DE829770C

DE829770C - Process for the production of alkali or alkaline earth salts of penicillin

Info

Publication number: DE829770C
Application number: DEP2220A
Authority: DE
Inventors: James Dobsen; Herbert Gudgeon; Thomas Leigh
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1947-10-13
Filing date: 1949-03-16
Publication date: 1952-01-28
Also published as: DE829935C

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkali- oder Erdalkalisalzen des Penicillins nie vorliegende Erfindung; bezieht sich auf Ver- bessertingeii bei der Herstellung von reinen Alkali- oder ßr<lalkalisalzeil des Penicillins. Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Alkali- oder Erdalkalisalzen des Penicillins be- schrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst durch Behandeln von Penicillin, vorzugs- weise in Gegenwart eines organischen Lösungs- mittels und von Wasser, finit einem tertiären Amin ein tertiäres Ainitisalz des Penicillins herstellt und dieses tertiäre Aminsalz des Penicillins dann in ein Alkali- oder Erdalkalisalz überführt. Nach diesem Verfahren erhält inati besonders hei Verwendung gewisser tertiärer Amine kristallisierte Salze des 1'enicillitis in hohem Reinheitsgrad und in guter Ausbeute. Wir haben nun eine weitere Verbesserung des Verfahrens aufgefunden, wodurch die Penicillinsalze in einem ebenso hohen oder noch höheren Reinheitsgrad und in ebenso guter oder noch besserer Ausbeute unter wesentlicher Vereinfachung des Verfahrens erhältlich sind, die eine wirtschaftliche Anwendung in großtechnischem Ausmaß gestattet.Process for the production of alkali or alkaline earth salts of penicillin never present invention; refers to better in the production of pure alkali or ßr <lalkali salt of penicillin. There is already a method of making Alkali or alkaline earth salts of penicillin wrote, which is characterized by the fact that one initially by treating penicillin, preferably in the presence of an organic solution by means of and by water, finite a tertiary amine Manufactures a tertiary ainite salt of penicillin and this tertiary amine salt of penicillin then in a Alkali or alkaline earth salt transferred. After this The inati method is particularly popular of certain tertiary amines crystallized salts of 1'enicillitis in high purity and good Yield. We have now found a further improvement in the process, as a result of which the penicillin salts can be obtained in an equally high or even higher degree of purity and in an equally good or even better yield with a substantial simplification of the process, which allows an economical application on an industrial scale.

Gemäß der vorliegenden Erfindung besteht das Verfahren zurHerstellungder reinenkristallisierten Alkali- oder Erdalkalisalze des Penicillins darin, daß man zunächst das N-Äthylhexamethyleniminsalz des Penicillins @in der `''eise herstellt, daß man rohes Penicillin. welches in einem organischen Lösungsmittel, in dem das N-Äthylhexamethyleniminsalz löslic'lt ist, gelöst ist, mit N-Äthylhexamethylenimin behandelt, danach .das Lösungsmittel abdampft und denRückstandmit einem organischen Lösungsmittel behandelt, mit der Maßgalle, daß dieses Lösungsmittel so gewählt wird, daß das N-Äthylhexametliyleniminsalz des Penicillins als kristalline feste Masse ungelöst bleibt, während die Verunreinigungen in Lösung bleiben, darauf das N-Äthvlhexamethvleniminsalz des Penicillins abfiltriert und es schließlich in üblicher Weise in das Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.According to the present invention, the method of making the pure crystallized alkali or alkaline earth salts of penicillin in that one first of all, the N-ethylhexamethyleneimine salt of penicillin @in the `` '' ice produces, that you can get raw penicillin. which in an organic solvent in which the N-ethylhexamethyleneimine salt is soluble, is dissolved, with N-ethylhexamethyleneimine treated, then .the solvent evaporates and the residue with an organic solvent treated, with the degree of gall that this solvent is chosen so that the N-Äthylhexametliyleniminsalz of the penicillin remains undissolved as a crystalline solid mass, while the impurities remain in solution, then the N-Äthvlhexamethvleniminsalz of penicillin is filtered off and it is finally converted into the alkali or alkaline earth salt in the usual way.

