DE815344C - Process for the preparation of biguanide derivatives - Google Patents
Process for the preparation of biguanide derivativesInfo
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- DE815344C DE815344C DEP3616A DEP0003616A DE815344C DE 815344 C DE815344 C DE 815344C DE P3616 A DEP3616 A DE P3616A DE P0003616 A DEP0003616 A DE P0003616A DE 815344 C DE815344 C DE 815344C
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
Description
Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Biguanidderivaten und insbesondere von solchen Biguanidderivaten, die als Antimalariamittel brauchbar sind.Process for the preparation of biguanide derivatives The invention relates to focus on the production of biguanide derivatives and in particular such biguanide derivatives, useful as antimalarials.
Die Biguanidderivate, welche gegen Malaria wirksam sind und die gemäß der Erfindung hergestellt werden, stellen Verbindungen folgender Formel dar worin von X, Y und Z eines Chlor, Brom oder Jod ist und die anderen Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder niedere Alkylradikale mit ein bis vier Kohlenstoffatomen sein können und R ein niederes Alkylradikal ist, welches mehr als ein und weniger als acht Kohlenstoffatome enthält. Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das darin besteht, daß eine Substanz der Formel oder deren S-Monoalkylderivate mit Ammoniak, vorzugsweise in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels umgesetzt wird.The biguanide derivatives which are effective against malaria and which are prepared according to the invention are compounds of the following formula wherein one of X, Y and Z is chlorine, bromine or iodine and the others can be hydrogen, chlorine, bromine, iodine or lower alkyl radicals having one to four carbon atoms and R is a lower alkyl radical having more than one and less than eight carbon atoms contains. The invention relates to a process for the preparation of these compounds, which consists in using a substance of the formula or the S-monoalkyl derivatives thereof is reacted with ammonia, preferably in the presence of a desulfurizing agent.
Die Ausgangsstoffe können also die Dithiobiurete von jedem der S-Monoalkylderivate derselben sein. Es ist festzustellen, daß zwei S-Monoalkylderivate dieser Verbindung bestehen, je nachdem der alkylierte Schwefel dem Stickstoffatom benachbart ist, welches die Arylgruppe aufweist, oder dem Stickstoffatom benachbart ist, welches die Alkylgruppe aufweist. Das S-Monoalkylderivat, bei dem der alkylierte Schwefel dem Stickstoffatom benachbart ist, welches die Alkylgruppe aufweist, d. h. die i-Aryl-5-alkyl-4-alkyldithiobiurete, können durch Umsetzen eines Arylisothiocyanats mit einem N-Alkyl-S-alkylisothioharnstoff hergestellt werden und das entsprechende i-Aryl-5-alkyldithiobiuret kann durch Thiohydrolyse des 4-Alkylderivats hergestellt werden. Die i-Aryl-2-alkyl-5-alkyldithiobiurete, d. h. die S-Monoalkylderivate, bei denen der alkylierte Schwefel dem Stickstoffatom benachbart ist, welches die Arylgruppe trägt, kann durch Alkylierung der i-Aryl-5-alkylclithiobiurete hergestellt werden.The starting materials can therefore be the dithiobiurets of any of the S-monoalkyl derivatives be the same. It is noted that two S-monoalkyl derivatives of this compound exist, depending on whether the alkylated sulfur is adjacent to the nitrogen atom, which has the aryl group, or is adjacent to the nitrogen atom, which has the alkyl group. That S-monoalkyl derivative in which the alkylated Sulfur is adjacent to the nitrogen atom having the alkyl group, d. H. the i-aryl-5-alkyl-4-alkyldithiobiurets, can by reacting an aryl isothiocyanate with an N-alkyl-S-alkylisothiourea and the corresponding i-Aryl-5-alkyldithiobiuret can be prepared by thiohydrolysis of the 4-alkyl derivative will. The i-aryl-2-alkyl-5-alkyldithiobiurets, i.e. H. the S-monoalkyl derivatives, in which the alkylated sulfur is adjacent to the nitrogen atom which the Carrying aryl group can be prepared by alkylation of the i-aryl-5-alkylclithiobiurets will.
