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Verfahren zur Darstellung von gesättigten und ungesättigten Abkömmlingen des Pregnandions- (3, 20).
In der britischen Patentschrift Nr. 500767 ist ein Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten in 21-Stellung substituierten Derivaten des Pregnanol- (3)-ons-20 beschrieben, die in 21-Stellung durch eine Diazogruppe, durch Halogen oder durch eine Hydroxyl-bzw. Ester-oder Äthergruppe substituiert sind und die im Ringsystem noch weitere Hydroxylgruppen oder in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen enthalten können (s. allgemeine Formel I).
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Es wurde nun gefunden, dass man zu gesättigten und ungesättigten Abkömmlingen des Pregnandions- (3, 20), die in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe oder eine darin überführbare Gruppe enthalten und im Ringsystem durch weitere Hydroxylgruppen oder in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen substituiert sein können, gelangt, wenn man gesättigte oder ungesättigte Abkömmlinge von Pregnanol- (3)-onen- (20), die in 21-Stellung eine in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthalten und im Ringsystem durch weitere Hydroxylgruppen oder in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen substituiert sein können, insbesondere 21-Acetoxy- bzw.
21- (Triphenylmethoxy) -pregnen- (5) -ol- (3) -on- (20), gegebenenfalls unter intermediären Schutz etwa vorhandener Doppelbindungen, insbesondere unter Verwendung von Chromtrioxyd in essigsaurer Lösung oxydiert und erforderlichenfalls gleichzeitig mit oder nach der Oxydation die in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe in 21-Stellung in eine Hydroxylgruppe oder eine Ester- bzw. Äthergruppe umwandelt. Derartige Oxydationen sind wohl bei Pregnanolonderivaten im allgemeinen vielfach beschrieben worden.
Es konnte jedoch nicht vorausgesehen werden, dass sie bei den in 21-Stellung mit Halogen-, Hydroxyl-, Ester-oder Äthergruppen substituierten Derivaten sich ebenfalls ohne Zerstörung der empfindlichen Seitenkette werden durchführen lassen, da diese Verbindungen gegen viele Oxydationsmittel äusserst empfindlich sind und beispielsweise von ammoniakalischer Silberoxydlösung bereits in der Kälte rasch in der Seitenkette oxydiert werden.
Besondere Vorsicht ist meist dann geboten, wenn sich im Ringsystem Doppelbindungen vorfinden, insbesondere eine solche in 5-Stellung, da die Oxydation dann leicht Nebenwege einschlägt.
Es ist in diesem Falle zweckmässig, die Doppelbindungen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Anlagerung von Halogen vorübergehend zu schützen und dieses nach erfolgter Oxydation durch reduzierende Mittel wieder abzuspalten, wobei die Doppelbindungen in der ursprünglichen Lage regeneriert werden oder auch verschoben werden können. Diese Ausführungsform ist jedoch nur bei solchen Verbindungen angezeigt, die in 21-Stellung durch eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sind. Bei den entsprechenden 21-Halogenverbindungen ist eine derartige Arbeitsweise nicht durchführbar, da bei der
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Abspaltung der ringständigen Halogenatome das in der Seitenkette befindliche Halogen zu anderen Reaktionen Anlass gibt.
Im Falle der Anwendung von 21-Halogenpregnen- (5) -01- (3) -on- (20) als Ausgangsmaterial kann die Reaktion unter gleichzeitiger Umwandlung des 21-ständigen Halogens gegen eine Oxy-oder Acyloxygruppe, jedoch auf folgendem Wege erzielt werden : Man lagert Halogen an, oxydiert und erwärmt hierauf mit Salzen organischer Säuren oder schwacher anorganischer Säuren, bis das Halogen der Seitenkette gegen Acyloxy oder Hydroxyl ausgetauscht ist, gleichzeitig wird ein Mol Halogenwasserstoff im Ringsystem unter Bildung eines halogenierten ungesättigten Ketons abgespalten. Das in 6-Stellung befindliche Halogen kann hierauf durch Reduktion entfernt werden.