Als organische Lösungsmittel, in denen das N-Äthvlllexarnetlivleniminsalz des Penicillins löslich ist, eignen sich z. B-. Chloroform, Tetrachloräthan und Methylendichlorid, von denen sich Chloroform am besten eignet.As organic solvents in which the N-Äthvlllexarnetlivleniminsalz of penicillin is soluble, z. B-. Chloroform, tetrachloroethane and Methylene dichloride, of which chloroform is the most suitable.

Als organische Lösungsmittel, in denen das N-Ätliylllexamethvleniininsalz des Penicillins verhältnismäßig urlöslich ist, sind z. B. Äthvlacetat, Aceton, Methyläthylketon, Benzol und Tetrachlorkohlenstoff zu nennen, von denen Äthvlacetat besonders hervorzuheben ist. Eine besonders zweckmäßige Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, das Gemisch vor dem völligen Eindampfen m,it einer organischen Flüssigkeit zu versetzen, deren Siedepunkt höher liegt als der des Lösungsmittels, das verdampft werden soll. Diese Flüssigkeit wird im folgenden als Trägerflüssigkeit bezeichnet. Außer der Eigenschaft, einen höheren Siedepunkt als das zu verdampfende Lösungsmittel aufzuweisen, soll die Trägerflüssigkeit die weitere Eigenschaft besitzen, daß in ihr das N-Äthylhexamethyleniminsalz des Penicillins nach Möglichkeit völlig unlöslich ist. Geeignete Trägerflüssigkeiten sind z. B. Cyclohexanol, Cyclohexanon, Benzylalkoliol, Nitrobenzol, Amylacetat, n-Butanol, Amylalkohole, ß-Äthoxyäthanol und \vlol. Wir haben gefunden, daß Cyclohexanol besonders geeignet ist. Der Zweck, denn diese Trägerflüssigkeiten dienen sollen, ist der, ein Mittel zu liefern, in dem, wenn die Verdampfung des Lösungsmittels beendet ist, das N-Ätliylllexainethylenimiilsalz des Penicillins suspendiert bleibt, und zwar in form eines rührfähigen Schlammes. Bei Abwesenheit einer derartigen Flüssigkeit neigt das N-Äthylhexamethyleniminsalz des Penicillins dazu, sich während des Eindampfen.s an den Wänden des Gefäßes abzuscheiden, von denen es nur schwer zu entfernen ist.As an organic solvent in which the N-Ätliylllexamethvleniininsalz of penicillin is relatively soluble, z. B. ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, Benzene and carbon tetrachloride should be mentioned, of which ethyl acetate deserves special mention is. There is a particularly expedient embodiment of the present invention therein, the mixture before complete evaporation with an organic liquid to move, the boiling point of which is higher than that of the solvent that evaporates shall be. This liquid is referred to below as the carrier liquid. Besides the property of having a higher boiling point than the solvent to be evaporated have, the carrier liquid should have the further property that in her the N-ethylhexamethyleneimine salt of penicillin completely insoluble if possible is. Suitable carrier liquids are e.g. B. Cyclohexanol, Cyclohexanone, Benzylalkoliol, Nitrobenzene, amyl acetate, n-butanol, amyl alcohol, ß-ethoxyethanol and \ vlol. we have found that cyclohexanol is particularly suitable. The purpose for these carrier liquids are to serve is that of supplying a means in which, when the evaporation of the Solvent has ended, the N-Ätliylllexainethylenimiilsalz of penicillin remains suspended, in the form of a stirrable sludge. In absence the N-ethylhexamethyleneimine salt of penicillin is prone to such a liquid to deposit on the walls of the vessel during evaporation, of which are difficult to remove.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine solche Menge von N-Äthylhexamethylenimin zu verwenden, die ungefähr der Menge der in dem zu reinigenden rohen Penicillin anwesenden Säure äquivalent ist. Es kann jedoch auch ein großer Überschuß von N-Äthvlhexamethylenimin ohne wesentlichen Nachteil für die Wirksamkeit des Verfahrens zur Anwendung kommen.Another preferred embodiment of the present invention is to use such an amount of N-ethylhexamethyleneimine that approximately equivalent to the amount of acid present in the crude penicillin to be purified is. However, a large excess of N-ethylhexamethyleneimine can also be used without substantial Disadvantage for the effectiveness of the method used.

