DE924513C

DE924513C - Process for the preparation of biguanide derivatives

Info

Publication number: DE924513C
Application number: DEP1903A
Authority: DE
Inventors: Stanley Birtwell
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1949-02-18
Filing date: 1949-02-18
Publication date: 1955-03-03

Description

Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Biguanidderivaten, welche teilweise neu sind und die als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln brauchbar sind.Process for the preparation of biguanide derivatives The invention relates on the production of biguanide derivatives, some of which are new and which as chemotherapeutic agents or as intermediates in the manufacture of chemotherapeutic agents Funds are useful.

Gemäß der Erfindung werden Biguanidderivate folgender Formel in der R ein Kohlenwasserstoffradikal, R', R" und R"' Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffradikale bezeichnen und wobei mindestens einer, jedoch nicht mehr als zwei der Buchstaben R, R', R" und R"', X und Y Arylgruppen sind und außerdem einige oder sämtliche dieser Gruppen einen oder mehrere nichtsaure Substituenten aufweisen, in der Weise hergestellt, daß man eine Aminoverbindung der Formel R" N HR"' entweder mit einem S-substituierten Guanylisothioharnstoff der Formel wobei Alk eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeutet, oder mit einem Guanylthioharnstoff der Formel umsetzt, wobei die Reaktion im ersten Fall zweck- mäßig, im zweiten Fall regelmäßig in Gegenwart eines Desulfurierungsmittels erfolgt.According to the invention there are biguanide derivatives of the following formula in which R is a hydrocarbon radical, R ', R "and R"' denote hydrogen or hydrocarbon radicals and where at least one, but not more than two of the letters R, R ', R "and R"', X and Y are aryl groups and more some or all of these groups have one or more non-acidic substituents, prepared in such a way that an amino compound of the formula R "N HR"'with either an S-substituted guanylisothiourea of the formula where Alk is an optionally substituted alkyl group, or with a guanylthiourea of the formula reacted, the reaction advantageously taking place in the first case, and regularly in the presence of a desulphurizing agent in the second case.

Es sei erwähnt, daß infolge tautomerer Mögllichkeiten innerhalb der Biguanidmolekälformeln scheinbar verschiedene Stoffe doch ein und derselbe Stoff sein können. So können, wenn in der oben angegebenen Formel R"' Wasserstoff bezeichnet, die sich ergebenden Biguanide sowohl durch die Formel wie auch durch folgende Formel dargestellt werden: Die S-substituierten Guanylisotbioharnstoffe der angegebenen Formel, welche als Ausgangsstoffe Verwendung finden können, werden durch Alkylierung der entsprechenden Guanylthioharnstoffe hergestellt, di. ii. es handelt sich um die gleichen Ausgangsstoffe, welche bei Gegenwart eines Desulfurierungsmittels auch bei Umsetzung mit den erw,ålinten Aminoverbindungen zur Herstellung der Biguanidderivate gemäß der Erfindung angewandt werden können. Dilese Guanylthioharnstoffe, die auf diese Weise die primären Ausgangsstoffe für das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren darstellen, können durch die verschiedensten Verfahren, je nach der Natur der Substitutionsgruppen, hergestellt werden. So können N1-Arylguanyl-N3-alkylthioharnstoffe, d. h. Verbindungen der Formel worin R ein Aryl, X Wasserstoff, Y Wasserstoff und R' ein Alkyl bezei.chnen, durch Umsetzung eines Alkylisothiocyanats mit einem Arylguanidin hergestellt werden. Diese Reaktion ist analog derjenigen, wie sie von Slotta, Tscheeche und D r e s s l e r in »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, 1930, Bd. 63, S. 208, zwischen Guanidin und Alkylisothiocyanaten beschrieben worden ist. Andererseits können N1-Aryl-N2-(alkylguanyl) -thioharnstoffe, d. h. Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R' ein Aryl, R Alkyl und X und Y Wasserstoff bezeichnen, durch Umsetzung des entsprechenden Arylisotbiocyanats mit einem Alkylguanidin hergestellt werden, in der Weise, wie in dem Fall von Phenylisothiocyanat und Guanidin von B a m b e r g e r in »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, 1880, Bd. 13, S. I58I und I88I, Bd. I4, S.2638, von Michael in »Journal für praktische Chemie«, I894 (2), Bd. 49, S. 42, und von Kramer in »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, I9OI, Bd. 34, S.2602, beschrieben und für den Fall anderer Arylisothiocyanate und Guanidine von Slotta, Tschesche und Dressler in »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, I930, Bd. 63, S.208, beschrieben. In ähnlicher Weise können N1-Aryl-N2-(N,N-dialkylguanyl)-thioharnstoffe, d. h. die Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R' ein Aryl, Y Wasserstoff und R und X Alkyl bezeichnen, durch Umsetzung eines Arylisothiocyanats und eines N, N-Dialkylguanidins hergestellt werden. Weiterhin können N1-(N-Aryl-N1-alkylguanyl)-N2-alkylthioharnstoffe, d. h. Verbindungen der oben angegebenen Formel, in der R ein Aryl, X Wasserstoff, Y ein Alkyl und R' ein Alkyl sind, durch Umsetzen eines Alkylisothiocyanats und eines N-Aryl-N1-alkylguanids hergestellt werden.It should be mentioned that owing to the tautomeric possibilities within the biguanide molecular formulas, apparently different substances can nevertheless be one and the same substance. Thus, if in the formula given above R "'denotes hydrogen, the resulting biguanides can both by the formula as can also be represented by the following formula: The S-substituted guanyl isotebioureas of the formula given, which can be used as starting materials, are prepared by alkylating the corresponding guanylthioureas, ie. ii. these are the same starting materials which, in the presence of a desulfurizing agent, can also be used in reaction with the mentioned ålinten amino compounds for the preparation of the biguanide derivatives according to the invention. Dilese guanylthioureas, which in this way represent the primary starting materials for the process forming the subject of the invention, can be prepared by a wide variety of processes, depending on the nature of the substitution groups. Thus, N1-arylguanyl-N3-alkylthioureas, ie compounds of the formula wherein R is an aryl, X is hydrogen, Y is hydrogen and R 'is an alkyl, are prepared by reacting an alkyl isothiocyanate with an arylguanidine. This reaction is analogous to that described by Slotta, Tscheeche and D ressle r in "Reports of the German Chemical Society", 1930, Vol. 63, p. 208, between guanidine and alkyl isothiocyanates. On the other hand, N1-aryl-N2- (alkylguanyl) thioureas, ie compounds of the formula given above, in which R 'denotes an aryl, R alkyl and X and Y denote hydrogen, can be prepared by reacting the corresponding aryl isotbiocyanate with an alkylguanidine in the manner as in the case of phenyl isothiocyanate and guanidine by B amberger in "Reports of the German Chemical Society", 1880, Vol. 13, pp. 1581 and 1888, Vol. I4, p. 2638, by Michael in "Journal for Practical Chemistry" , I894 (2), Vol. 49, p. 42, and by Kramer in "Reports of the German Chemical Society", I9OI, Vol. 34, p.2602, and for the case of other aryl isothiocyanates and guanidines by Slotta, Tschesche and Dressler in "Reports of the German Chemical Society", 1930, vol. 63, p.208. Similarly, N1-aryl-N2- (N, N-dialkylguanyl) -thioureas, ie the compounds of the formula given above, in which R 'denotes an aryl, Y and R and X denote alkyl, by reacting an aryl isothiocyanate and an N. , N-dialkylguanidines can be produced. Furthermore, N1- (N-aryl-N1-alkylguanyl) -N2-alkylthioureas, ie compounds of the above formula in which R is an aryl, X is hydrogen, Y is an alkyl and R 'is an alkyl, by reacting an alkyl isothiocyanate and a N-aryl-N1-alkylguanids are prepared.

