Verfahren zur Darstellung von 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin. Das bisher unbekannte 5,6,7,8-Tetra- hydroisochinolin stellt ein wertvolles Zwi- schenprodukt für die Synthese von pharma zeutisch wirksamen Abkömmlingen des im aromati"chen Kern hydrierten Isochinolins dar. Im Gegensatz zu den zahlreichen be kannten, im heterocyclischen Ring hydrier ten Isoehinolinabkömmlingen kann das :
@,6,7,8-Tetrahydroisochinolin vielfach für die bleichen Synthesen Verwendung finden wie das Isochinolin selbst. Es geht analog wie dieses mit Alkylhalogeniden in die quartären 5,6, 7,8 -Tetiahydr oisochinolinium-Verbindun- g'en über.
Mit Alkyl- bzw. Aryl-magmesium- haloiden reagieren diese quartären Salze un ter Bildung der N-Alkylderivate von 1-A1- kyl- bzw. 1-Aryl-1,2,5,6,7,8-hexahydroiso- chinolinen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung des 5,6,7,8- Tetrahydroisochinolins, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass man 2-Aminomethylen- cyclohexan-on-(1) mit Malonester konden siert, den dabei entstehenden 3-Oxy-5,6,7,8- tetrahydroisochinolin-4-carbonsäureester mit verdünnter Salzsäure verseift und decarboxy- liert, das 3-Oxy-5,6,7,
8-tetrahydroisochinolin durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels in die 3-Chlorverbindung überführt und diese durch Hydrierung entchlort.
Der Reaktionsverlauf wird durch das fol gende Formelschema erläutert:
EMI0001.0042
Das von Basu, A. 516 (1935) S. 243, be- schriebene Aminomethylen-cyclohexanon I wird, zweckmässig in Gegenwart von Na- triumäthylat., mit Halonester II kondensiert.
Der entstehende 3-Oxy-5,6,7,8-tetrahydroiso- chinolin - 4 - earbonsäure - äthylester III geht beim Erwärmen mit verdünnter Salzsäure in das 3-Oxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin IV über, welches die gleichen Eigenschaften zeigt, wie sie Basu für die gleiche, auf an derem Wege gewonnene Verbindung be schreibt. Beim Erwärmen mit einem Chlo- rierungsmittel, wie, z.
B. P'hosphoroxychlorid, zweckmässig unter erhöhtem Druck, erhält man daraus das 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro- isochinolin V, welches durch Einwirkung von aktivem Wasserstoff, zweckmässig in Gegen wart von Katalysatoren, entchlort wird. Man erhält so das Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetra- hydroisochinolins VI. Aus der wässerigen Lösung des Hydrochlorids kann die freie Base mit Alkalien gefällt werden.
Das 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin ist farb los, ziemlich .schwer löslich in Wasser, leicht in Äther und Benzol. Mit Säuren gibt es Salze. Es siedet unter einem Druck von 10 mm bei 139 bis 1400 C. .
Die neue Verbindung soll als Zwischen produkt für die Herstellung von pharmazeu tischen wertvollen Erzeugnissen Verwendung finden.
<I>Beispiel:</I> Zu einer Auflösung von 23 Gewichtstei len Natrium in 400 Volumteilen absolutem Alkohol giesst man innerhalb etwa 10 Mi nuten unter Rühren 160 Gewichtsteile Malon- säurediäthylester. Sobald die Lösung sich auf 50 C abgekühlt hat, gibt man auf ein mal 125 Gewichtsteile 2-Arriinomethylen-cy- clohexan-on-(1) zu. Man rührt weiter, bis unter Selbsterwärmung homogene Lösung eingetreten ist.
Bald darauf beginnt das Natriumsalz des 3-Oxy-5,6;7,8-tetrahydroiso- chinolin-4-carbonsäure-äthylesters kristallin auszufallen. Der Rührer wird jetzt abgestellt und das Ganze etwa 12 Stunden sich selbst überlassen, wobei das Reaktionsgut langsam die Temperatur der Umgebung annimmt. Am andern Tag gibt man 300 Gewichtsteile Eis zu und stellt mit Essigsäure deutlich lack mussauer, wozu etwa 65 Gewichtsteile Eis essig oder eine entsprechende Menge verdünn ter Essigsäure benötigt werden.
Dabei fällt der 3-Oxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-4-car- bonsäure-äthylester aus. Die Kristallisation wird durch Abdampfen des Alkohols ver vollständigt. Der rohe Ester wird geputscht und aus heissem Wasser oder verdünntem Sprit umgelöst. Er schmilzt bei 164 bis 166 C.