Wie bereits ausgeführt, kann das kristallisierte N-Äthvlhexamethvleniminsalz des Penicillins in (las Alkali- oder Ürdalkalisalz des Penicillins nach bekannten Verfahren übergeführt werden. Es kann z. B. in das Natriumsalz dadurch übergeführt werden, daß man es in wäßriger Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen 1.ösun.gsmittel, z. B. Amylacetat, rührt, das Gemisch mit Natriumhydroxyd versetzt, bis das pn der wäßrigen Schicht 6J bis 7 beträgt, die wäßrige Schicht abtrennt und die gelösten Festbestandteile hieraus nach bekannten Arbeitsweisen isoliert.As already stated, the crystallized N-Äthvlhexamethvleniminsalz of penicillin in (read the alkali or alkaline earth salt of penicillin according to known Proceedings are transferred. It can e.g. B. thereby converted into the sodium salt be that it can be in aqueous solution with a water-immiscible organic 1. solvents, e.g. B. amyl acetate, stir, the mixture is mixed with sodium hydroxide, until the pn of the aqueous layer is 6J to 7, the aqueous layer separates and the dissolved solid constituents isolated therefrom according to known procedures.

Ferner kann das N-Äthylilexainethyleninlinsalz des Penicillins z. 13. in das Natriumsalz des Penicillins dadurch übergefiilirt \\-erden, daß man es in wäßriger Lösung mit cinein mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Amvlacetat, rührt und das Gemisch mit einer Säure, z. B. Phosphorsäure, versetzt. :\us dein abgetrennten organischen Lösungsmittel. welches das Penicillin enthält, wird das Penicillin dann durch Verrühren mit z. B. einer wäßrigen N atriumhicarbonat-oder Natriumhvdroxvdlösting in wäßrige Lösung gebracht und.das Natriunisalz des Penicillins aus dieser wäßrigen Lösung nach bekannten Verfahren isoliert.Furthermore, the N-Äthylilexainethyleninlinsalz of penicillin z. 13. Overfilled into the sodium salt of penicillin by grounding it in aqueous solution with a water-immiscible organic solvent, z. B. Amvlacetat, stirred and the mixture with an acid, z. B. phosphoric acid, added. : \ us your separated organic solvent. which contains the penicillin, the penicillin is then stirred by stirring with z. B. an aqueous sodium bicarbonate or Sodium hydroxide dissolved in aqueous solution and the sodium salt of penicillin isolated from this aqueous solution by known methods.

Es wird zweckmäßig nach der Isolierung nach der einen oder anderen bekannten Arbeitsweise umkristallisiert.It becomes expedient after isolation according to one or the other known working method recrystallized.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die angegebenen Teile Gewichtsfeile bedeuten. Beispiel i Man gibt zu einer Lösung von io Teilen Natriumpenicillin von einer \\'irksainkeit von 330 Oxfordeinheiten je Milligramm in 25o Teilen Wasser 3oo Teile Chloroform und kühlt das Gemisch auf unter 5° C. plan gibt dann .4o Teile einer 2oo/oigen wäßrigen I'hosphorsäurelösung 11111-zu und emulgiert das (,elnisch 2 llintiten. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit 75 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chlorof<irmextrakte \\ erden mit 1ooTeilen Wasser gewaschen. Nach Alltrennung der Chloroformschicht Werdell 3,4Teile N-Äthylhexaniethylenimin und 4,h Teile Cyclohexanol zugefügt. Das Chloroform wird aus dem Gemisch hei einem Druck von (>o bis ,^o inm F -Säule destilliert. Der ölige Rückstand wird mit 27 Teilen Äthylacetat verrührt und die sich abscheidende feste kristalline Masse abfiltriert, mit 15 Teilen Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Sie besteht aus 1,71 Teilen des N-:\tll\-lllexametliyleiliminsalzes des Penicillins mit einer Wirksamkeit von 1210 Oxfordeinheiten je \lilli-rainni. 1)1e Ausbeute an Penicillin in dein kristallisierten Salz beträgt demnach 62,; °/o.The invention is illustrated by the following examples, in which the parts indicated are parts by weight. EXAMPLE 1 300 parts of chloroform are added to a solution of 10 parts of sodium penicillin with an intensity of 330 Oxford units per milligram in 250 parts of water and the mixture is cooled to below 5 ° C. 40 parts of a 2oo% aqueous solution are then added Phosphoric acid solution 11111-to and emulsifies the (, elnisch 2 llintiten. The chloroform layer is separated and the aqueous layer extracted again with 75 parts of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 100 parts of water. After separation of the chloroform layer Werdell 3, 4 parts of N-ethylhexaniethylenimine and 4. h parts of cyclohexanol are added. The chloroform is distilled from the mixture under a pressure of (> 0 to 10% in the F column. The oily residue is stirred with 27 parts of ethyl acetate and the solid crystalline that separates out The mass is filtered off, washed with 15 parts of ethyl acetate and dried. It consists of 1.71 parts of the N -: \ tll \ -lllexametliyleiliminsalzes of penicillin with an active total of 1210 Oxford units per \ lilli-rainni. 1) 1e yield of penicillin in the crystallized salt is therefore 62; ° / o.