Diese Änderung bietet jedoch keine Vorteile, wenn man zu in 21-Stellung mit Hydroxyl-, Ester-oder Äthergruppen substituierten Abkömmlingen des Pregnendions- (3, 20) gelangen will, und es ist in diesem Falle günstiger, von Derivaten mit geschützter. Hydroxylgruppe in 21rStellung auszugehen. Bei den entsprechenden gesättigten Verbindungen macht dagegen der Austausch von in 21-Stellung befindlichen Halogenatomen gegen Hydroxyl-oder geschützte Hydroxylgruppen keine Schwierigkeiten..
Alle genannten Umsetzungen können zweckmässig in Gegenwart von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Ausserdem ist es nicht nötig, die als Zwischenprodukte auftretenden Verbindungen zu isolieren.-
Das Verfahren soll an einem möglichst einfachen Beispiel, u. zw. betreffend die Herstellung von in 21-Stellung substituierten Pregnen- (4)-dion- (3, 20) erläutert werden (s. die angeschlossene Figur).
Die Darstellung dieser Verbindungen ist in den nachfolgenden Beispielen näher ausgeführt.
Man geht beispielsweise von 21-Acetoxypregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) aus (II), lagert Brom an und oxydiert das entstehende (5, 6)-Dibromid (III) z. B. mit Chromsäure, wobei das (5, 6)-Dibromketon (IV) entsteht. Dieses liefert mit Redukfionsmitteln 21-Acetoxypregnen- (5)-dion- (3, 20) (V), welches z. B. durch Einwirkung von Säure unter Verschiebung der Doppelbindung in 21-Aeetoxypregnen- (4)- don-(3, 20) (VI) übergeht. Durch Verseifung wird daraus Pregnen- (4)-ol- (21)-dion- (3, 20) (VII) erhalten.
Der bei Verwendung von ungesättigten 21-Halogenketonen (VIII) als Ausgangsstoffe gangbare Weg ist durch die Formeln (VIII-XI) erläutert. Nach Absättigung der Doppelbindung mit Brom (IX) wird das (5, 6)-Dibromid zur Verbindung (X) oxydiert, welche bei der Umsetzung mit Natriumacetat od. dgl. vermutlich 21-Acyloxy-6-Brompregnen- (4)-dion- (3, 20) (XI) liefert. Die letztgenannte Verbindung kann mit Hilfe von Reduktionsmitteln in 21-Aeyloxypregnen- (4)-dion- (3, 20) übergeführt werden.
In gleicher Weise können Pregnanderivate mit mehr als einer freien Oxygruppe im Ringsystem und einer Halogen-oder geschützten Hydroxylgruppe in 21-Stellung in die entsprechenden Polyketone übergeführt werden.
Die Verbindungen sollen zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Beispiel 1:1g 21-Acetoxypregnen-5-ol-3-on-(20) (II) (F = 180-182" kor.) werden in 4 em Chloroform gelöst und bei 0 mit einer Lösung von 0,45 g Brom in 2 ems Chloroform versetzt, wobei erst die letzten Tropfen eine bleibende Gelbfärbung verursachen. Kurz darauf wird im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft, der Rückstand in wenig Eisessig gelöst, mit einer Lösung von 0,75 g Chromtrioxyd in 30 em3 Eisessig versetzt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wird in Wasser gegossen und das ausfallende Bromketon mit Äther ausgeschüttelt.
Die Ätherlösung wird nach Waschen mit wenig Wasser und kurzem Trocknen mit 2 g Zinkstaub und 1 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt, der Äther bei 60" Badtemperatur unter Schütteln abdestilliert und der Rückstand unter öfterem Schütteln auf dieselbe Temperatur erwärmt so lange, bis eine in Wasser gegossene und ausgeätherte Probe bromfrei geworden ist, was in ungefähr 30 Minuten der Fall ist. Hierauf wird in Äther aufgenommen, filtriert, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der kristallisierte Rückstand wird 5-10 Minuten mit Eisessig zum leichten Sieden erwärmt und im
Vakuum zur Trockne eingedampft und allenfalls zwecks weiterer Reinigung im Hochvakuum bei 1900 bei 0,02 mm Hg rektifiziert.