Als Entschwefelungsmittel, welche beim Verfahren gemäß der Erfindung zweckmäßigerweise verwendet werden, kommen beispielsweise die Oxyde und Salze der Schwermetalle in Frage, insbesondere diejenigen von Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber. Mercurioxyd ist besonders geeignet.As a desulfurizing agent, which in the method according to the invention are expediently used, for example, the oxides and salts of Heavy metals in question, especially those of lead, copper, silver and mercury. Mercury dioxide is particularly suitable.
Es wird angenommen, daß die Reaktion stufenweise erfolgt und die Schwefelatome schrittweise ersetzt werden. So besteht in der zweiten Stufe die Reaktion in der Umsetzung von Ammoniak mit einem Guanylthioharnstoff oder mit einem S-substituierten Guanylisothioharnstoff in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels. Diese zweite Stufe des Verfahrens ist in der britischen Patentschrift 603 o69 beschrieben.It is believed that the reaction occurs gradually and the sulfur atoms be gradually replaced. So in the second stage the reaction consists in the Reaction of ammonia with a guanylthiourea or with an S-substituted one Guanylisothiourea in the presence of a desulfurizing agent. This second stage the process is described in British patent specification 603 069.
Das Verfahren gemäß derErfindung kann in derWeise durchgeführt werden, daß die Reaktionsstoffe miteinander verrührt und/oder erhitzt werden. Zweckmäßig erfolgt dies in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise Methanol, Äthanol oder ß Äthoxyäthanol.The method according to the invention can be carried out in the manner that the reactants are stirred and / or heated with one another. Appropriate this is done in the presence of a solvent or diluent, for example Methanol, ethanol or ß ethoxyethanol.
In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile.The following examples are some embodiments of the invention indicated, but this is not limited to this. The parts are parts by weight.
. Beispiel i 3,i5 Teile i-p-Chlorpheny1-5-isopropyl-4-äthylisoditliiobiuret, 8,68 Teile Mercurioxyd und 5o Teile äthylalkoholischer Ammoniak, bei Zimmertemperatur gesättigt, werden 2o Stunden lang bei 30 bis 35' C verrührt. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit 7°/oiger Salzsäure extrahiert, der Extrakt mit Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Ammoniak gegenüber Brilliant-Gelb schwach alkalisch gemacht, um hierdurch salzsaures Nl-p-Chiorphenyl-N5-isopropylbiguanid auszufällen, das aus Wasser in Form von farblosen Nadeln auskristallisiert, die einen Schmelzpunkt von 243 bis 244° C besitzen. -Die entsprechende Bise bildet aus Toluol farblose rechteckige Platten mit einem Schmelzpunkt von 12,9' C und das durch Zugabe von 1?ssigsäure zu einer Acetonlösung der Base, bis die Lösung gegenüber Lackmus noch schwach alkalisch reagiert, erhaltene Acetat kristallisiert aus Alkohol in Form von farblosen Nadeln aus, die einen Schmelzpunkt von 184 bis 185' C besitzen.. Example 13, 15 parts of ip-chloropheny1-5-isopropyl-4-ethylisoditliiobiuret, 8.68 parts of mercuric oxide and 50 parts of ethyl alcoholic ammonia, saturated at room temperature, are stirred at 30 to 35 ° C. for 20 hours. The reaction mixture is then filtered and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is extracted with 7% hydrochloric acid, the extract is treated with charcoal and filtered. The filtrate is made slightly alkaline to Brilliant Yellow by adding ammonia, thereby precipitating Nl-p-chlorophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloric acid, which crystallizes from water in the form of colorless needles with a melting point of 243 to 244 ° C. The corresponding bisse forms colorless rectangular plates with a melting point of 12.9 ° C from toluene and the acetate obtained by adding 1? Acetic acid to an acetone solution of the base until the solution still reacts slightly alkaline to litmus crystallizes from alcohol in the form of colorless needles, which have a melting point of 184 to 185 ° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete i-p-Chlorpherivl-5-isopropyl-4-äthylisodithiobiuretwird wie folgt hergestellt 22,8 Teile bromwasserstoffsaurer N-Isopropyl-S-äthylisothioharnstoff werden einer Lösung von 5,6 Teilen Kaliumhydroxyd in 5o Teilen Wasser hinzugefügt, und dann werden 16,8 Teile p-Chlorphenylisothiocyanat zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann filtriert und der Rückstandwird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Leichtbenzin, Siedepunkt ioo bis 210' C, auskristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 122 bis 124' C.The i-p-Chlorpherivl-5-isopropyl-4-ethylisodithiobiuret used as the starting material becomes 22.8 parts of hydrobromic acid N-isopropyl-S-ethylisothiourea were prepared as follows are added to a solution of 5.6 parts of potassium hydroxide in 5o parts of water, and then 16.8 parts of p-chlorophenyl isothiocyanate are added. The mix will Stirred overnight then filtered and the residue washed with water, dried and from light gasoline, boiling point 100 to 210 ° C, crystallized and then has a melting point of 122 to 124 ° C.