Das so erhaltene Salz kann in (las Natriumsalz wie folgt übergeführt werden: Man löst 1,5 Teile des N-Äthylhexametliyleniniiiisalzes des Penicillins mit einer Wirksamkeit von i2ro Oxfordeinheften je \Zilligranlrn in 2o Teilen Wasser, gibt 22 Teile Amylacetat hinzu und kühlt das Gemisch auf o bis 5° C. Man setzt dann 6 Teile einer 2o/oigen wäßrigen Phosphorsäurelösung hinzu und emulgiert das Gemisch 3 Minuten lang. Die Lösungsmittelschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit 4,5 Teilen Amylacetat erneut extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Teilen Wasser gewaschen und der gewaschene Amvlacetatextrakt wird mit 2o Teilen Wasser und 0.28 Teilen Natriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch wird ;o \linuten lang lebhaft gerührt und getrennt und die Lösungsmittelschicht weiter mit 5 Teilen Wasser in zwei Portionen extrahiert. Die vereinigten wällrigen Extrakte werden ausgefroren, und (las Eis wird bei 0,3 mm Hg-Säule sublimiert. Das zurückbleibende amorphe Pulver besteht aus 1,o8 Teilen des Natriumpenicillins mit einer Wirksamkeit von 163o Oxfordeinheiten je Milligramm. Dies bedeutet eine Penicillinausbeute von 97%, berechnet auf das N-Äthylhexamethyleniminsalz. Beispiel e.The salt obtained in this way can be converted into the sodium salt as follows: 1.5 parts of the N-ethylhexamethylethylene salt of penicillin with an effectiveness of 100 oxford units per inch are dissolved in 20 parts of water, 22 parts of amyl acetate are added and the mixture is cooled 0 to 5 ° C. 6 parts of a 20% aqueous phosphoric acid solution are then added and the mixture is emulsified for 3 minutes. The solvent layer is separated off and the aqueous layer is extracted twice with 4.5 parts of amyl acetate. The combined extracts are added with parts Washed water and the washed amvlacetate extract is mixed with 20 parts of water and 0.28 part of sodium bicarbonate. The mixture is stirred vigorously for 0 \ minutes and separated and the solvent layer is further extracted with 5 parts of water in two portions. The combined aqueous extracts are frozen out and (The ice is sublimed in a 0.3 mm Hg column. The amorphous powder that remains remains from 1.08 parts of the sodium penicillin with a potency of 163o Oxford units per milligram. This means a penicillin yield of 97%, calculated on the N-ethylhexamethyleneimine salt. Example e.

