DE833649C

DE833649C - Process for the preparation of 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline

Info

Publication number: DE833649C
Application number: DEH632A
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1947-02-12
Filing date: 1949-11-26
Publication date: 1952-03-10
Also published as: FR1007638A; DK71267C; AT165070B; ES182226A1; CH253710A

Description

Verfahren zur Herstellung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolin Das bisher unbekannte 5, 6, 7, 8 -, Tetrahydroisochinolin stellt ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von pharmazeutisch wirksamen Abkömmlingen des im aromatischen Kern hydrierten Isochinolins dar. Im Gegensatz zu den zahlreichen bekannten, im heterocyclischen Ring hydrierten Isochinolinabkömmlingen kann das 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolin für die gleichen Synthesen Verwendung finden wie das Isochinolin selbst. Es geht wie dieses mit Alkylhalogeniden in die quartären 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolini.umverbindurugen über. Mit Alkyl- bzw. Arylrnagnesiumhalogeniden reagieren diese quartären Salze unter Bildung der N-Alkylderivate von i-Alkyl-bzw. i-Aryl-i, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydroisochinolinen.Process for the preparation of 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline Das hitherto unknown 5, 6, 7, 8 -, tetrahydroisoquinoline is a valuable intermediate for the synthesis of pharmaceutically active derivatives of the aromatic nucleus hydrogenated isoquinoline. In contrast to the numerous known, in the heterocyclic Ring hydrogenated isoquinoline derivatives can include 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline for the same syntheses as isoquinoline itself. It works like this with alkyl halides in the quaternary 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisoquinolini.umverbindurugen above. These quaternary salts react with alkyl or aryl magnesium halides with formation of the N-alkyl derivatives of i-alkyl or. i-Aryl-i, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydroisoquinolines.

5, 6, 7, 8 - Tetrahydroisochinolin wird dadurch hergestellt, daß man 2-Aminomethylencyclohexanon mit Malonester kondensiert, den dabei entstehenden 3 - Oxy - 5, 6, 7, 8-tetrahydroi.sochinolin-4-carbonsäureester mit verdünnter Salzsäure verseift und decarboxyliert, das 3-Oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels in die 3-Chlorverbindung überführt und diese durch Hydrierung entchlort.5, 6, 7, 8 - Tetrahydroisoquinoline is prepared by 2-aminomethylene cyclohexanone condensed with malonic ester, the resulting 3 - Oxy - 5, 6, 7, 8-tetrahydroi.soquinoline-4-carboxylic acid ester with dilute hydrochloric acid saponified and decarboxylated, the 3-oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline by action a chlorinating agent converted into the 3-chloro compound and this by hydrogenation dechlorinated.

Der Reaktionsverlauf wird durch das folgende Formelschema erläutert: Das von Basu, Liebigs Annalen der Chemie, Band 516, 1935, S. 243, beschriebene 2-Aminomethylencyclohexanon I wird, zweckmäßig in Gegenwart von Natriumäthylat, mit '-\lalonsäurediäthylester 1I kondensiert. Der entstehende 3-Oxv-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin-4-carbonsäureäthylester III (R = Äthyl) ,geht beim Erwärmen mit verdünnter Salzsäure in das 3-Oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin IV über, welches die gleichen Eigenschaften zeigt, wie sie Basu für die gleiche auf anderem Wege ,gewonnene Verbindung beschreibt. Beim Erwärmen mit Phosphoroxychlorid, zweckmäßig unter erhöhtem Druck, gewinnt man daraus das entsprechende 3-Chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin V, welches bei der Einwirkung von aktivem Wasserstoff, zweckmäßig in Gegenwart von Katalysatoren, entchlort wird. Es geht dabei in das Hydrochlorid des 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolins VI über. Aus der wässerigen Lösung des Hydrochlorides wird die freie Base mit Alkalien gefällt.The course of the reaction is explained by the following equation: The 2-aminomethylene cyclohexanone I described by Basu, Liebigs Annalen der Chemie, Volume 516, 1935, p. 243, is condensed with diethyl ester 11, advantageously in the presence of sodium ethylate. The resulting 3-Oxv-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester III (R = ethyl) changes into 3-oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline IV when heated with dilute hydrochloric acid, which shows the same properties as those Basu describes for the same compound obtained by other means. When heated with phosphorus oxychloride, expediently under increased pressure, the corresponding 3-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline V is obtained therefrom, which is dechlorinated on exposure to active hydrogen, expediently in the presence of catalysts. It goes over into the hydrochloride of 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline VI. The free base is precipitated with alkalis from the aqueous solution of the hydrochloride.