N-Alkyl- und N, N-Dialkylguanylthioharnstoffe, d. h. Stoffe der oben angegebenen Formel, in der von R und X eines oder beide ein Alkyl und Y und R' beide Wasserstoff bezeichnen, können durch Umsetzen des entsprechenden N1-Alkyl- oder N1,N1-Dialkyldicyandiamids mit Schwefelwasserstoff hergestellt werden. In ähnlicher Weise können die Arylguanylthioharnstoffe durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff auf das entsprechende Nt-Aryldicyandiamid hergestellt werden. N-alkyl and N, N-dialkylguanylthioureas, d. H. Fabrics of the above given formula, in which of R and X one or both an alkyl and Y and R 'both Denote hydrogen, can by reacting the corresponding N1-alkyl or N1, N1-Dialkyldicyandiamids are prepared with hydrogen sulfide. In a similar way Way can the arylguanylthioureas by the action of hydrogen sulfide to the corresponding Nt-aryldicyandiamide.

Als Dlesulfurierungsmittel, welche beim Verfabren gemäß der Erfindung gebraucht werden können, werden beispielsweise die Oxyde und Salze der Schwermetalle, insbesondere diejenigen von Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber, vervrlendet. As a dlesulfurizing agent which can be used in the method according to the invention can be used, for example, the oxides and salts of heavy metals, particularly those of lead, copper, silver and mercury.

Wie schon erwähnt, ist es in dem Fall, wo ein Guanylthioharnstoff als Ausgangsmaterial verwendet wird, wesentlich, daß ein Desulfurierungsmittel zugegen ist. Wenn das Ausgangsmaterial der entsprechende S-Alkyiguanylisothioharnstoff ist, ist die Verwendung eines Desulfurierungsmittels freigestellt, kann jedoch vorteilhaft sein insofern, als es durch dessen Gegenwart möglich ist, die Reaktion bei einer Medrigeren Temperatur durchzuführen.As already mentioned, it is in the case where a guanylthiourea is used as the starting material, it is essential that a desulfurizing agent is present is. If the starting material is the corresponding S-Alkyiguanylisothiourea, the use of a desulfurizing agent is optional, but it can be advantageous to be, in so far as its presence makes it possible, the reaction of one Carry out more moderate temperature.

Das den Gegenstand der Erfindung bildendeVerfahren wird in der Weise durchgeführt, daß die Reaktionsstoffe zusammengerührt und bzw. oder erhitzt werden. Zweckmäßig erfolgt dies in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise von Methanol, Äthanol oder ß-Äthoxyäthanol. Ein Überschuß der Aminoverbindung kann, wenn diese flüssig ist, als Lösung oder Verdünnungsmittel dienen. Der Guanylthioharnstoff oder der entsprechende S-Alkylguanylisothioharnstoff kann als solcher oder in Form seiner Salze, beispielsweise des Hydrochlorids, verwendet werden. Im letzteren Fall kann der freie Thioharnstoff in situ durch Zugabe einer äquivalenten Menge eines basischen Mittels, beispielsweise Natriumäthoxyd oder Natriummethoxyd, frei gemacht werden. Weiterhin kann das basische Mittel lediglich aus einem Überschuß der Aminoverbindung bestehen. Die Aminoverbindung kann unter Umständen in Form eines Salzes verwendet werden. The method forming the subject of the invention is carried out in the manner carried out that the reactants are stirred together and / or heated. This is expediently carried out in the presence of a solvent or diluent, for example of methanol, ethanol or ß-ethoxyethanol. An excess of the amino compound can if liquid, serve as a solution or diluent. The guanylthiourea or the corresponding S-alkylguanylisothiourea can be used as such or in the form its salts, for example the hydrochloride, can be used. In the latter case can the free thiourea in situ by adding an equivalent amount of one basic agent, for example sodium ethoxide or sodium methoxide, made free will. Furthermore, the basic agent can only consist of an excess of the amino compound exist. The amino compound may be used in the form of a salt will.