Nach dem Umkristallisieren aus wenig Aceton unter Zusatz von Petroläther erhält man ungefähr 0,7 g reines 21-Acetoxypregnen- (4)-dion- (3, 20) (VI) in Form von farblosen Nadeln, die beim Erwärmen gegen 60'opak werden und bei 158-1600 kor. schmelzen. Die alkoholische oder methylalkoholische Lösung reduziert alkalische Silberlösung bei Zimmertemperatur rasch und zeigt im Ultraviolettabsorptionsspektrum die typische Bande ; x-ss ungesättigter Ketone bei zirka 240 J1..
Die Verbindung ist leicht löslich in Eisessig, Alkohol, Methanol, Aceton, Dioxan und Benzol, beträchtlich in Äther, sehr schwer in Petroläther und in Wasser.
Bei der Reduktion mit Zink kann auch vom Anfang an stärker erhitzt werden, wodurch sich ein nachträgliches Erwärmen mit Eisessig zur Verschiebung der Doppelbindung erübrigt. Natürlich sind auch andere Reduktionsmittel anwendbar ; so lässt sich beispielsweise durch einstündiges Erwärmen mit überschüssigem Natriumjodid in Eisessig die Bromabspaltung gut durchführen, wobei die gleiche
Verbindung entsteht. Verwendet man Alkohol als Lösungsmittel, so wird die Acetoxygruppe in 21-Stel- lung zum Teil zur freien Oxygruppe verseift.
In gleicher Weise kann das Benzoat oder ein anderer Ester bereitet werden.
0,2 g 21-Acetoxypregnen-(4)-dion-(3, 20) werden in 10 c) M Alkohol gelöst, mit 10 em3 Wasser und 1 em3 konzentrierter Salzsäure versetzt und 40 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Er-
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kalten wird im Vakuum bei Zimmertemperatur bis zur beginnenden Trübung eingeengt und zur Kristalli- sation stehen gelassen. Die gut ausgebildeten farblosen Kristalle werden abgenutscht, zunächst mit stark verdünntem Alkohol, dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Aus der Mutterlauge wird der Rest durch Einengen gewonnen.
Die so erhaltenen Kristalle von Pregnen- (4)-ol- (21)- don-(3, 20) (VII) werden beim Erhitzen über 1000 opak und schmelzen bei 137-1390. Die Verbindung reduziert alkalische Silberoxydlösung in der Kälte und zeigt im Ultraviolettabsorptionsspektrum die "Cholestenonbande". Die Löslichkeit ist ähnHch der der 21-Acetoxyverbindung, in hydroxylfreien Lösungsmitteln jedoch meist etwas geringer. Aus wenig Aceton unter Zusatz von Petroläther werden gut ausgebildete charakteris tische Spiesse erhalten, die oft Dreieck-oder abgeschnittene Dreieckform annehmen.
Die Verbindung ist im Hochvakuum bei ungefähr 1900 und 0,02 mm Hg in kleinen Mengen unzersetzt sublimierbar. Pregnen- (4)-ol- (21)-dion- (3, 20) kann in der gleichen Weise auch aus andern Estern hergestellt und durch Acylierung wieder in Ester übergeführt werden, während mittels alkylierender Mittel unter Ausschluss stark alkalischer Reaktion Äther erhalten werden.
