DE871301C

DE871301C - Process for the preparation of oxo compounds of the pregnane series

Info

Publication number: DE871301C
Application number: DESCH3306D
Authority: DE
Inventors: Hans-Heinrich Dr Dannenbaum
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1937-10-10
Filing date: 1937-10-10
Publication date: 1953-03-23

Description

Verfahren zur Darstellung von Oxoverbindungen der Pregnanreihe Es ist bekannt, daß Bleitetraacetat aktive Wasserstoffatome, sofern sie sich in Nachbarschaft zu einer C O- oder C O O H-Gruppe befinden, in,Oxygruppen verwandeln kann. Ferner ist bekannt, daß a-Oxycarbonsäuren durch das gleiche Oxydationsmittel leicht zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen abgebaut werden.Process for the preparation of oxo compounds of the pregnane series Es is known that lead tetraacetate active hydrogen atoms, provided they are in the vicinity to a C O or C O O H group, can convert into, oxy groups. Further it is known that a-oxycarboxylic acids easily become by the same oxidizing agent the corresponding aldehydes or ketones are degraded.

Es wurde gefunden, daß die Kombination beider Verfahren eine einfache Methode zum oxy dativen Abbau von Carbonsäuren zu den entsprechenden Oxoverbindungen der Pregnanreihe liefert, wenn gesättigte und ungesättigte Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindunzen der Formel in der R den Cyclopentanopoly'hydrophenanthrenrest und die am Cl; befindliche Seitenkette bedeutet, mit Oxydationsmitteln, wie Bleitetraacetat, behandelt werden und man ,die dabei erhaltenen Oxycarbonsäuren durch Oxydation unter Kohlensäureabspaltung in die entsprechenden Oxoverbindungen überführt.It has been found that the combination of the two processes provides a simple method for the oxy-dative degradation of carboxylic acids to the corresponding oxo compounds of the pregnane series when saturated and unsaturated cyclopentanopolyhydrophenanthrene compounds of the formula in the R the Cyclopentanopoly'hydrophenanthrenrest and those at the Cl; The side chain present means being treated with oxidizing agents, such as lead tetraacetate, and the oxycarboxylic acids obtained thereby being converted into the corresponding oxo compounds by oxidation with splitting off of carbonic acid.

Im Molekül -der Ausgangsstoffe vorkommende sonstige gegen Oxydation empfindliche Gruppierungen, wie Hydroxyl-, Amino-, Ketogruppen, Doppelbindungen u. dgl. können gegebenenfalls in geeigneter Weise, z. B. durch Acylierung, Ver= äiberüng, Halogenvierung bzw. Halegenwasserstoffanlagerung u. dgl., geschützt werden.Other anti-oxidation substances occurring in the molecule of the starting materials sensitive groups such as hydroxyl, amino, keto groups, double bonds and the like can optionally be used in a suitable manner, e.g. B. by acylation, Ver = ubiquitous, Halogenation or hydrogen halide addition and the like are protected.

Als Oxydationsmittel kommen insbesondere höhere Wertigkeitsstufen von Schwermetallen in Form ihrer Oxyde, Salze u. dgl., z. B. die Acetate des vierwertigen Bleis und Mangans,, Osmiumtetroxyd, .in Betracht.In particular, higher valency levels are used as oxidizing agents of heavy metals in the form of their oxides, salts and the like. B. the acetates of the tetravalent Lead and manganese, osmium tetroxide,. Under consideration.

Die Reaktion wird beispielsweise in der Weise durchgeführt, daß man die Komponenten in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Eisessig oder Chloroform, aufeinander einwirken läßt und gegebenenfalls die Reaktion durch Erwärmen unterstützt. Die auf diese Weise gegebenenfalls primär entstehenden "l#cyloxycarbonsäuren werden durch Verseifung in die freien Oxycarbonsäuren übergeführt und diese erneut der Einwirkung des Oxydationsmittels ausgesetzt, wobei die Carbonylverbindungen unter Abspaltung von Kohlensäure erhalten werden. Man kann die Umwandlung der Oxycarbonsäure in die entsprechende Oxoverbindung auch in der Weise durchführen, daß man zunächst Kohlensäure, z. B. durch Erhitzen, abspaltet und entweder gleichzeitig oder anschließend den erhaltenen Alkohol in üblicher Weise mit den hierfür bekannten Oxydationsmitteln in die Oxoverbindungen überführt.The reaction is carried out, for example, in such a way that the components in water or a suitable organic solvent, e.g. B. Glacial acetic acid or chloroform, can act on each other and, if necessary, the reaction supported by heating. Those primarily arising in this way, if applicable "l # cyloxycarboxylic acids are converted into the free oxycarboxylic acids by saponification and re-exposed to the action of the oxidizing agent, the carbonyl compounds be obtained with elimination of carbonic acid. One can do the conversion of the oxycarboxylic acid in the corresponding oxo compound also carry out in such a way that one initially Carbonic acid, e.g. B. by heating, cleaved and either simultaneously or subsequently the alcohol obtained in the usual way with the oxidizing agents known for this purpose converted into the oxo compounds.