Das 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolin ist farblos, ziemlich schwer löslich in Wasser, leicht in Äther und Benzol. Mit Säuren gibt es Salze. Es siedet unter einem Druck von 12 mm bei 1o6 bis 1o8°.The 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline is colorless, quite heavy soluble in water, easily in ether and benzene. With acids there are salts. It's boiling under a pressure of 12 mm at 1o6 to 1o8 °.

Die neue Verbindung soll als Zwischenprodukt für die Herstellung von pharmazeutischen wertvollen Erzeugnissen Verwendung finden. Beispiel Zu einer Lösung von 23 Gew-ichtste,ilen Natrium in 40o Volumteilen absolutem Alkohol gießt man innerhalb etwa 1o Minuten unter Rühren 16o Gewichtsteile .%-lalonsäurediäthylester. Sobald die Lösung sich auf 5o° abgekühlt hat, gibt man auf einmal 125 Gewichtsteile 2-Aminomethylencyclohexanon zu. Man rührt weiter, bis unter Selbsterwärmung homogene Lösung eingetreten ist. Bald darauf beginnt das Natriumsalz,des 3-Oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin-4-ca.rbonsäureäthylesters kristallin auszufallen. Der Rührer wird jetzt abgestellt und das Ganze etwa 12 Stunden sich selbst überlassen, wobei das Reaktionsgut langsam die Temperatur der Umgebung annimmt. Am anderen Tag gibt man 300 Gew ichtstteile Eis zu und stellt mit Essigsäure deutlich lackmussauer, wozu etwa 6> Gewichtsteile 1litessig oder eine entsprechende Menge verdünnter Essigsäure benötigt werden. Dabei fällt der 3-Oxv-S, 6, 7, 8-tetrahydroisochitiolin-4-carl)onsäureäthylester aus. Die Kristallisation wird durch Abdampfen des Alkohols vervollständigt. Der rohe Ester wird genutscht und aus heißem Wasser oder verdünntem Sprit umgelöst. Er schmilzt bei 164 bis i66°.The new compound is intended to be used as an intermediate for the manufacture of pharmaceutical valuable products. EXAMPLE 160 parts by weight of diethylalonic acid are poured into a solution of 23 parts by weight of sodium in 40 parts by volume of absolute alcohol, while stirring, over a period of about 10 minutes. As soon as the solution has cooled to 50 °, 125 parts by weight of 2-aminomethylene cyclohexanone are added all at once. Stirring is continued until a homogeneous solution has occurred with self-heating. Soon afterwards the sodium salt of 3-oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester begins to precipitate in crystalline form. The stirrer is now switched off and the whole thing is left to its own devices for about 12 hours, the reaction mixture slowly assuming the temperature of the surroundings. The next day, 300 parts by weight of ice are added and acetic acid is used to make a clear lacquer wall, which requires about 6 parts by weight of 1-liter vinegar or a corresponding amount of dilute acetic acid. The ethyl 3-Oxv-S, 6, 7, 8-tetrahydroisochitiolin-4-carl) onate is precipitated. The crystallization is completed by evaporation of the alcohol. The raw ester is sucked up and redissolved from hot water or diluted fuel. It melts at 164 to 166 °.

221 Gewichtsteile 3-Oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin-4-carbonsäureäthylester werden mit 2000 Volumteilen Salzsäure von etwa 32% und 13o0 Volumteilen Wasser ülxrgossen. Man heizt an, wobei der Ester langsam in Lösung geht. Wenn die Lösung zu sieden beginnt, tritt allmählich Verseifung und Decarboxylierung ein. Nun wird im Verlaufe von 5 Stunden etwa 1/s der Lösung abdestilliert. Dabei bleibt die Temperatur auf der Höhe des Siedepunktes der verdünnten Salzsäure. Die Verseifung ist jetzt zu Ende. Der Rest der Salzsäure wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der trockene, kristalline Rückstand, das Hydrochlorid des 3-Oxv-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolins, wird in 50o Volumteilen Wasser unter leichtem Erwärmen gelöst und die noch warme Lösung mit etwa 130 Volumteilen 25%igem Ammoniak lackmusalkalisch gestellt. Der dabei entstehende Kristallbrei wird nach völligem Erkalten abgenutscht. Das aus heißem Wasser umgelöste 3-Oxy-5, 6, 7, 8-tetraliydroisochinolin schmilzt bei 198 bis 200°.221 parts by weight of 3-oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester are poured with 2000 parts by volume of hydrochloric acid of about 32% and 13o0 parts by volume of water. It is heated up, the ester slowly going into solution. When the solution boil begins, saponification and decarboxylation gradually occur. Now in the course distilled off about 1 / s of the solution for 5 hours. The temperature remains on the height of the boiling point of the dilute hydrochloric acid. The saponification is now closed End. The remainder of the hydrochloric acid is removed by distillation under reduced pressure. The dry, crystalline residue, the hydrochloride of 3-Oxv-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline, is dissolved in 50o parts by volume of water with slight warming and the still warm Solution with about 130 parts by volume of 25% ammonia made litmus alkaline. Of the The resulting crystal pulp is sucked off after it has cooled down completely. The end 3-Oxy-5, 6, 7, 8-tetraliydroisoquinoline dissolved in hot water melts at 198 up to 200 °.