Beispiel 2 : 0, 3 ungereinigtes 21- (Triphenylmethoxy)-pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) wird in Chloroform gelöst und mit 0,08 g Brom in 1 cm3 Chloroform wie in Beispiel 1 umgesetzt. Nach Eindampfen im Vakuum löst man den Rückstand ohne zu Erwärmen in der nötigen Menge Eisessig und versetzt mit einer Lösung von 0,15 g Chromtrioxyd in 7 em3 Eisessig. Nach achtstündigem Stehen bei Zimmertemperatur giesst man in das Umsetzungsgemisch Wasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Sodahn gibt man 0,5 g Zinkstaub sowie etwas Natriumacetat zu, dampft den Äther auf dem Wasserbad ab und erwärmt den Rückstand nach Zusatz von etwas Alkohol noch eine Stunde auf dem siedenden Wasserbad, wobei neben der Bromabspaltung auch Verschiebung der Doppelbindung und Verseifung der verätherten Oxygruppe in 21-Stellung eintritt. Man entfernt dann den Alkohol im Vakuum, gibt Äther zu, filtriert, wäscht die Lösung mit Wasser und Sodalösung, trocknet sie und dampft ein. Der Rückstand kann zur vollständigen Verseifung der Äthergruppe nochmals mit wässerigem Alkohol unter Zusatz von Salzsäure erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne gebracht werden. Das dabei entstandene Triphenylcarbinol kann hierauf durch Verteilung zwischen wässerigem Alkohol oder ungefähr 50% igem Methanol und Petroläther entfernt werden.
Aus den wässerigen alkoholischen Lösungen wird das Pregnen- (4)-ol- (21)- don-(3, 20) wie in Beispiel 1 gewonnen.
Beispiel 3 : 0, 22 g 21-Chlorpregnen- (5) -01- (3) -on- (20) (VIII) (farblose Nadeln vom F = 162 bis 164 kor.) werden mit einer Lösung von 0,108 g Brom in 1 em3 Chloroform bromiert, hierauf mit einer Lösung von 0,2 g Chromtrioxyd in Eisessig versetzt und 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach giesst man in Wasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie und dampft bei 50 ein. Den Rückstand erwärmt man mit 3 cm3 Eisessig und 0,8 g wasserfreiem Natriumacetat mehrere Stunden auf dem Wasserbad, gibt hierauf 0,5 g Zinkstaub zu und erwärmt so lange, bis eine in Wasser gegossene und mit Äther ausgeschüttelt Probe nahezu halogenfrei geworden ist, was nach ungefähr einer halben Stunde der Fall ist.
Man verdünnt mit viel Äther, filtriert, wäscht mit Wasser und Sodalösung aus und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird zweckmässig zuerst im Hochvakuum destilliert, worauf man eine Trennung durch Adsorption, z. B. an aktiviertes Aluminiumoxyd aus Benzol-Petoläther-Mischung und Elution durch Äther unter Acetonzusatz einschaltet. Anschliessend wird wie in Beispiel 1 umkristallisiert. Die entstehenden Kristalle von 21-Acetoxy pregnen- (4)-dion- (3, 20) (VI) sind mit den dort beschriebenen identisch.
Beispiel 4 : 100 g 21-Acetoxypregnen- (5) -01- (3) -on- (20) werden mit 440 tert. Aluminiumbutylat in 2l Aceton und 10l Benzol 4 Stunden und 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Es wird dann mit viel 3% niger Essigsäure versetzt, dann im Scheidetrichter mit 8% iger Schwefelsäure fünfmal ausgeschüttelt und zum Schluss mit Wasser gewaschen. Die gelbliche benzolische Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert sofort und wird aus Essigester bis zum richtigen Schmelzpunkt (155-156, 5 kor. ) umgelöst. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie an 21- Acetoxypregnen- (5)-dion- (3, 20).
Die Umsetzung der entsprechenden gesättigten 21-Halogenketone mit Natriumacetat in Eisessig usw. wird zweckmässiger bei höheren Temperaturen, als in den vorangegangenen Beispielen angegeben, durchgeführt. So werden z. B. die gesättigten 21-Acetoxyketone durch 3 Stunden langes Erhitzen auf 1300 gleich rein erhalten.
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Method for the representation of saturated and unsaturated descendants of the Pregnandion (3, 20).