Die gegen den Angriff des Oxydationsmittels geschützten Gruppierungen können dann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, Verseifung, Halogenwasserstoff- bzw. Halogenabspaltung, Oxydation u. dgl., wieder in die gewünschten Gruppierungen übergeführt werden.The groups protected against the attack of the oxidizing agent can then in a known manner, for. B. by hydrolysis, saponification, hydrogen halide or halogen elimination, oxidation and the like, back into the desired groupings be transferred.

Das folgende Reaktionsschema der erfindungsgemäßen Umwandlung der 3-Oxybisnorcholensäure in Allopregnanolon soll zur Erläuterung der Erfindung dienen: Die verfahrensgemäß erhaltenen Piodukte sind physiologisch von Bedeutung bzw. lassen sich in physiologisch wertvolle Verbindungen überführen. Beispiel i i g Acetoxybisnorcholensäure wird in 50 ccm Eisessig gelöst und im Glycerinbad auf etwa ioo° erwärmt. Man setzt i Mol kristallisiertes Bleitetraacetat mit bekanntemGdhalt in wenigEisessig gelöst zu und erwärmt unter häufigem Umschütteln so lange, bis ein Tropfen,der Lösung, mit einem Glasstab herausgenommen, feuchtes jodkaliumstärkepapier nicht mehr bläut. Während der ganzen Reaktion wird die Luftfeuchtigkeit möglichst ausgeschlossen. Man gießt in überschüssige kalte Kalilauge ein und schüttelt wiederholt erschöpfend mit Äther aus. Die extrahierte wäßrige Phase wird danach angesäuert und ebenfalls erschöpfend ausgeäthert. Beim Eindampfen der gereinigten und getrockneten Ätherextrakte findet man 300 mg Neutralteile und 650 mg saure Anteile, die vom Ausgangsmaterial verschieden sind und in der Hauptsache aus 3-Acetoxy-2o-oxybisnorcholensäure bestehen.The following reaction scheme of the inventive conversion of 3-oxybisnorcholenic acid into allopregnanolone is intended to illustrate the invention: The products obtained according to the process are physiologically important or can be converted into physiologically valuable compounds. Example ii g of acetoxybisnorcholenic acid is dissolved in 50 cc of glacial acetic acid and heated to about 100 ° in a glycerine bath. One mole of crystallized lead tetraacetate with known content dissolved in a little glacial acetic acid is added and heated, with frequent shaking, until a drop of the solution, taken out with a glass rod, no longer turns the moist iodopotassium starch paper. Air humidity is excluded as far as possible during the entire reaction. It is poured into excess cold potassium hydroxide solution and repeatedly shaken out exhaustively with ether. The extracted aqueous phase is then acidified and also exhaustively etherified. When the purified and dried ether extracts are evaporated, 300 mg of neutral components and 650 mg of acidic components are found, which differ from the starting material and mainly consist of 3-acetoxy-2o-oxybisnorcholenic acid.

Beispiel e i g 3-Acetoxybisnorcholensäure wird, wie im Beispiel i angegeben, mit Bleitetraacetat oxydiert. Danach wird das erhaltene Produkt in die iaofache Menge Wasser gegossen, erschöpfend ausgeäthert und der Äther durch wiederholtes Waschen mit Wasser von der Essigsäure befreit. Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingedampft. ggo mg des erhaltenen hell-' gelben Öles werden mit 1100 ccm 12 n-methylalkoholischer Kalilauge aufgenommen und in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird in 500 ccm 2 n-Salzsäure eingegossen, ausgeäthert und der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt abgedampft. Man erhält 75o mg einer gelblichweißen amorphen Substanz. Dieses Rohprodukt wird in einer hinreichenden Menge Eisessig gelöst und mit einem in Eisessig gelösten Überschuß, etwa 11,5 bis 2 rMol, von Bleitetraacetat, berechnet auf das Ausgangsmaterial, versetzt und bei Zimmertemperatur 2 Tage sich selbst überlassen. Es wird mit der 5fachen Menge Wasser verdünnt und etwas verdünntes Wasserstoffsuperoxyd zur Zerstörung des überflüssigen Bleitetraacetats zugefügt und die Mischung mit Äther erschöpfend extrahiert. Der Äther wird durch wiederholtes Waschen mit verdünnter Kalilauge von sauren Bestandteilen befreit und mit Wasser gewaschen. Aus dem öligen Abdampf rückstand des gewaschenen und getrockneten Ätherauszuges wird in bekannter Weise mit Girard-Reagens das gebildete Keton abgetrennt und aus dieser Fraktion durch Hochvakuumdestillation und wiederholtes Umlösen aus Aceton-Wasser Pregnenolon vom Schmelzpunkt 1920- gewonnen; Ausbeute 8o mg.Example 3-acetoxybisnorcholenic acid is oxidized with lead tetraacetate, as indicated in example i. Thereafter, the product obtained is poured into iaof the amount of water, exhausted with ether and freed from the acetic acid by repeated washing with water. The ether extract is dried with magnesium sulfate and then evaporated. Approximately mg of the light yellow oil obtained are taken up with 1100 cc of 12 n-methyl alcoholic potassium hydroxide solution and refluxed for 3 hours in a nitrogen atmosphere. Then it is poured into 500 ccm of 2N hydrochloric acid, extracted with ether and the washed and dried ether extract evaporated. 750 mg of a yellowish-white amorphous substance are obtained. This crude product is dissolved in a sufficient amount of glacial acetic acid and an excess of lead tetraacetate, calculated on the starting material, dissolved in glacial acetic acid, is added and left to stand for 2 days at room temperature. It is diluted with five times the amount of water and a little diluted hydrogen peroxide is added to destroy the superfluous lead tetraacetate and the mixture is exhaustively extracted with ether. The ether is freed from acidic components by repeated washing with dilute potassium hydroxide solution and washed with water. From the oily evaporation residue of the washed and dried ether extract, the ketone formed is separated off in a known manner with Girard reagent and pregnenolone with a melting point of 1920- is obtained from this fraction by high vacuum distillation and repeated dissolution from acetone-water; Yield 80 mg.