Wie schon erwähnt, sind die durch das Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Biguanide brauchbar als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte für chemotherapeutische Mittel. As already mentioned, those by the method according to the invention Biguanides produced are useful as chemotherapeutic agents or as intermediates for chemotherapeutic agents.

Viele derselben sind wertvolle Mittel gegen Malaria. Biguanidderivate, welche besonders als Mittel gegen Malaria brauchbar sind, sind solche der Formel worin von R und X eines Wasserstoff und das andere ein Phenylradikal ist, welches durch mindestens I Halogenatom in den m- oder p-Stellungen zu dem benachbarten Stickstoffatom substituiert ist, Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und R', R" und R"' Alkylradikale oder Wasserstoff sind, welche zusammen mehr als I und weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten, vorausgesetzt, daß mindestens eines von ihnen Wasserstoff ist, oder andererseits von R" und R"' eines Wasserstoff und das andere ein Phenylradikal ist, welches durch mindestens I Halogenatom in den m- oder p-Stellungen zu dem benachbarten Stickstoffatom substituiert ist, R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und R, X und Y Alkylradikale oder Wasserstoff bezeichnen, die zusammen mehr als I und weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten, vorausgesetzt, daß eines von ihnen Wasserstoff ist.Many of these are valuable antimalarial agents. Biguanide derivatives which are particularly useful as anti-malarial agents are those of the formula wherein one of R and X is hydrogen and the other is a phenyl radical which is substituted by at least I halogen atom in the m- or p-positions to the adjacent nitrogen atom, Y is hydrogen or an alkyl group and R ', R "and R"' Are alkyl radicals or hydrogen which together contain more than I and less than 8 carbon atoms, provided that at least one of them is hydrogen, or on the other hand of R "and R"'one is hydrogen and the other is a phenyl radical which is replaced by at least I halogen atom is substituted in the m or p positions to the adjacent nitrogen atom, R 'is hydrogen or an alkyl group and R, X and Y denote alkyl radicals or hydrogen which together contain more than I and less than 8 carbon atoms, provided that one of them is hydrogen.

Biguanide, welche besonders brauchbar als Mittel gegen Malaria sind, sind solche, in denen in einem Phenylradikal in der m- oder p-Stellung am I-StiCkStOff-AtOm I Halogenatom sitzt, insbesondere Chlor, Brom oder Jod. Brauchbar sind auch solche Stoffe, bei denen, wo Chlor, Brom oder Jod in der m- oder p-Stellung sitzt, noch ein anderer Substituent zugegen ist, beispielsweise ein Alkyl-oder Alkoxysubstituent in der entsprechenden p- oder m-Stellung. Weiterhin sind solche Verbindungen als Mittel gegen Malaria besonders brauchbar, bei denen das Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom und Jod, beide in einer m-Stellung und in der p-Stellung oder in beiden m-Stellungen oder andererseits in beiden m-Stellungen und in der p-Stellung vorliegen. So kann das Phenylradikal ein 3, 4-Dichlorphenylradikal sein. Bei all diesen Klassen von Verbindungen ist, vorausgesetzt, daß an den 4- und 5-Stickstoff-Atomen Wasserstoff oder Alkylradikale sitzen, welche zusammen mehr als I und weniger als 8 Kohlenstoffatome aufweisen, und vorausgesetzt, daß mindestens eines von ihnen aus Wasserstoff besteht, ein sehr hoher Grad der Wirksamkeit als Mittel gegen die Malaria beobachtet worden. Biguanides, which are particularly useful as anti-malarial agents, are those in which in a phenyl radical in the m- or p-position on the I-StiCkStOff-AtOm I sits on a halogen atom, especially chlorine, bromine or iodine. Such are also useful Substances for which chlorine, bromine or iodine is in the m- or p-position, still another substituent is present, for example an alkyl or alkoxy substituent in the corresponding p or m position. Such compounds are also available as Agents against malaria particularly useful in which the halogen atom, in particular Chlorine, bromine and iodine, both in an m-position and in the p-position or in both m-positions or, on the other hand, in both m-positions and in the p-position. The phenyl radical can be a 3,4-dichlorophenyl radical. With all these classes of compounds, provided that the 4- and 5-nitrogen atoms are hydrogen or alkyl radicals which together have more than I and less than 8 carbon atoms and provided that at least one of them consists of hydrogen, a very high degree of effectiveness as an anti-malarial agent has been observed.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Biguanide sind starke Basen. Sie bilden mit organischen und anorganischen Salzen stabile Salze, die in vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind. Die Salze können durch Auflösen der Biguanide in wäßrigen Lösungen der Säure und darauffolgendes Verdampfen des Wassers hergestellt werden. Sie werden jedoch zweckmäßiger in trockener Form dadurch erhalten, daß die Komponenten zusammen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder einem Alkohol, gemischt werden, in dem die Salze schwach löslich sind. Auf diese Weise lassen sich leicht die Salze mit Essigsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Methyldisalicylsäure, Methylen -bis - 2, 3 - oxynaphthoesäure und Salzsäure herstellen. The biguanides made according to the invention are strong bases. They form stable salts with organic and inorganic salts, which in many Cases are easily soluble in water. The salts can be made by dissolving the biguanides produced in aqueous solutions of the acid and subsequent evaporation of the water will. However, they are more conveniently obtained in dry form in that the Components together in an organic solvent, such as acetone or an alcohol in which the salts are sparingly soluble. To this The salts with acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, Prepare methyl disalicylic acid, methylene bis - 2, 3 - oxynaphthoic acid and hydrochloric acid.