Man gibt 32o Teile Tetrachloräthan zu einer Lösung von 6 Teilen Natriumpenicillin mit einer Wirksamkeit von 713 Oxfordeinheiten je Milligramm in 25o Teilen Wasser. Das Gemisch wird auf eine Temperatur unterhalt> 5° C gekühlt und mit 35 Teilen einer 20%igen wäßrigen Phosphorsäurelösung versetzt. 1)as Gemisch wird dann 2 \1 inuten lang geschüttelt und die untere Lösungsmittelschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird Mit 8o Teilen Tetrachloräthan erneut extrahiert und die vereinigten Tetrachloräthanextrakte werden mit ioo Teilen Wasser gewaschen und abgetrennt. Man gibt dann 3,2 Teile N-Äthyl,hexamethylenimin und d,5 Teile Cvclohexanol hinzu und destilliert (las Tetrachloräthan unter einem Druck von o,5 bis 1,o mm Hg-Säule ab. Der ölige Rückstand wird Mit 26 Teilen Aceton verrührt und die kristalline feste Masse, die sich abscheidet, abfiltriert, mit 15 Teilen Aceton gewaschen und getrocknet. Sie besteht aus 1,94 Teilen des N-Äthylhexamethylettimitisalzes des Penicillins und besitzt eine Wirksamkeit von 1297 Oxfordeinheiten je \lilligramm, was eine Penicillinausbeute von 58,8% bedeutet.32o parts of tetrachloroethane are added to a solution of 6 parts of sodium penicillin with a potency of 713 oxford units per milligram in 250 parts of water. The mixture is cooled to a temperature below> 5 ° C and 35 parts of a 20% aqueous phosphoric acid solution added. 1) The mixture will then be 2 \ 1 minutes long shaken and separated the lower solvent layer. The aqueous layer is extracted again with 80 parts of tetrachloroethane and the combined tetrachloroethane extracts are washed with 100 parts of water and separated. 3.2 parts of N-ethyl, hexamethyleneimine are then added and d, 5 parts of cyclohexanol are added and the mixture is distilled (read tetrachloroethane under one Pressure from 0.5 to 1.0 mm Hg column. The oily residue is with 26 parts of acetone stirred and the crystalline solid mass that separates out, filtered off, with Washed 15 parts of acetone and dried. It consists of 1.94 parts of the N-ethylhexamethylettimite salt of penicillin and has an effectiveness of 1297 Oxford units per \ lilligram, which means a penicillin yield of 58.8%.