Beispiel 3 i g 3-Acetoxybisnorcholensäure wird, wie im Beispiel i, mit Mangantetraacetat oxydiert. Danach wird das erhaltene Produkt in die 2ofache Menge Wasser gegossen, erschöpfend ausgeäthert und der Äther durch wiederholtes Waschen mit Wasser von der Essigsäure befreit. Der Ätherextrakt wird tnit Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingedampft. 82o mg des erhaltenen hellgelben Öles «erden mit 100 ccm 2 n-methylalkoholischer Kalilauge aufgenommen und in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird in 5oo ccm 2 n-Salzsäure eingegossen. ausgeäthert und der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt abgedampft. Man erhält 6'3o mg einer gelblichweißen amorphen Substanz. Dieses Rohprodukt wird in einer hinreichenden Menge Eisessig gelöst und mit einem in Eisessig gelösten Überschuß, etwa 1,5 bis 2 Mol, von Mangantetraacetat, berechnet auf das Ausgangsmaterial, versetzt und bei Zimmertemperatur 2 Tage sich selbst überlassen. Es wird mit der 5fachen Menge Wasser verdünnt und etwas verdünntes Wasserstoffsuperoxyd zur Zerstörung des überflüssigen Mangantetraacetats beigefügt und die ,Mischung mit Äther erschöpfend extrahiert. Der Äther wird durch wiederholtes Waschen mit verdünnter Kalilauge von sauren Bestandteilen befreit und mit Wasser gewaschen. Aus dem öligen Abdampfrückstand des gewaschenen und getrockneten Ätherauszuges wird in bekannter Weise mit Girard-Reagens das gebildete Keton abgetrennt und aus dieser Fraktion durch Hochvakuumdestillation und wiederholtes Umlösen aus Acetonwasser Pregnenolon vom Schmelzpunkt lig2° gewonnen; Ausbeute 65 mg.Example 3 3-acetoxybisnorcholenic acid is oxidized with manganese tetraacetate, as in example i. Thereafter, the product obtained is poured into twice the amount of water, exhausted with ether and freed from the acetic acid by repeated washing with water. The ether extract is dried with magnesium sulfate and then evaporated. 82o mg of the obtained light yellow oil «ground with 1 00 cc of 2 N potassium hydroxide solution was added and boiled methyl alcohol for 3 hours under reflux in a nitrogen atmosphere. Then 2N hydrochloric acid is poured into 500 ccm. etherified and the washed and dried ether extract evaporated. 6,3o mg of a yellowish-white amorphous substance are obtained. This crude product is dissolved in a sufficient amount of glacial acetic acid and an excess, about 1.5 to 2 mol, of manganese tetraacetate dissolved in glacial acetic acid, calculated on the starting material, is added and left to stand for 2 days at room temperature. It is diluted with five times the amount of water and a little diluted hydrogen peroxide is added to destroy the superfluous manganese tetraacetate and the mixture is exhaustively extracted with ether. The ether is freed from acidic components by repeated washing with dilute potassium hydroxide solution and washed with water. From the oily evaporation residue of the washed and dried ether extract, the ketone formed is separated off in a known manner with Girard reagent and pregnenolone with a melting point of lig2 ° is obtained from this fraction by high vacuum distillation and repeated dissolution from acetone water; Yield 65 mg.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of oxo compounds of the pregnane series, characterized in that cyclopentanopolyhydrophenanthrene compounds of the formula in the R the Cy clopentanopolyhydrophenanthrenrest and the side chain at C ″ means treated with heavy metal acylates such as lead tetraacetate as oxidizing agent, whereupon the oxycarboxylic acids obtained are converted into the corresponding oxo compounds by oxidation with elimination of carbonic acid.

2. The method according to claim i, characterized in that existing groups in the starting material sensitive to oxidation, such as hydroxyl, amino, Keto groups, double bonds and the like, in a known manner before the attack Turn protected by the oxidizing agents. '