British Patent No. 500767 describes a process for the preparation of saturated and unsaturated derivatives of the pregnanol- (3) -one-20 which are substituted in the 21-position and which are in the 21-position by a diazo group, by halogen or by a hydroxyl or. Ester or ether groups are substituted and which in the ring system can also contain further hydroxyl groups or groups which can be converted into hydroxyl groups (see general formula I).
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It has now been found that saturated and unsaturated descendants of pregnandione (3, 20) which contain a hydroxyl group or a group which can be converted into it and which can be substituted in the ring system by further hydroxyl groups or groups convertible into hydroxyl groups, are obtained if you have saturated or unsaturated derivatives of pregnanol- (3) -onen- (20) which contain a group convertible into a hydroxyl group in the 21-position and can be substituted in the ring system by further hydroxyl groups or groups convertible into hydroxyl groups, in particular 21- Acetoxy resp.
21- (triphenylmethoxy) -pregnen- (5) -ol- (3) -one- (20), optionally with intermediate protection of any double bonds present, in particular using chromium trioxide in acetic acid solution and, if necessary, oxidized simultaneously with or after the oxidation converts into a hydroxyl group in the 21-position in a hydroxyl group or an ester or ether group. Such oxidations have probably been described many times in the case of pregnanolone derivatives in general.
However, it could not be foreseen that they can also be carried out with the derivatives substituted in the 21-position with halogen, hydroxyl, ester or ether groups without destroying the sensitive side chain, since these compounds are extremely sensitive to many oxidizing agents and, for example be oxidized rapidly in the side chain by ammoniacal silver oxide solution even in the cold.
Particular caution is usually required if there are double bonds in the ring system, especially one in the 5-position, since the oxidation then easily takes bypasses.
It is expedient in this case, the double bonds in a known manner, for. B. to protect temporarily by the addition of halogen and split it off again after oxidation by reducing agents, the double bonds being regenerated in the original position or can be shifted. However, this embodiment is only indicated for those compounds which are substituted in the 21-position by a protected hydroxyl group. In the case of the corresponding 21-halogen compounds, such a procedure cannot be carried out, since the
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Cleavage of the halogen atoms in the ring, the halogen in the side chain gives rise to other reactions.
If 21-halopregnen- (5) -01- (3) -one- (20) is used as the starting material, the reaction can be achieved with simultaneous conversion of the 21-position halogen to an oxy or acyloxy group, but in the following way : Halogen is added, oxidized and then heated with salts of organic acids or weak inorganic acids until the halogen in the side chain is exchanged for acyloxy or hydroxyl, at the same time one mole of hydrogen halide is split off in the ring system to form a halogenated unsaturated ketone. The halogen in the 6-position can then be removed by reduction.
However, this change offers no advantages if one wants to arrive at derivatives of pregnancies (3, 20) substituted in the 21-position with hydroxyl, ester or ether groups, and in this case it is more advantageous to use derivatives with protected ones. Hydroxyl group in the 21r position. In the case of the corresponding saturated compounds, on the other hand, the exchange of halogen atoms in the 21-position for hydroxyl or protected hydroxyl groups does not cause any difficulties.
All of the reactions mentioned can conveniently be carried out in the presence of solvents or diluents. In addition, it is not necessary to isolate the compounds occurring as intermediate products.
The method should be based on a simple example, u. between. Regarding the preparation of pregnen- (4) -dione- (3, 20) substituted in the 21-position are explained (see the attached figure).
These compounds are shown in more detail in the examples below.
One starts, for example, from 21-acetoxypregnen- (5) -ol- (3) -one- (20) from (II), stores bromine and oxidizes the resulting (5, 6) -dibromide (III) z. B. with chromic acid, whereby the (5, 6) -dibromoketone (IV) is formed. This supplies with reducing agents 21-Acetoxypregnen- (5) -dione- (3, 20) (V), which z. B. by the action of acid with displacement of the double bond in 21-Aeetoxypregnen- (4) - don- (3, 20) (VI) passes. Pregnen- (4) -ol- (21) -dione- (3, 20) (VII) is obtained therefrom by saponification.