1e ispiel3 plan versetzt eine Lösung von 1 2 Teilen Natriumpenicillin mit einer \\'irksamkeit von 713 Oxfordeinheiten je Milligramm in 5oo Teilen Wasser mit 534 Teilen Methylenchlorid und kühlt das Gemisch auf unterhalb 5" C. Man gibt dann 7o Teile einer 20%igen wäßrigen Lösung von Phosphorsäure hinzu und rührt das Gemisch 3 Minuten lang. Die Methylenchloridschicht wird entfernt, die wäßrige Schicht mit 134 Teilen Methylenchlorid erneut extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit 20o Teilen Wasser geschüttelt und abgetrennt. Den Methylenchloridextrakt versetzt man mit 0,2 Teilen. N-Äthylliexamethylenimin und 8,8 Teilen Cyclohexanol .und destilliert das Methvlenchlorid aus dem Gemisch unter einem Druck von 60 bis 7o nun Hg-Säule ab. Der ölige ltückst.and wird Mit 5o Teilen Äthylacetat verrührt und die abgeschiedene kristalline feste Masse abfiltriert, mit 3o Teilen Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Sie besteht aus 3,62 Teilen des N-Äthylhexaniethyleniminsalzes des Penicillins mit einer Wirksamkeit von 1340 Oxfordeinheiten je Milligramm, entsprechend einer Penicillinausbeute von 56,7%. Dieses Salz kann in das Calciumsalz des Penicillins wie folgt übergeführt werden: Man versetzt eine Lösung von 2,5 Teilen des N-Äthylhexamethyleniminsalzes des Penicillins mit einer Wirksamkeit von 1340 Oxfordeinheiten je Milligramm in 2o Teilen Wasser mit 31 Teilen Amylacetat und kühlt das Gemisch auf unterhalb 5° C. Man gibt dann 9 Teile einer 2o%igen wäßrigen Phosphorsäurelösung hinzu und emulgiert das Gemisch 3 Minuten lang. Das Gemisch wird getrennt, die wäßrige Schicht zweimal mit je 4,5 Teilen Amylacetat erneut extrahiert, und die vereinigten Amylacetatextrakte werden mit 5 Teilen Wasser zwecks Entfernung des Plhosphats gewaschen. Der gewaschene Amylacetatextrakt wird Mit 25 Teilen Wasser und anschließend mit i Teil CaIciumcarbonat versetzt und das Gemisch eine Stunde lang bei o bis 5° C lebhaft gerührt und filtriert. Das Filtrat wird getrennt und der Filterkuchen, die Gefäße ,und die Amylacetatschicht nacheinander viermal mit 5 Teilen Wasser gewaschen. Die wäßrigen Waschflüssigkeiten werden zu dem wäßrigen Hauptextrakt gegeben und ausgefroren, und das Eis wird durch Sublimation bei 0,3 mm Hg-Säule entfernt. Das zurückbleibende amorphe Pulver wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 2,o Teile Calciumpenicill-in mit einer Wirksamkeit von 1620 Oxfordeinheiten je Milligramm entsprechend einer Penicillinausbeute von 96,70/0, bezogen auf -das N-Äthylhexamethyleniminsalz.In one example, a solution of 12 parts of sodium penicillin with an effectiveness of 713 Oxford units per milligram in 500 parts of water is mixed with 534 parts of methylene chloride and the mixture is cooled to below 5 "C. 70 parts of a 20% aqueous solution are then added A solution of phosphoric acid is added and the mixture is stirred for 3 minutes. The methylene chloride layer is removed, the aqueous layer is extracted again with 134 parts of methylene chloride, and the combined methylene chloride extracts are shaken with 200 parts of water and separated off. 0.2 part is added to the methylene chloride extract. N-Ethylliexamethyleneimine and 8.8 parts of cyclohexanol .and the methylene chloride is distilled off from the mixture under a pressure of 60 to 70. The oily residue is stirred with 50 parts of ethyl acetate and the precipitated crystalline solid is filtered off with Washed and dried 30 parts of ethyl acetate and consists of 3.62 parts of the N-ethylhexaniethylenimine salt of penicillin with an effectiveness of 1340 Oxford units per milligram, corresponding to a penicillin yield of 56.7%. This salt can be converted into the calcium salt of penicillin as follows: A solution of 2.5 parts of the N-ethylhexamethyleneimine salt of penicillin with an effectiveness of 1340 Oxford units per milligram in 20 parts of water with 31 parts of amyl acetate is added and the mixture is cooled to below 5 ° C. 9 parts of a 20% strength aqueous phosphoric acid solution are then added and the mixture is emulsified for 3 minutes. The mixture is separated, the aqueous layer is extracted twice with 4.5 parts of amyl acetate each time, and the combined amyl acetate extracts are washed with 5 parts of water to remove the phosphate. The washed amyl acetate extract is mixed with 25 parts of water and then with 1 part of calcium carbonate and the mixture is stirred vigorously for one hour at 0 to 5 ° C. and filtered. The filtrate is separated and the filter cake, the vessels and the amyl acetate layer are washed four times in succession with 5 parts of water. The aqueous washing liquids are added to the main aqueous extract and frozen out, and the ice is removed by sublimation on a 0.3 mm Hg column. The amorphous powder that remains is dried in vacuo over phosphorus pentoxide to constant weight. 2.0 parts of calcium penicillin are obtained with an effectiveness of 1620 Oxford units per milligram, corresponding to a penicillin yield of 96.70 / 0, based on the N-ethylhexamethyleneimine salt.