In der Beschreibung sind die Stickstoffatome des Biguanidmoleküls in folgender Weise numeriert: und entsprechend werden die Guanylthioharnstoffe als substituierte Thioharnstoffe aufgefaßt, in denen die Stickstoffatome wie folgt Numeriert sind: so daß in der Formel das N-RX, N'-Y-Guanylradikal (in der eckigen Klammer) ein Substituent des I-Stickstoffes eines N2-R'-TMhioharnstoffes ist.In the description, the nitrogen atoms of the biguanide molecule are numbered as follows: and accordingly the guanylthioureas are regarded as substituted thioureas, in which the nitrogen atoms are numbered as follows: so that in the formula the N-RX, N'-Y-guanyl radical (in square brackets) is a substituent of the I nitrogen of an N2-R'-T thiourea.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile. The following examples are some embodiments of the invention indicated, but this is not limited to this. The parts are parts by weight.

Beispiel I 27,9 Teile N1-p-Chlorphenylguanyl - N2 - methylthioharnstoffhydrochlorid (Schmelzpunkt 177 bis In80; die freie Base wird hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylguanidin mit Methylisothiocyanat), 75 Teile Methanol und 5,4Teile Natriummethoxyd werden zusammen IO Minuten lang bei Zimmertemperatur verrührt. 25 T.eile Isopropylamin werden zugegeben und dann 43 Teile Mercurioxyd, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur I8 Stunden lang gerührt. Der unlösliche anorganische Anteil wird dann abfiltriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äthylacetat erwärmt, wieder abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird in einem Überschuß kalter 70/oiger Salzsäure aufgelöst, und die saure Lösung wird filtriert und das Filtrat mit einem Uberschuß an Ammoniak behandelt. Das Biguanidmonohydrochlorid scheidet sich aus und wird abfiftriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht salzsaures N1 - p - Chlorphenyl - N - isopropyl-N5-methylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2060. Example I 27.9 parts of N1-p-chlorophenylguanyl - N2 - methylthiourea hydrochloride (Melting point 177 to In80; the free base is prepared by reacting p-chlorophenylguanidine with methyl isothiocyanate), 75 parts of methanol and 5.4 parts of sodium methoxide stirred together for 10 minutes at room temperature. 25 parts isopropylamine are added and then 43 parts of mercury dioxide, and the mixture is at room temperature Stirred for 18 hours. The insoluble inorganic fraction is then filtered off, and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is warmed with a little ethyl acetate, cooled again and filtered. The thus obtained crystalline residue is dissolved in an excess of cold 70% hydrochloric acid, and the acidic solution is filtered and the filtrate with an excess of ammonia treated. The biguanide monohydrochloride separates and is filtered off, washed with water and then recrystallized from water. This is how it arises hydrochloric acid N1 - p - chlorophenyl - N - isopropyl-N5-methylbiguanide with a melting point from 205 to 2060.

Beispiel 2 Eine Mischung von 30,7 Teilen salzsaurem N1-p-Chlorphenylguanyl - N2-isopropylthioharnstoff (Schmelzpunkt I780; die freie Base wird durch Umsetzen von p-Chlorphenylguanidin mit Isopropylisothiocyanat hergestellt), 60 Teilen Bleiglätte und 240 Teilen alkoholischer Ammoniaklösung, hergestellt durch Sättigen von Äthanol mit Ammoniak bei Zimmertemperatur, wird Stunden lang bei 40 bis 450 gerührt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert und der Extrakt einer 20°/oigen Lösung von Eisessig in Aceton zugegeben, bis keine alkan'suche Reaktion gegenüber Brillantgelb mehr auftritt. Es scheidet sich ein kristalliner fester Stoff ab, der abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird. Er besteht aus Nt-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat, das einen Schmelzpunkt von I880 besitzt. Example 2 A mixture of 30.7 parts of hydrochloric acid N1-p-chlorophenylguanyl - N2-isopropylthiourea (melting point 1780; the free base is converted by reaction made of p-chlorophenylguanidine with isopropyl isothiocyanate), 60 parts black lead and 240 parts of alcoholic ammonia solution prepared by saturating ethanol with ammonia at room temperature, stirred for 40 to 450 hours. the The mixture is filtered and the filtrate is taken to dryness under reduced pressure steamed. The residue is extracted with acetone and the extract of a 20% Solution of glacial acetic acid in acetone is added until there is no alkane-seeking reaction Brilliant yellow occurs more. A crystalline solid material separates out, the filtered off, washed with acetone and dried. It consists of Nt-p-chlorophenyl-N5-isopropyl biguanide acetate, which has a melting point of 1880.