The route that can be followed when using unsaturated 21-haloketones (VIII) as starting materials is illustrated by the formulas (VIII-XI). After the double bond has been saturated with bromine (IX), the (5, 6) -dibromide is oxidized to the compound (X) which, when reacted with sodium acetate or the like, presumably 21-acyloxy-6-bromopregnene- (4) -dione- (3, 20) (XI) yields. The latter compound can be converted into 21-aeyloxypregnen- (4) -dione- (3, 20) with the aid of reducing agents.
In the same way, pregnane derivatives with more than one free oxy group in the ring system and a halogen or protected hydroxyl group in the 21-position can be converted into the corresponding polyketones.
The compounds are said to be used in the manufacture of medicinal products.
Example 1: 1 g of 21-acetoxypregnen-5-ol-3-one- (20) (II) (F = 180-182 "cor.) Are dissolved in 4 em of chloroform and, at 0, with a solution of 0.45 g of bromine in 2 ems of chloroform, the last drops causing a permanent yellow coloration. Shortly thereafter, it is evaporated in vacuo at room temperature, the residue is dissolved in a little glacial acetic acid, a solution of 0.75 g of chromium trioxide in 30 em3 of glacial acetic acid is added and the mixture is kept for 12 hours Leave to stand at room temperature, then pour it into water, and shake out the bromoketone which has precipitated out with ether.
After washing with a little water and briefly drying, the ether solution is mixed with 2 g of zinc dust and 1 g of anhydrous sodium acetate, the ether is distilled off at a bath temperature of 60 "with shaking and the residue is heated to the same temperature with repeated shaking until one is poured into water and The etherified sample has become bromine-free, which is the case in about 30 minutes. It is then taken up in ether, filtered, the solution washed with water, dried and evaporated.
The crystallized residue is heated to gentle boiling with glacial acetic acid for 5-10 minutes and im
Evaporated to dryness in vacuo and, if necessary, rectified for further purification in a high vacuum at 1900 at 0.02 mm Hg.
After recrystallization from a little acetone with the addition of petroleum ether, about 0.7 g of pure 21-acetoxypregnene- (4) -dione- (3, 20) (VI) are obtained in the form of colorless needles which become 60 opaque when heated and at 158-1600 cor. melt. The alcoholic or methyl alcoholic solution reduces alkaline silver solution rapidly at room temperature and shows the typical band in the ultraviolet absorption spectrum; x-ss unsaturated ketones at approx. 240 J1 ..
The compound is readily soluble in glacial acetic acid, alcohol, methanol, acetone, dioxane, and benzene, considerably in ether, very difficult in petroleum ether and in water.
In the case of reduction with zinc, the heating can also be increased from the beginning, so that subsequent heating with glacial acetic acid to shift the double bond is not necessary. Of course, other reducing agents can also be used; for example, the elimination of bromine can easily be carried out by heating with excess sodium iodide in glacial acetic acid for one hour, with the same effect
Connection is established. If alcohol is used as the solvent, the acetoxy group in the 21-position is partially saponified to form the free oxy group.
The benzoate or another ester can be prepared in the same way.
0.2 g of 21-acetoxypregnen- (4) -dione- (3, 20) are dissolved in 10 c) M alcohol, mixed with 10 em3 water and 1 em3 concentrated hydrochloric acid and refluxed for 40 minutes. After he-
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cold is concentrated in vacuo at room temperature until the onset of turbidity and left to crystallize. The well-formed, colorless crystals are filtered off with suction, washed first with highly diluted alcohol, then with water and air-dried. The remainder is obtained from the mother liquor by concentration.
The crystals of pregnen- (4) -ol- (21) -don- (3, 20) (VII) thus obtained become opaque when heated above 1000 and melt at 137-1390. The compound reduces alkaline silver oxide solution in the cold and shows the "cholestenone band" in the ultraviolet absorption spectrum. The solubility is similar to that of the 21-acetoxy compound, but is usually somewhat lower in hydroxyl-free solvents. From a little acetone with the addition of petroleum ether, well-developed characteristic skewers are obtained, which often assume a triangular or truncated triangular shape.