221 Gewichtsteile 3-Oxy-5,6,7,8-tetrahydro- isochinolin-4-carbonsäure-äthylester werden mit 2000 Volumteilen Salzsäure von etwa 32 % und 1300 Volumteilen Wasser übergos sen. Man heizt an, wobei der Ester langsam in Lösung geht. Wenn die Lösung zu sieden beginnt, tritt allmählich Verseifung und De carboxylierung ein. Nun wird im Verlaufe von 5 Stunden etwa ein Drittel der Lösung abdestilliert. Dabei bleibt die Temperatur auf der Höhe des Siedepunktes der verdünn ten Salzsäure, so dass die Verseifung zu Ende geht.
Der Rest der Salzsäure wird durch Destillation unter vermindertem Druck ent fernt. Der trockene, kristalline Rückstand, das Hydrochlorid des 3-Oxy-5,6,7,8-tetra- hydroisochinolins, wird in 500 Volumteilen Wasser unter leichtem Erwärmen gelöst und die noch warme Lösung mit etwa 130 Vo- lumteilen 25%igem Ammoniak lackmusalka- lisch gestellt. Der dabei entstehende Kristall brei wird nach völligem Erkalten geputscht.
Das aus heissem Wasser umgelöste 3-Oxy- 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin schmilzt bei <B>1</B>98 bis 200 C.
Man übergiesst 149 Gewichtsteile 3-Oxy- 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin in einem Ein satz aus Glas oder Porzellan, der in einen Eisenautoklaven passt, mit 150 Volumteilen Phosphoroxychlorid. Der Autoklav wird nach dem Zuschliessen so geheizt, dass der Inhalt des Einsatzes während 21/2 bis 3 Stunden eine Temperatur von 170 bis 180 C erreicht. Hierauf wird der Autoklav abkühlen gelas sen und nun zuerst das Ventil und dann der Autoklav selbst geöffnet.
Der schwach braun gefärbte, homogene Inhalt des Einsatzes wird auf etwa 500 Gewichtsteile Eis gegossen und das Gemisch darauf unter Rühren und wei terem Kühlen mit konzentriertem Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Dabei fällt das 3-Chlor-5,6, 7,8-tetrahydroiso- eliinolin <B>a l,</B> aus.
Es wird in Benzol auf- genommen, die Benzollösung mit verdünntem Aintnoniak und Wasser gewaschen und hier auf das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird iin Vakuum destilliert. Das 3-Chlor- 5,6,7,8 - tetrahydroisochinolin siedet unter 1? mm bei 144 bis 145 C. Es erstarrt lang- s;im zu farblosen Kristallen, welche: bei 33 bis 3.)" C schmelzen.
Eine Lösung von 167,5 Gewichtsteilen 3- Clilor-:),6,7,8-tctraliydroisochinolin in 550 Voluinteilen Methanol wird mit. 17 Gewichts- ifAlen PalIadiumkohle, entsprechend 0,5 Ge- t@i@#htaci@en Palladium, . versetzt und unter l(-i(#lit erhöhtem Wasserstoffdruck hydriert.
Die Wasserstoffaufnahme setzt. sofort und rasch ein, so dass sich die Lösung von selbst orwürint. Nach 1 bis 2 Stunden ist die be- re@elinetc@ Menge Wasserstoff aufgenommen. Die vom Katalysator getrennte Lösung wird im Teilvakuum unter etwa. 300 mm einge engt. Das zurückbleibende Hydrochlorid des ."-c.6,7,8-Tetra.hydroisochinolins wird fest. Es i: ird in Wasser gelöst und mit technischer Na.ti@onla.uge versetzt, bis keine Trübung mehr entsteht.
Die Base wird in Äther auf- genommen, die. Ätherlösung mit Kaliumcar- bona.t gut getrocknet und der Äther abdestil- liert. Das zurückbleibende 5,6,7,8-Tetrahydro- isoehinolin siedet unter 12 mm von 106 bis 108 C. Es ist farblos, ziemlich schwer lös lich in Wasser, leicht in Äther und Benzol. Mit Säuren gibt es Salze.
Process for the preparation of 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline. The hitherto unknown 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline is a valuable intermediate product for the synthesis of pharmaceutically active derivatives of the isoquinoline hydrogenated in the aromatic nucleus. In contrast to the numerous known ones, hydrogenated in the heterocyclic ring ten isoehinoline derivatives can:
@, 6,7,8-Tetrahydroisoquinoline is often used for the pale syntheses, as is isoquinoline itself. It is converted into the quaternary 5,6, 7,8-tetiahydroisoquinolinium compounds analogously to this with alkyl halides.
These quaternary salts react with alkyl or aryl magmesium haloids to form the N-alkyl derivatives of 1-alkyl- or 1-aryl-1,2,5,6,7,8-hexahydroisoquinolines.
The subject of the present patent is a process for the preparation of 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline, which is characterized in that 2-aminomethylene-cyclohexan-one- (1) is condensed with malonic ester, the resulting 3-oxy -5,6,7,8- tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid ester saponified and decarboxylated with dilute hydrochloric acid, the 3-oxy-5,6,7,
8-tetrahydroisoquinoline is converted into the 3-chloro compound by the action of a chlorinating agent and this is dechlorinated by hydrogenation.