Wenn in entsprechender Weise gearbeitet wird, können folgende Stoffe hergestellt werden: Beispiel 3 Salzsaures N1-4-Chlor-3- methylphenyl - N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 243 bis 2450. If you work in the appropriate way, the following substances can be used are produced: Example 3 N1-4-chloro-3-methylphenyl hydrochloric acid - N5-isopropylbiguanide, Melting point 243 to 2450.

Beispiel 4 Salzsaures N1-3-Chlor -4- methylphenyl- N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 2560. Example 4 hydrochloric acid N1-3-chloro -4-methylphenyl-N5-isopropyl biguanide, Melting point 2560.

Beispiel 5 Salzsaures N1-p-Fluorphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 250 bis 251°. Example 5 N1-p-fluorophenyl-N5-isopropyl biguanide hydrochloric acid, melting point 250 to 251 °.

Beispiel 6 Salzsaures N1-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 244 bis 2450. Example 6 N1-3,4-dichlorophenyl-N5-isopropyl biguanide hydrochloric acid, Melting point 244 to 2450.

Beispiel 7 Salzsaures N1-3,5-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 239 bis 2400. Example 7 N1-3,5-dichlorophenyl-N5-isopropyl biguanide hydrochloric acid, Melting point 239 to 2400.

Beispiel 8 Salzsaures N1-p-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 239P. Example 8 N1-p-iodophenyl-N5-isopropyl biguanide hydrochloric acid, melting point 239P.

Beispiel g Salzsaures N1-3,4,5-Trichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzunkt 254 bis 255°. Example g hydrochloric acid N1-3,4,5-trichlorophenyl-N5-isopropyl biguanide, Melting point 254 to 255 °.

B e i s p i e l 10 Salzsaures N1-3-Chlor-4- bromphenyi - N5 - isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 226°. EXAMPLE 10 hydrochloric acid N1-3-chloro-4- bromphenyi - N5 - isopropyl biguanide, Melting point 226 °.

Beispiel II Salzsaures N1-3-Chlor-4-jodphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 219°. Example II Hydrochloric acid N1-3-chloro-4-iodophenyl-N5-isopropyl biguanide, Melting point 219 °.

Beispiel 12 Salzsaures N1-3,5-Dichlor-4-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 244 bis 2450. Example 12 N1-3,5-dichloro-4-bromophenyl-N5-isopropyl biguanide hydrochloric acid, Melting point 244 to 2450.

Beispiel I3 Salzsaures N1-3-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 2460. Example I3 Hydrochloric acid N1-3-iodophenyl-N5-isopropyl biguanide, melting point 2460.

Beispiel 14 Salzsaures N1 - 4 - Chlor - 3 -bromphenyl - N5 - isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 239°. Example 14 Hydrochloric acid N1-4-chloro-3-bromophenyl-N5-isopropyl biguanide, Melting point 239 °.

Beispiel 15 Salzsaures N1-4-Jod-3-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 2360. Example 15 Hydrochloric acid N1-4-iodo-3-bromophenyl-N5-isopropyl biguanide, Melting point 2360.

Beispiel I6 Salzsaures N1- 3, 4 - Dibromphenyl-N54sopropylbiguanid, Schmelzpunkt 2400. Example I6 hydrochloric acid N1-3, 4 - dibromophenyl-N54sopropylbiguanide, Melting point 2400.

Beispiel I7 Salzsaures N1 - 3 - Bromphenyl - N - isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 2260. Example I7 Hydrochloric acid N1 - 3 - bromophenyl - N - isopropyl biguanide, Melting point 2260.

Beispiel 18 Salzsaures N1-4-Brom-3-jodphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 2390. Example 18 N1-4-bromo-3-iodophenyl-N5-isopropyl biguanide hydrochloric acid, Melting point 2390.

Beispiel 19 Salzsaures N1-3,4-Dijodphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 2.370. Example 19 N1-3,4-diiodophenyl hydrochloric acid-N5-isopropyl biguanide, melting point 2,370.

Beispiel 20 Salzsaures N1-4-Chlor-3-jodphenyl-N5-isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 238°. Example 20 N1-4-chloro-3-iodophenyl-N5-isopropyl biguanide hydrochloric acid, Melting point 238 °.

Beispiel 2I Salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5-n-propylbiguanid, Schmelzpunkt 22I bis 2220. Example 2I N1-p-bromophenyl-N5-n-propylbiguanide hydrochloric acid, melting point 22I to 2220.

Beispiel 22 Salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5 - sec. - butylbiguanid, Schmelzpunkt 255 bis 2560. Example 22 Hydrochloric acid N1-p-bromophenyl-N5 - sec. - butyl biguanide, Melting point 255 to 2560.

Beispiel 23 Salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5-n-butylbiguanid, Schmelzpunkt 210°. Example 23 N1-p-bromophenyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloric acid, melting point 210 °.

Beispiel 24 Salzsaures Nl - p - Bromphenyl-N5-äthylbiguanid, Schmelzpunkt 2320. Example 24 Nl - p - bromophenyl-N5-ethylbiguanide hydrochloric acid, melting point 2320.

Beispiel 25 Salzsaures N1 - p - Bromphenyl - N5 - isopropylbiguanid, Schmelzpunkt 243 bis 2440. Example 25 Hydrochloric acid N1 - p - bromophenyl - N5 - isopropyl biguanide, Melting point 243 to 2440.

Beispiel 26 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-äthylbiguanid. Example 26 N1-p-chlorophenyl-N5-ethylbiguanide hydrochloric acid.

Das entsprechende Acetat besitzt einen Schmelzpunkt von I620.The corresponding acetate has a melting point of 1620.

