Verfahren zur Herstellung von d 4,5 ungesättigten 3-Ketoverbindungen
der Androstanreihe Es ist bekannt, gesättigte 3-Ketosteroide der Alloreihe, denen
die Struktur des trans-Dekahydronaphthalins in bezug auf die Ringe A und B des Cyclopentanopolyhydrophenanthrensystemszukommt,
über die 2-Bromide in die entsprechenden Pyridiniumverbindungen überzuführen und
aus ihnen durch thermische Abspaltung des Pyridiniumrestes einfach ungesättigte
Ketosteroide zu erhalten. Jedoch verläuft die Reaktion bei Ausgangsstoffen mit verschiedenen
Seitenketten am Kohlenstoffatom 17 nicht gleichartig. Ruzicka und Mitarbeiter, Helvetica
chimica acta, Bd. 21 (z938), S. 866ff., erhielten aus 2-Br6mcholestanon-3 und aus
2-Bromandrostandion-3, 17 das d 4-Androstendion-3, 17, während B u t e n a n d t
und Mitarbeiter gemäß Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 72 (193g),
S. x6i7ff., aus 2-Bromallopregnandion das d 1-Allopregnendion gewinnen konnten.
Die Ausbeuten an den ungesättigten Ketonen sind nach diesem Verfahren recht schlecht;
Ruzicka gibt sie nicht an, während Butenandt aus goo mg des Pyridiniumsalzes des
2-Bromallopregnandions nur 52 mg d i-Allopregnendion erhalten konnte. Das liegt
daran, daß die thermische Spaltung zu einem kompliziert zusammengesetzten Reaktionsgemisch
führt, aus welchem die gewünschten Stoffe nur schwierig in reinem Zustande abgeschieden
werden können.Process for the preparation of d 4,5 unsaturated 3-keto compounds
of the androstane series It is known to those saturated 3-ketosteroids of the allo series
the structure of trans-decahydronaphthalene in relation to rings A and B of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene system,
to convert via the 2-bromides into the corresponding pyridinium compounds and
monounsaturated from them by thermal cleavage of the pyridinium radical
Get keto steroids. However, the reaction with starting materials proceeds with different ones
Side chains on carbon atom 17 are not identical. Ruzicka and co-workers, Helvetica
chimica acta, vol. 21 (z938), pp. 866ff., obtained from 2-br6mcholestanon-3 and from
2-Bromandrostandion-3, 17 the d 4-androstenedione-3, 17, while B u t e n a n d t
and employees according to reports of the German Chemical Society, Vol. 72 (193g),
S. x6i7ff., From 2-bromoallopregnandione the d 1-allopregnendione could be obtained.
The yields of the unsaturated ketones are very poor by this process;
Ruzicka does not state it, while Butenandt made goo mg of the pyridinium salt of
2-bromoallopregnandione could only receive 52 mg of di-allopregnendione. It lies
because the thermal cracking results in a complex reaction mixture
leads from which the desired substances are difficult to separate in a pure state
can be.
Es wurde gefunden, daß sich die 2, 4.-Dihalogenderivate der Androstan-3-ketone
der Alloreihe, die
z. B. leicht aus den gesättigten 3-Ketonen dieser
Reihe erhältlich sind, durch partielle Halogenwasserstoffabspaltung, die man durch
kurzdauernde Einwirkung von beispielsweise organischen Basen oder von Salzen organischer
Säuren durchführt, glatt in d 4, 5-ungesättigte .2-Halogen-3-Ketoandrostanverbindungen
überführen lassen. Es gelingt so, die geringere Haftfestigkeit des 4ständigen Halogenatoms
auszunutzen, so daß unter der Wirkung der genannten halogenwasserstoffabspaltenden
Mittel an dieser Stelle eine Doppelbindung in das Molekül eintritt. In den so erhaltenen
d4, 5-ungesättigten ?-Halogeniden läßt sich nun das Halogenatom in ?-Stellung in
guter Ausbeute durch Wasserstoff ersetzen, beispielsweise durch Behandlung mit Zinkstaub
in alkoholischer Lösung. Auf diese Weise erhält man die L14, 5-ungesättigten 3-Ketoverbindungen,
beispielsweise das wegen seiner androgenen Wirkung therapeutisch wichtige Testosteronacetat
aus dem 2, 4-Dibromandrostanolacetat-i7-on-3. Es gelingt also, die bei verschiedenen
Umwandlungen in der Androstanreihe anfallenden wenig wirksamen gesättigten Stoffe
der Alloreihe in die therapeutisch hochwirksamen A4, 5-ungesättigten 3-Ketone der
Androstanreihe umzuwandeln. -Man hat zwar schon auf die genannten Ausgangsstoffe
halogenwasserstoffabspaltende Mittel- der genannten Art zur Einwirkung gebracht,
wie dies in der österreichischen Patentschrift 16o 829 beschrieben ist. Hier wird
die Einwirkung jedoch durch längeres Erhitzen mit dem halogenwasserstoffabspaltenden
Mittel vorgenommen, wobei auch das ?,ständige Halogenatom entfernt wird, so daß
zweifach ungesättigte Verfahrensprodukte erhalten werden. Es ist überraschend, daß
bei kurzdauernder Einwirkung des halogenwasserstOabspaltenden Mittels nur eine Abspaltung
des 4ständigen Halogenatoms erfolgt.It has been found that the 2,4-dihalogen derivatives of androstane-3-ketones
the allo series, the
z. B. easily from the saturated 3-ketones this