Die Produkte der Beispiele 2 bis 8 werden durch Arbeiten in ähnlicher Weise hergestellt.The products of Examples 2 through 8 are made by working in a similar manner Way made.
Beispiel 2 N'-p-Chlorphenyl-N5-äthylbiguanid, Schmelzpunkt 113 bis 114' C, aus i-p-Chlorphenyl-4, 5-diäthyl-4-isodithiobiuret. Das Ausgangsmaterial wird in der oben angegebenen Weise hergestellt durch Kondensation von p-Chlorphenylisothiocyanat mit N, S-Diäthylisothioharnstoffhydrobromid. Es kristallisiert aus Leichtbenzin, Siedepunkt ioo bis 120' C, und besitzt einen Schmelzpunkt von iio bis 1i2° C.Example 2 N'-p-Chlorophenyl-N5-ethyl biguanide, melting point 113 bis 114 'C, from i-p-chlorophenyl-4,5-diethyl-4-isodithiobiuret. The source material is prepared in the manner indicated above by condensation of p-chlorophenyl isothiocyanate with N, S-diethylisothiourea hydrobromide. It crystallizes from light gasoline, Boiling point 100 to 120 ° C, and has a melting point of 110 to 12 ° C.
Beispiel 3 Ni-p-Chlorphenyl-N5-n-propylbiguanid, Schmelzpunkt 59bis6o°C,Acetat Schmelzpunkt 164 bis 165°C, aus i-p-Chlorphenyl-4-äthyl-5-n-propyl-4-isodithiobiuret. Das Ausgangsmaterial wird in der beschriebenen Weise aus p-Chlorphenyl-isothiocyanat und N-n-Propyl-S-äthylisothioharnstoffhydrobromid hergestellt.Example 3 Ni-p-Chlorophenyl-N5-n-propylbiguanide, melting point 59 to 60 ° C, acetate Melting point 164 to 165 ° C, from i-p-chlorophenyl-4-ethyl-5-n-propyl-4-isodithiobiuret. The starting material is prepared from p-chlorophenyl isothiocyanate in the manner described and N-n-propyl-S-ethylisothiourea hydrobromide.
Beispiel 4 N 1- p-Chlorphenyl-N5- n-butylbiguanidliydrochlorid, Schmelzpunkt 2o8 ° C aus i-p-Chlorpheny1-4-äthyl-5-n-butyl-4-isodithiobiuret, das einen Schmelzpunkt von 77 bis 79°C besitzt und hergestellt wird aus p-Chlorphenylisothiocyanat und bromwasserstoffsaurem N-n-Butyl-S-äthyiisothioharnstoff in der oben beschriebenen Weise.Example 4 N 1-p-chlorophenyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloride, melting point 208 ° C from i-p-Chlorpheny1-4-ethyl-5-n-butyl-4-isodithiobiuret, which has a melting point from 77 to 79 ° C and is made from p-chlorophenyl isothiocyanate and N-n-butyl-S-ethyiisothiourea hydrobromic acid in the above-described Way.