Beispiel 27 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-n-propylbiguanid. Die freie Base besitzt einen Schmelzpunkt von 58,5 bis 600. Example 27 N1-p-Chlorophenyl-N5-n-propyl biguanide hydrochloric acid. the free base has a melting point of 58.5 to 600.

Beispiel 28 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-n-butylbiguanid. Example 28 N1-p-Chlorophenyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloric acid.

Das entsprechende Acetat besitzt einen Schmelzpunkt von 158°.The corresponding acetate has a melting point of 158 °.

Bei spiel 29 Zu einer Lösung von 27 Teilen Nl-p-Chlorphenylguanyl - N2 - isopropylthioharnstoff (Schmelzpunkt Ioo bis 101°) in 75 Teilen Methanol werden 12 Teile Isopropylamin und 43 Teile Mercurioxyd zugegeben, und die Mischung wird 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wird dann filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in I80 Teilen Äthylacetat aufgelöst und zu dieser Lösung eine Lösung von Kochsalz in Äthanol zugegeben, bis sie nicht mehr länger gegenüber Brillantgelb alkalisch ist. Es scheidet sich ein fester Stoff aus, der abfiltriert und aus Äthanol oder Wasser umkristallisiert wird. Dieser besteht aus N - p - Chlorphenyl - N4, N5 - di - isopropylbiguanidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2540. In game 29 to a solution of 27 parts of Nl-p-chlorophenylguanyl - N2 - isopropylthiourea (melting point 100 to 101 °) in 75 parts of methanol 12 parts of isopropylamine and 43 parts of mercury dioxide are added, and the mixture is stirred for 12 hours at room temperature. It is then filtered, and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 180 parts of ethyl acetate and a solution of common salt is added to this solution in ethanol added until it is no longer alkaline to brilliant yellow is. A solid material separates out, which is filtered off and made up of ethanol or Water is recrystallized. This consists of N - p - chlorophenyl - N4, N5 - di - isopropyl biguanide hydrochloride with a melting point of 2540.

Beispiel 30 27 Teile N1-p- Chlorphenylguanyl-N2-n-propylthioharnstoff (Schmelzpunkt 108°; hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylguanidin mit n-Propylisothiocyanat), 33,8 Teile salzsaures Methylamin, 27 Teile Natriummethoxyd und 75 Teile Methanol werden gemischt, dann werden 43 Teile Mercurioxyd zugegeben. Die Mischung wird I6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dier unlösliche Anteil abfiltriert, worauf das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne gedampft wird. Example 30 27 parts of N1-p-chlorophenylguanyl-N2-n-propylthiourea (Melting point 108 °; produced by reacting p-chlorophenylguanidine with n-propyl isothiocyanate), 33.8 parts of hydrochloric acid methylamine, 27 parts of sodium methoxide and 75 parts of methanol are mixed, then 43 parts of mercury dioxide are added. The mixture becomes I6 Stirred for hours at room temperature and the insoluble fraction filtered off, whereupon the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.

Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt zur Trockne gedampft. Der so erhaltene feste Stoff wird in einem Überschuß von kalter 70/oiger Salzsäure aufgelöst und eine wäßrige 4%ige Lösung von Natriumhydroxyd zugegeben, bis die Lösung gegenüber Kongorot nicht mehr alkalisch ist. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert wird. Er besteht aus salzsaurem N1-p-Chlorphenyl - n4 - methyl-N5-n-propylbiguanild, das einen Schmelzpunkt von 1640 besitzt.The residue is extracted with ethyl acetate and the extract to Steam dry. The solid material thus obtained becomes cold in an excess of Dissolved 70% hydrochloric acid and added an aqueous 4% solution of sodium hydroxide, until the solution is no longer alkaline to Congo red. It settles in Precipitate, which is filtered off, washed with water and recrystallized from water will. It consists of hydrochloric acid N1-p-chlorophenyl - n4 - methyl-N5-n-propylbiguanild, which has a melting point of 1640.

Beispiel 3I Wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 30 beschrieben, gearbeitet wird, wobei jedoch als Ausgangsmaterial an Stelle von N1-p-Chlorphenylguanyl - N2 - n - propylthioharnstoff 28,5 Teile N1- p - Chlorphenylguanyl - N2 - n - butylthioharnstoff (Schmelzpunkt 1720; hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylguanidin mit n- B,utylisothiocyanat) verwendet werden, wird salzsaures Nl - p - Chlorphenyl - N4 - methyl-N5-n-butylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 1730 erhalten. Example 3I When in a manner similar to that described in Example 30, is worked, but as a starting material instead of N1-p-chlorophenylguanyl - N2 - n - propylthiourea 28.5 parts N1- p - chlorophenylguanyl - N2 - n - butylthiourea (Melting point 1720; produced by reacting p-chlorophenylguanidine with n- B, utyl isothiocyanate) are used, hydrochloric acid Nl - p - chlorophenyl - N4 - methyl-N5-n-butylbiguanide with a melting point of 172 to 1730 was obtained.