The compound can be sublimed in small amounts without decomposition in a high vacuum at around 1900 and 0.02 mm Hg. Pregnen- (4) -ol- (21) -dione- (3, 20) can be prepared in the same way from other esters and converted back into esters by acylation, while ethers are obtained by means of alkylating agents with the exclusion of strongly alkaline reactions .
Example 2: 0.3 unpurified 21- (triphenylmethoxy) -pregnen- (5) -ol- (3) -one- (20) is dissolved in chloroform and reacted with 0.08 g of bromine in 1 cm3 of chloroform as in Example 1 . After evaporation in vacuo, the residue is dissolved in the necessary amount of glacial acetic acid without heating, and a solution of 0.15 g of chromium trioxide in 7 cubic meters of glacial acetic acid is added. After standing for eight hours at room temperature, water is poured into the reaction mixture, shaken out with ether, the ether solution is washed with water and dried over sodium sulfate.
Soda cream is added to 0.5 g of zinc dust and a little sodium acetate, the ether is evaporated on the water bath and, after adding a little alcohol, the residue is warmed for another hour on the boiling water bath, in addition to the elimination of bromine, displacement of the double bond and saponification of the etherified oxy group enters in position 21. The alcohol is then removed in vacuo, ether is added, the mixture is filtered, the solution is washed with water and soda solution, dried and evaporated. For complete saponification of the ether group, the residue can be heated again with aqueous alcohol with the addition of hydrochloric acid and then brought to dryness in vacuo. The resulting triphenylcarbinol can then be removed by partitioning between aqueous alcohol or approximately 50% methanol and petroleum ether.
The pregnen- (4) -ol- (21) -don- (3, 20) is obtained from the aqueous alcoholic solutions as in Example 1.
Example 3: 0.22 g of 21-Chlorpregnen- (5) -01- (3) -one- (20) (VIII) (colorless needles from F = 162 to 164 cor.) Are mixed with a solution of 0.108 g of bromine in 1 em3 chloroform brominated, then mixed with a solution of 0.2 g chromium trioxide in glacial acetic acid and left to stand for 14 hours at room temperature. Then you pour into water, shake out with ether, wash the ethereal solution with water, dry it and evaporate at 50. The residue is heated with 3 cm3 of glacial acetic acid and 0.8 g of anhydrous sodium acetate for several hours on a water bath, then 0.5 g of zinc dust is added and heated until a sample poured into water and shaken out with ether has become almost halogen-free, which is the case after about half an hour.
It is diluted with a lot of ether, filtered, washed with water and soda solution and evaporated to dryness. The residue is expediently first distilled in a high vacuum, whereupon separation by adsorption, e.g. B. on activated aluminum oxide from a benzene-petol ether mixture and elution by ether with the addition of acetone turns on. It is then recrystallized as in Example 1. The resulting crystals of 21-acetoxy pregnen- (4) -dione- (3, 20) (VI) are identical to those described there.
Example 4: 100 g of 21-Acetoxypregnen- (5) -01- (3) -on- (20) are added with 440 tert. Aluminum butoxide in 2l acetone and 10l benzene boiled under reflux for 4 hours and 15 minutes. A large amount of 3% acetic acid is then added, then shaken out five times with 8% sulfuric acid in a separating funnel and finally washed with water. The yellowish benzene solution is dried and evaporated in vacuo. The residue crystallizes immediately and is redissolved from ethyl acetate to the correct melting point (155-156, 5 cor.). The yield is 70% of theory of 21-acetoxypregnen- (5) -dione- (3, 20).
The reaction of the corresponding saturated 21-haloketones with sodium acetate in glacial acetic acid etc. is more expediently carried out at higher temperatures than indicated in the preceding examples. So z. B. obtained the saturated 21-acetoxyketones by heating for 3 hours to 1300 equally pure.
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