Beispiel 5 N 1- p- Bromphenyl- N5- iSopropylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 246'C aus i-p-Brompheny1-4-äthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret, das durch Kondensieren von p-Bromphenylisothiocyanat mit bromwasserstoffsaurem N-Isopropyl- S-äthylisothioharnstoff in der oben für die entsprechende Kondensation unter Verwendung von p-Chlorphenylisothiocyanat beschriebenen Weise hergestellt wird und-besitzt einen Schmelzpunkt von i29 bis 13o° C.Example 5 N 1- p- bromophenyl- N5- isopropylbiguanide hydrochloride, Melting point 246'C from i-p-Brompheny1-4-ethyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret, the by condensing p-bromophenyl isothiocyanate with hydrobromic acid N-isopropyl- Using S-ethylisothiourea in the above for the appropriate condensation of p-chlorophenyl isothiocyanate described manner is prepared and-owns a melting point of i29 to 130 ° C.
Beispiel 6 N 1- p - Jodphenyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt
239 ° C aus i-p- Jodphenyl-4-äthyl-5-isodithiobiuret, das aus Leichtbenzin, Siedepunkt
ioo bis i2o ° C, auskristallisiert und einen Schmelzpunkt von 124 bis 125' C besitzt.
Es wird durch Kondensation von p-Jodphenylisothiocyanat mit bromwasserstoffsaurem
N-Isopropyl-S-äthylisothioharnstoff in wäßriger alkoholischer alkalischer Lösung
hergestellt. Beispiel 7 N 1- m - Chlorphenyl-N 5-isopropylbiguanidhydroehlorid,
Schmelzpunkt 232'C, aus i-m-Chlorphenyl-4-äthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret. Das
Ausgangsmaterial wird hergestellt durch Kondensation von
Beispiel 12 N i-p-Chlorphenyl-N5- n - butylbiguanidhyd rochlorid, Schmelzpunkt 2o8' C, aus i-p-Chlorphenyl-5-n-butyldithiobiuret, das durch Thiohydrolyse von i-p-Chlorphenyl-4-äthy1-5-n-butyl-4-isodithiobiuret hergestellt wird und einen Schmelzpunkt von 132 bis 133' C besitzt.Example 12 N i-p-Chlorophenyl-N5- n - butylbiguanidhyd rochlorid, Melting point 2o8 'C, from i-p-chlorophenyl-5-n-butyldithiobiuret, which is obtained by thiohydrolysis of i-p-chlorophenyl-4-äthy1-5-n-butyl-4-isodithiobiuret and one Melting point of 132 to 133 ° C.
Beispiel 13 N'-m-Chlorphenyl - N5- isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 232'C, aus i-m-Chlorphenyl-5-isopropyldithiobiuret, das durch Thiohydrolyse von i-m-Chlorpheny1-4-äthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret hergestellt wird und einen Schmelzpunkt von 128 bis i29° C besitzt.Example 13 N'-m-Chlorophenyl - N5-isopropylbiguanide hydrochloride, Melting point 232'C, from i-m-chlorophenyl-5-isopropyldithiobiuret, which is obtained by thiohydrolysis of i-m-Chlorpheny1-4-äthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret and one Has a melting point of 128 to i29 ° C.
Beispiel 14 N'-p- Jodphenyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 239° C, aus i-p-Jodphenyl-5-isopropyldithiobiuret, Schmelzpunkt 136 bis 138' C, das aus i- p- Jodphenyl-4-äthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret durch Thiohydrolyse mit Natriumhydrosulfid in alkoholischer Lösung, die mit Schwefelwasserstoff gesättigt ist, hergestellt wird.Example 14 N'-p-iodophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, melting point 239 ° C., from ip-iodophenyl-5-isopropyldithiobiuret, melting point 136 to 138 ° C., obtained from i-p-iodophenyl-4-ethyl-5-isopropyl- 4-isodithiobiuret is produced by thiohydrolysis with sodium hydrosulphide in an alcoholic solution that is saturated with hydrogen sulphide.