Beispiel 32 27 Teile N1-p-Chlorphenylguanyl-N2-n-propylthioharnstoff, 30 Teile n Butylamin, 43 Teile Mercurioxyd und 75 Teile Methanol werden gemischt und I6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der unlösliche anorganische Anteil wird abfiltriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird in einem Überschuß von heißer 70/oiger Salzsäure aufgelöst und die Lösung abgekühlt und filtriert. Zu dem Filtrat wird °ioige Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis dieses nicht mehr gegenüber Kongorot sauer reagiert. Es scheidet sich ein fester Stoff ab, der abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert wird. Dieser besteht aus Nl-p- Chlorphenyl-N4-n-propyl-N5-n-butylbiguanidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von I63 bis 1640. Example 32 27 parts of N1-p-chlorophenylguanyl-N2-n-propylthiourea, 30 parts of n-butylamine, 43 parts of mercury dioxide and 75 parts of methanol are mixed and stirred for 16 hours at room temperature. The insoluble inorganic part is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in an excess of hot 70% hydrochloric acid and the solution cooled and filtered. Ioige sodium hydroxide solution is added to the filtrate admitted, until this no longer reacts sour to Congo red. It part a solid is deposited, which is filtered off and recrystallized from water. This consists of Nl-p-chlorophenyl-N4-n-propyl-N5-n-butyl biguanide hydrochloride with a melting point of I63 to 1640.

Beispiel 33 6,6 Teile N1- (N, N1-Di-p-chlorphenylguanyl)-N2-isopropylthioharnstoff (Schmelzpunkt I54 bis I56O; hergestellt durch Umsetzen von N, Nl-Dip-chlorphenylguanidin mit Isopropylisothiocyanat), 8 Teile Mercurioxyd und 100 Teile einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Äthanol werden zusammen 16 Stunden lang bei 40 bis 450 gerührt. Example 33 6.6 parts of N1- (N, N1-di-p -chlorophenylguanyl) -N2-isopropylthiourea (Melting point 154 to 1560; produced by reacting N, Nl-dip-chlorophenylguanidine with isopropyl isothiocyanate), 8 parts of mercuric oxide and 100 parts of a saturated one Solution of ammonia in ethanol are stirred together for 16 hours at 40 to 450.

Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft.The mixture is then filtered and the filtrate under reduced pressure Pressure evaporated to dryness.

Der Rückstand wird in heißer wäßriger 3o0/oiger Essigsäure aufgelöst und die Lösung mit Entfärbungsmitteln geklärt und filtriert. Dem Filtrat wird Natriumhydroxydlösung zugegeben, wodurch Nl, N2 - Di - p - chlorphenyl - N5 - isopropylbiguanidacetat ausfällt. Dieses wird abfiltriert und aus Chlorbenzol umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 1760.The residue is dissolved in hot aqueous 30% acetic acid and the solution is clarified with decolorizing agents and filtered. Sodium hydroxide solution is added to the filtrate added, whereby Nl, N2 - di - p - chlorophenyl - N5 - isopropyl biguanide acetate fails. This is filtered off and recrystallized from chlorobenzene and possesses a melting point of 1760.

Beispiel 34 Wenn in der im Beispiel 33 beschriebenen Weise gearbeitet wird unter Anwendung von N1 (N-p - Chlorphenyl-N1-phenylguanyl) -N2-isopropylthioharnstoff (Schmelzpunkt I33 bis I350; hergestellt durch Umsetzen von N-p-Chlorphenyl-N1-phenylguanidin mit Isopropylisothiocyanat), wird N1-p - Chlorphenyl - N2 - phenyl - N - isopropylbiguanidacetat erhalten, welches auskristallisiert aus Chlorbenzol einen Schmelzpunkt von 1720 besitzt. Example 34 When worked in the manner described in Example 33 is made using N1 (N-p - chlorophenyl-N1-phenylguanyl) -N2-isopropylthiourea (Melting point I33 to I350; prepared by reacting N-p-chlorophenyl-N1-phenylguanidine with isopropyl isothiocyanate), becomes N1-p - chlorophenyl - N2 - phenyl - N - isopropyl biguanide acetate obtained, which crystallizes from chlorobenzene and has a melting point of 1720 owns.

Beispiel 35 Wenn in der im Beispiel 33 beschriebenen Weise gearbeitet wird unter Anwendung von N1-(N-p-Chlorphenyl - Nl - p - methylphenylguanyl) -N2-isopropylthioharnstoff (Schmelzpunkt I38 bis 1400; hergestellt durch Umsetzen von N-p-Chlorphenyl-N1-p-methylphenylguanidin mit Isopropylisothiocyanat), wird N1-p-Chlorphenyl-N2-p-methylphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat erhalten, das nach dem Auskristallisieren aus Chlorbenzol einen Schmelzpunkt von 174 bis I760 besitzt. Example 35 When worked in the manner described in Example 33 is made using N1- (N-p-chlorophenyl - Nl - p - methylphenylguanyl) -N2-isopropylthiourea (Melting point 138 to 1400; prepared by reacting N-p-chlorophenyl-N1-p-methylphenylguanidine with isopropyl isothiocyanate), becomes N1-p-chlorophenyl-N2-p-methylphenyl-N5-isopropyl biguanide acetate obtained which, after crystallizing from chlorobenzene, has a melting point of 174 to I760.

Beispiel 36 I Teil N1-p-Chlorphenyl-N2- (äthylguanyl) -thioharnstoff (Schmelzpunkt I33 bis 1340; hergestellt durch Umsetzen von Äthylguanidin mit p-Chlorphenylisothiocyanat), 2 Teile Mercurioxyd und 20 Teile einer g0/oigen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden zusammen 22 Stunden lang bei 30 bis 350 gerührt. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat auf dem Dampfbad eingedampft und der gummiartige Rückstand in trockenem Äthylacetat aufgelöst. Dann wird Eisessig zugegeben, wodurch das Acetat des Biguanids ausfällt. Nach einigem Stehenlassen werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und bei 600 getrocknet. Es entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-äthylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von I620. Example 36 I Part N1-p-Chlorophenyl-N2- (ethylguanyl) thiourea (Melting point I33 to 1340; produced by reacting ethylguanidine with p-chlorophenyl isothiocyanate), 2 parts of mercury dioxide and 20 parts of a g0 / o solution of ammonia in ethanol stirred together for 22 hours at 30 to 350. The mixture is filtered, the The filtrate evaporated on the steam bath and the gummy residue in dry Dissolved ethyl acetate. Then glacial acetic acid is added, which makes the acetate of the biguanide fails. After standing for a while, the crystals are filtered off with ethyl acetate washed and dried at 600. N1-p-chlorophenyl-N5-ethylbiguanide acetate is formed with a melting point of 1620.