Man übergießt 149 Gewichtsteile 3 - Oxy -5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin in einem Einsatz aus Glas oder Porzellan, der in einen Eisenautoklaven paßt, mit 15o Volumteilen Phosphoroxychlorid. Der Autoklav wird nach dem Zuschließen so geheizt, daß der Inhalt des Einsatzes während 21/2 bis 3 Stunden eine Temperatur von 170 bis 18o° erreicht. Hierauf wird der Autoklav abkühlen gelassen und nun zuerst das Ventil und dann der Autoklav selbst geöffnet. Der schwach braun gefärbte, homogene Inhalt des Einsatzes wird auf etwa 50o Gewichtsteile Eis gegossen und das Gemisch darauf unter Rühren und weiterem Kühlen mit konzentriertem Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Dabei fällt das 3-Chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochiiiolin als Öl aus. Es wird in Benzol aufgenommen, die Benzollösung mit verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen und hierauf das Benzol al>destilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Das 3-Chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin siedet unter 12 mm bei 144 bis i45°. Es erstarrt langsam zu farblosen Kristallen, welche bei 33 bis 35° schmelzen.150 parts by volume of phosphorus oxychloride are poured over 149 parts by weight of 3-oxy -5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline in a glass or porcelain insert which fits into an iron autoclave. After it has been closed, the autoclave is heated in such a way that the contents of the insert reach a temperature of 170 to 180 ° for 21/2 to 3 hours. The autoclave is then allowed to cool down and now the valve is opened first and then the autoclave itself. The pale brown colored, homogeneous contents of the insert are poured onto about 50o parts by weight of ice and the mixture is then made slightly phenolphthalein alkaline with concentrated ammonia while stirring and further cooling. The 3-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochiiiolin precipitates out as an oil. It is taken up in benzene, the benzene solution is washed with dilute ammonia and water and the benzene is then distilled. The residue is distilled in vacuo. The 3-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline boils below 12 mm at 144 to 1445 °. It slowly solidifies to form colorless crystals, which melt at 33 to 35 °.

Eine Lösung von i67.5 Gewichtsteilen 3-Chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydroisochinolin in 550 Volumteilen !Methanol wird mit 17 Gewichtsteilen Palladiumkohle, entsprechend o.5 Gewichtsteilen Palladium, versetzt und unter leicht erhöhtem Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme setzt sofort und rasch ein, so daß sich die Lösung von selbst erwärmt. Nach i bis 2 Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Die vom Katalysator getrennte Lösung wird im Teilvakuum unter etwa 300 mm eingeengt. Das zurückbleibende Hydrochlorid des 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolins wird fest. Es wird in Wasser gelöst und mit technischer Natronlauge versetzt, bis keine Trübung mehr entsteht. Die Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Kal-iumcarbonat gut getrocknet und der Äther abdestilliert. Das zurückbleibende 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolin siedet unter 12 mm von io6 bis io8°. Es ist farblos, ziemlich schwer löslich in Wasser, leicht in Äther und Benzol. Mit Säuren gibt es Salze.A solution of 1675 parts by weight of 3-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline in 550 parts by volume of methanol is mixed with 17 parts by weight of palladium-carbon, corresponding to 0.5 parts by weight of palladium, and hydrogenated under slightly increased hydrogen pressure. The uptake of hydrogen begins immediately and quickly, so that the solution heats up by itself. After 1 to 2 hours, the calculated amount of hydrogen has been absorbed. The solution separated from the catalyst is concentrated in a partial vacuum below about 300 mm. The remaining hydrochloride of 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline solidifies. It is dissolved in water and technical sodium hydroxide solution is added until it no longer becomes cloudy. The base is taken up in ether, the ether solution is dried thoroughly with potassium carbonate and the ether is distilled off. The remaining 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline boils below 12 mm from 10 6 to 10 8 °. It is colorless, rather sparingly soluble in water, easily in ether and benzene. With acids there are salts.

Claims

Claim: Process for the preparation of 5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline, characterized in that 2-aminomethylene cyclohexanone is condensed with malonic ester, the resulting 3-oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid ester with dilute Hydrochloric acid is hydrolyzed and decarboxylated, the 3-oxy-5, 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline is converted into the 3-chloro compound by the action of a chlorinating agent and this is dechlorinated by hydrogenation, advantageously in the presence of catalysts.