Beispiel 15 N'-p-Bromphenyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 246'C, aus i-p-Bromphenyl-5-isopropyldithiobiuret. Dieser Stoff wird hergestellt durch Thiohydrolyse von i-p-Bromphenyl-4-äthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret und besitzt einen Schmelzpunkt von 15o bis 152' C.Example 15 N'-p-Bromophenyl-N5-isopropyl biguanide hydrochloride, melting point 246'C, from i-p-bromophenyl-5-isopropyldithiobiuret. This fabric is made by thiohydrolysis of i-p-bromophenyl-4-ethyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret and has a melting point of 15o to 152 ° C.
Beispiel 16 Ni-3, 4-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 244 bis 245'C, aus i-3', 4'-Dichlorphenyl-5-isopropyldithiobiuret, das einen Schmelzpunkt von 158' C besitzt und durch Thiohydrolyse von i-3', 4'-Dichlorphenyl-4-äthyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret hergestellt wird.Example 16 Ni-3, 4-dichlorophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, Melting point 244 to 245'C, from i-3 ', 4'-dichlorophenyl-5-isopropyldithiobiuret, which has a melting point of 158 'C and thiohydrolysis of i-3', 4'-dichlorophenyl-4-ethyl-5-isopropyl-4-isodithiobiuret will be produced.
Beispiel 17 2,55 Teile i-p-Chlorplienyl-2-äthyl-5-isopropyl-2-isodithiobiuret, ?,i Teile Mercurioxyd und So Teile alkoholisches Ammoniak, bei Zimmertemperatur gesättigt, werden 20 Stunden lang bei 3o bis 35 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit warmer 2 n-Salzsäure extrahiert und der Extrakt filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Ammoniak gegenüber Brilliant-Gelb schwach alkalisch gemacht, und wenig Kochsalz wird zugegeben. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, aus Wasser auskristallisiert und ergibt salzsaures Ni-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 244' C.Example 17 2.55 parts of i-p-chloroplienyl-2-ethyl-5-isopropyl-2-isodithiobiuret, ?, i parts of mercury dioxide and so parts of alcoholic ammonia, at room temperature saturated, are stirred at 3o to 35 0 C for 20 hours. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is extracted with warm 2N hydrochloric acid and the extract is filtered. The filtrate becomes slightly alkaline to brilliant yellow by adding ammonia made, and a little table salt is added. The precipitated product is filtered off, Crystallized from water and gives hydrochloric acid Ni-p-chlorophenyl-N5-isopropyl biguanide with a melting point of 243 to 244 ° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete i-p-Chlorphenyl-2-äthyl-5-isopropyl-2-isodithiobiuret, wird durch Vermischen von 8,61 Teilen i-p-Chlorphenyl-5-isopropyldithiobiuret, 5,i5 Teilen Äthyljodid, i5o Teilen Äthylalkohol und 3 Teilen Ammoniak vom spez. Gewicht o,88o hergestellt, wobei die Mischung 3 Tage lang stehen gelassen wird. Die ehtstehende Lösung wird unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Leichtbenzin, Siedepunkt 6o bis 8o' C, auskristallisiert, und es entsteht i-p-Chlorphenyl-2-äthyl-5-isopropyl-2-isodithiobiuret mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 84' C.The i-p-chlorophenyl-2-ethyl-5-isopropyl-2-isodithiobiuret used as starting material, is obtained by mixing 8.61 parts of i-p-chlorophenyl-5-isopropyldithiobiuret, 5, i5 Share ethyl iodide, 150 parts of ethyl alcohol and 3 parts of ammonia from spec. Weight o.88o made with the mixture left to stand for 3 days will. The standing solution is evaporated under reduced pressure and the residue crystallized from light petrol, boiling point 6o to 8o 'C, and i-p-chlorophenyl-2-ethyl-5-isopropyl-2-isodithiobiuret is formed with a melting point of 82 to 84 ° C.
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