The course of the reaction is explained by the following equation:
EMI0001.0042
The aminomethylene-cyclohexanone I described by Basu, A. 516 (1935) p. 243, is condensed with halonic ester II, suitably in the presence of sodium ethylate.
The resulting 3-oxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline - 4 - carboxylic acid - ethyl ester III changes into 3-oxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline IV when heated with dilute hydrochloric acid, which the shows the same properties as those Basu describes for the same connection obtained in a different way. When heated with a chlorinating agent such as e.g.
B. phosphorus oxychloride, expediently under increased pressure, gives 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline V, which is dechlorinated by the action of active hydrogen, expediently in the presence of catalysts. The hydrochloride of 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline VI is obtained in this way. The free base can be precipitated with alkalis from the aqueous solution of the hydrochloride.
The 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline is colorless, rather difficult to dissolve in water, easily in ether and benzene. With acids there are salts. It boils under a pressure of 10 mm at 139 to 1400 C.
The new connection is intended to be used as an intermediate product for the manufacture of valuable pharmaceutical products.
<I> Example: </I> To dissolve 23 parts by weight of sodium in 400 parts by volume of absolute alcohol, 160 parts by weight of diethyl malonate are poured within about 10 minutes while stirring. As soon as the solution has cooled to 50 ° C., 125 parts by weight of 2-arriinomethylene-cyclohexan-one- (1) are added all at once. Stirring is continued until a homogeneous solution has occurred with self-heating.
Soon afterwards the sodium salt of 3-oxy-5,6; 7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester begins to precipitate in crystalline form. The stirrer is now switched off and the whole thing is left to its own devices for about 12 hours, the reaction mixture slowly assuming the temperature of the surroundings. The next day, 300 parts by weight of ice are added and acetic acid is used to make varnish clearly, which requires about 65 parts by weight of glacial acetic acid or a corresponding amount of dilute acetic acid.
The 3-oxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester precipitates. The crystallization is completed by evaporation of the alcohol. The raw ester is pushed and dissolved in hot water or diluted fuel. It melts at 164 to 166 C.
221 parts by weight of 3-oxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester are poured over with 2000 parts by volume of hydrochloric acid of about 32% and 1300 parts by volume of water. It is heated up, the ester slowly going into solution. As the solution begins to boil, saponification and decarboxylation gradually occur. Now about a third of the solution is distilled off in the course of 5 hours. The temperature remains at the level of the boiling point of the dilute hydrochloric acid, so that the saponification comes to an end.
The remainder of the hydrochloric acid is removed by distillation under reduced pressure. The dry, crystalline residue, the hydrochloride of 3-oxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline, is dissolved in 500 parts by volume of water with slight warming and the still warm solution with about 130 parts by volume of 25% ammonia lackmusalka - posed. The resulting crystal slurry is pushed after it has cooled down completely.
The 3-oxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline dissolved in hot water melts at <B> 1 </B> 98 to 200 C.
150 parts by volume of phosphorus oxychloride are poured over 149 parts by weight of 3-oxy-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline in a glass or porcelain set that fits into an iron autoclave. After it has been closed, the autoclave is heated so that the contents of the insert reach a temperature of 170 to 180 ° C. for 21/2 to 3 hours. The autoclave is then allowed to cool down and first the valve and then the autoclave itself is opened.
The pale brown colored, homogeneous content of the insert is poured onto about 500 parts by weight of ice and the mixture is then made weakly phenolphthalein alkaline with concentrated ammonia while stirring and further cooling. The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydroiso-eliinoline precipitates out in the process.
It is taken up in benzene, the benzene solution is washed with dilute ammonia and water and then distilled off onto the benzene. The residue is distilled in vacuo. The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline boils below 1? mm at 144 to 145 C. It solidifies for a long time to form colorless crystals, which: melt at 33 to 3.) "C.
A solution of 167.5 parts by weight of 3- Clilor - :), 6,7,8-tctraliydroisoquinoline in 550 parts by volume of methanol is with. 17 Weights of palladium-carbon, corresponding to 0.5 Ge t @ i @ # htaci @ en palladium,. added and hydrogenated under l (-i (#l with increased hydrogen pressure.
The hydrogen uptake continues. immediately and quickly, so that the solution orwürint itself. After 1 to 2 hours, the real @ elinetc @ amount of hydrogen has been absorbed. The solution separated from the catalyst is in a partial vacuum below about. 300 mm narrowed. The remaining hydrochloride des. "- c.6,7,8-Tetra.hydroisoquinoline solidifies. It is dissolved in water and mixed with technical sodium hydroxide solution until no more turbidity occurs.
The base is taken up in ether, the. Ether solution with potassium carbonate.t dry well and the ether is distilled off. The remaining 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline boils below 12 mm from 106 to 108 C. It is colorless, rather sparingly soluble in water, easily in ether and benzene. With acids there are salts.