Beispiel 4 5 Teile Natriumpenicillin mit einer Wirksamkeit von 813 Oxfordeinheiten je Milligramm werden, wie iin Beispiel i beschrieben, mit 375 Teilen Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit ioo Teilen Wasser gewaschen und danach mit 3,4 Teilen N-Äthylhexamethylenimin in 4,1 Teilen n-Butanol versetzt. Das Chloroform wird aus dem Gemisch bei einem Druck von 6o bis 70 mm Hg-Säule destilliert und der zurückbleibende Schlamm Mit 24 Teilen Methyläthylketon verrührt und filtriert. Die abgeschiedene kristalline feste Masse wird abfiltr.iert, mit 15 Teilen Methyläthylketon gewaschen und getrocknet. Der Rückstand besteht aus 2,o6 Teilen des N-Äthylhexamethyleniminsalzesdes Penicillins mit einer Wirksamkeit von 1275 Oxfordeinheiten je Milligramm. Dies bedeutet eine Penicillinausbeute von 64,6%. Beispiel 5 to Teile Natriumpenicillin mit einer Wirksamkeit von 970 Oxfordeinheiten je Milligramm werden -in der gleichen Weise wie in Beispiel i mit 74o Teilen Chloroform extrahiert. Nach Waschen mit Zoo Teilen 'Wasser werden 8,4 Teile N-Äthylhexamethylenimin und 12 Teile Nitrobenzol hinzugesetzt, und das Chloroform wird aus dem Gemisch bei einem Druck von 6o bis 70 mm Hg-Säule abdestilliert. Der zurückbleibende Schlamm wird mit 5o Teilen Benzol ;behandelt und filtriert. Der kristalline Rückstand wird mit 2o Teilen Benzol gewaschen und getrocknet. Die feste Masse besteht aus 5,13 Teilen des N-Äthylhexamethyleniminsalzes des Penicillins mit einer Wirksamkeit von 1230 Oxfordeinheiten je Milligramm, entsprechend einer Penicillinausbeute von 65, t o/o.Example 4 5 parts of sodium penicillin with a potency of 813 Oxford units per milligram are extracted with 375 parts of chloroform, as described in Example 1. The chloroform extract is washed with 100 parts of water and then 3.4 parts of N-ethylhexamethyleneimine in 4.1 parts of n-butanol are added. The chloroform is distilled from the mixture at a pressure of 6o to 70 mm Hg column and the remaining sludge is stirred with 24 parts of methyl ethyl ketone and filtered. The precipitated crystalline solid is filtered off, washed with 15 parts of methyl ethyl ketone and dried. The residue consists of 2.06 parts of the N-ethylhexamethyleneimine salt of penicillin with a potency of 1275 Oxford units per milligram. This means a penicillin yield of 64.6%. EXAMPLE 5 parts of sodium penicillin with an effectiveness of 970 Oxford units per milligram are extracted in the same way as in Example 1 with 74o parts of chloroform. After washing with zoo parts of water, 8.4 parts of N-ethylhexamethyleneimine and 12 parts of nitrobenzene are added and the chloroform is distilled off from the mixture at a pressure of 60 to 70 mm Hg column. The remaining sludge is treated with 50 parts of benzene and filtered. The crystalline residue is washed with 20 parts of benzene and dried. The solid mass consists of 5.13 parts of the N-ethylhexamethyleneimine salt of penicillin with an effectiveness of 1230 Oxford units per milligram, corresponding to a penicillin yield of 65 to / o.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of pure crystallized alkali and alkaline earth salts of penicillins, characterized in that the N-ethylhexamethyleneimine salt of penicillin is first prepared in such a way that the crude penicillin is dissolved in an organic solvent in which the N -ethylhexamethyleneimine salt is soluble , treated with N-ethylhexamethyleneimine, the solvent evaporated and the residue treated with an organic solvent and this selected so that the N-ethylhexamethyleneimine salt of penicillin remains undissolved as a crystalline solid NZasse, while the impurities go into solution, then the N-ethylhexamethyleneimine salt of the penicillin is filtered off and it is finally converted into the alkali or alkaline earth salt according to known procedures.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that the solvent in which the N-Ethylhexametlivlettiminealz is used of the penicillin is soluble, chloroform is used.

3. The method according to the claims i and 2, characterized. that there: mixture before complete evaporation finite a carrier liquid is added, which consists of an organic liquid, whose boiling point is higher than that of the solvent to be evaporated and in which the N-ethylhexatnethvlenimine salt of the enicillirns is completely insoluble if possible is.

Method according to the preceding claims, characterized in that one such: amount of N-Ätliylhexatnethyletiimin is used that in the crude penicillin that is to be purified, approximately equivalent to the amount of acid present is.

5. The method according to the preceding claims, characterized in that the crystalline alkali or alkaline earth metal salts of Penicillitrs purified in this way further purified by recrystallization.