Series are available by partial elimination of hydrogen halide, which one through
short-term exposure to, for example, organic bases or organic salts
Acids performs, smoothly in d 4,5-unsaturated .2-halo-3-ketoandrostane compounds
get convicted. In this way it is possible to reduce the adhesive strength of the 4-position halogen atom
exploit, so that under the action of the said hydrogen halide
Means at this point a double bond enters the molecule. In the so obtained
d4, 5-unsaturated? -halides, the halogen atom in the? -position can now be found in
replace good yield with hydrogen, for example by treatment with zinc dust
in alcoholic solution. In this way you get the L14, 5-unsaturated 3-keto compounds,
for example testosterone acetate, which is therapeutically important because of its androgenic effect
from the 2,4-dibromoandrostanol acetate-i7-one-3. So it succeeds with different
Conversions in the androstane series of less effective saturated substances
the allo series into the therapeutically highly effective A4, 5-unsaturated 3-ketones of the
To convert androstane series. -You already have to use the starting materials mentioned
Agents that split off hydrogen halides - of the type mentioned brought into action,
as described in Austrian patent specification 16o 829. Here will
however, the effect of prolonged heating with the hydrogen halide-releasing agent
Means made, wherein the?, Permanent halogen atom is removed, so that
doubly unsaturated process products are obtained. It's surprising that
in the case of short-term exposure to the hydrogen halide-releasing agent, only one release
of the 4th halogen atom takes place.
Das Verfahren sei durch folgende Beispiele erläutert: Beispiel i 8
g 2, 4-Dibromandrostanolacetat-i7-on-3, erhalten nach Inhoffen und Mitarbeitern,
Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 73 (194o), S. 455 und 456, werden
mit 15 ccm Kollidin etwa i bis 2 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt
man das ausgeschiedene Kollidinhydrobromid ab und wäscht es mit Äther; seine Menge
beträgt nur wenig mehr als die für die Abspaltung von i Atom Brom berechnete. Die
Kollidinlösung wird mit dem Waschäther vereinigt und diese Mischungsmehrfach mit
verdünnter Schwefelsäure, Sodalösung und Wasser gewaschen. Beim Einengen der getrockneten
Ätherlösung scheidet sich 2-Bromandrosten-4, 5-olacetati7-on-3 aus das in Äther
schwer löslich ist. Nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt es bei z69°. Ausbeute:
5,4 g.The method is illustrated by the following examples: Example i 8
g 2, 4-dibromoandrostanol acetate-i7-one-3, obtained according to Inhoffen and coworkers,
Reports of the German Chemical Society, Vol. 73 (194o), pp. 455 and 456
Heated to the boil with 15 cc of collidine for about 1 to 2 minutes. Separates after cooling
the precipitated collidine hydrobromide is removed and washed with ether; its crowd
is only a little more than that calculated for the splitting off of i atom of bromine. the
Collidine solution is combined with the washing ether and this mixture is mixed several times with
diluted sulfuric acid, soda solution and water. When concentrating the dried
Ether solution separates 2-bromandrostene-4, 5-olacetati7-one-3 from that in ether
is difficult to dissolve. After recrystallization from ether, it melts at 69 °. Yield:
5.4 g.
5,4 g dieses Stoffes kocht man in 130 ccm Alkohol mit 54 g Zinkstaub
3 Stunden rückfließend. Dann filtriert man vom Zink ab, versetzt das Filtrat mit
Äther und wäscht es mehrfach mit Wasser aus. Die Ätherlösung wird nach dem Trocknen
abgedampft und hinterläßt einen festen Rückstand, der nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol sich als Testosteronacetat vom Schmelzpunkt 138° erweist. Ausbeute:
3,8 g, das sind 7o °/o der theoretisch möglichen Menge, bezogen auf das eingesetzte
Dibromandrostanolacetaton.5.4 g of this substance are boiled in 130 cc of alcohol with 54 g of zinc dust
3 hours refluxing. The zinc is then filtered off, and the filtrate is mixed
Ether and washes it several times with water. The ethereal solution becomes after drying
evaporated and leaves a solid residue, which after recrystallization
from ethanol proves to be testosterone acetate with a melting point of 138 °. Yield:
3.8 g, that is 70% of the theoretically possible amount, based on the amount used
Dibromoandrostanol acetate.
Die Reaktion verläuft nach dem Schema:
Beispiel 2 Arbeitet man nach Beispiel = und verwendet an Stelle des Kollidins die
gleiche Menge 2, 4-Dimethylpyridin, so erhält man das 2-Bromandrosten-4, 5-01-acetat-i7-on-3
in gleicher Ausbeute.The reaction proceeds according to the scheme: Example 2 If you work according to Example = and use the same amount of 2,4-dimethylpyridine in place of the collidine, 2-bromoandrostene-4,5-01-acetate-17-one-3 is obtained in the same yield.