiederum bei 65 bis 7o°.Example 2 3.6 parts by weight of N-acetyldiphenolisatin are with 2.4
Parts by weight of isovaleryl chloride in benzene or toluene so long on the water bath
heated until the evolution of hydrogen halide has ceased. After cooling it will
shaken with dilute sodium hydroxide solution, washed with water, separated the benzene solution
filtered and evaporated. The residue is shaken with ether and from. insoluble
Part filtered off. After the ether solution has evaporated, the ester remains. In
The ester obtained is easily soluble in alcohol, ether, benzene and toluene. The melting point
of the ester is in turn 65 to 70 °.