Beispiel 37 6 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2 -(äthylguanyl)-thioharnstoff, I2 Teile Mercurioxyd, 6 Teile n-Propylamin und 30 Teile Äthanol werden zusammen I8 Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt. Example 37 6 parts of N1-p-chlorophenyl-N2 - (ethylguanyl) thiourea, I2 parts of mercury dioxide, 6 parts of n-propylamine and 30 parts of ethanol are combined Stirred at 30 to 400 for 18 hours.

Die Reaktionsmischung wird mit 70/oiger Salzsäure angesäuert, und Natriumsulfidkristalle werden zugegeben, um das überschüssige Mercurioxyd in das Sulfid umzuwandeln, und die Mischung wird filtriert. Dem Filtrat wird ein Überschuß an Natriumhydroxydlösung zugegeben und das sich abschei- dende Öl mit Benzol extrahiert und mit wenig Wasser gewaschen. Das Benzol wird abgedampft und dem so erhaltenen öligen Rückstand 70/oige Salzsäure zugegeben. Eine geringe Menge des Öls, welches ungelöst zurückbleibt, wird verworfen, die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak neutralisiert und Kochsalzlösung zugegeben. Es scheidet sich ein Gummi aus, der beim Stehenlassen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit wenig Wasser gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Stoff wird schließlich aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat auskristallisiert. Auf diese Weise wird salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N2-n-propyl-N5-äthylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von I360 erhalten.The reaction mixture is acidified with 70% hydrochloric acid, and Sodium sulfide crystals are added to remove the excess mercuric oxide To convert sulfide, and the mixture is filtered. The filtrate becomes an excess added to sodium hydroxide solution and the separating dende oil extracted with benzene and washed with a little water. The benzene is evaporated and 70% hydrochloric acid was added to the oily residue thus obtained. A minor one The amount of oil that remains undissolved is discarded, the aqueous solution is neutralized with ammonia and saline solution is added. It settles in Made of rubber, which crystallizes when left standing. The crystals are filtered off, washed with saline and then washed with a little water and finally dried in vacuum. The substance obtained is finally made from a mixture of Ethanol and ethyl acetate crystallized out. In this way, hydrochloric acid N1-p-chlorophenyl-N2-n-propyl-N5-ethyl biguanide becomes obtained with a melting point of I360.

Beispiel 38 Wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 37 beschrieben, gearbeitet wird, und zwar unter Verwendung des gleichen Guanylthioharnstoffes, jedoch mit n-Butylamin an Stelle von n-Propylamin, wird N1-p-Chlorphenyl-N2-n-butyl-N5-äthylbiguanidhydrochlorid erhalten, welches nach Auskristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von I520 besitzt. Example 38 If in a manner similar to that described in Example 37, is worked using the same guanylthiourea, however with n-butylamine instead of n-propylamine, N1-p-chlorophenyl-N2-n-butyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride becomes obtained, which after crystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate has a melting point of 1520.

Beispiel 39 Wenn wiederum in der im Beispiel 37 angegebenen Weise gearbeitet wird, jedoch unter Verwendung von Isobutylamin als Aminverbindung, wird in ähnlicher Weise N1-p-Chlorphenyl-N2-isobutyl-N5-äthylbiguanidhydrochlorid erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 175° besitzt. Example 39 If again in the manner given in Example 37 is worked, but using isobutylamine as the amine compound obtained in a similar manner N1-p-chlorophenyl-N2-isobutyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride, which has a melting point of 175 °.

In ähnlicher Weise kann N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl - N5 - äthylbiguanidhydrochlorid hergestellt werden mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177°, N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-äthylbiguanidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177°, N1-p-Chlorphenyl-N2, N5-dimethylbiguanidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179° und N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-methylbiguanidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 174°. Similarly, N1-p-chlorophenyl-N2-methyl - N5 - ethyl biguanide hydrochloride are produced with a melting point of 175 to 177 °, N1-p-chlorophenyl-N2-ethyl-N5-ethylbiguanide hydrochloride with a melting point of 175 to 177 °, N1-p-chlorophenyl-N2, N5-dimethylbiguanide hydrochloride with a melting point of 177 to 179 ° and N1-p-chlorophenyl-N2-ethyl-N5-methylbiguanide hydrochloride with a melting point of 174 °.

Beispiel 40 6 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-äthylguanylthioharnstoff, 12 Teile Mercurioxyd, 6 Teile Isopropylamin und 30 Teile Äthanol werden I8 Stunden lang bei 30 bis 400 zusammen verrührt Die Reaktion mischung wird mit 7%iger Salzsäure angesäuert, Natriumsulfid zugegeben, um einen Überschuß an Mercurioxyd in das Sulfid umzuwandeln, und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und der sich abscheidende feste Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 7%iger Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird filtriert, mit Entfärbungskohle geklärt und dann mit Ammoniak neutralisiert. Example 40 6 parts of N1-p-chlorophenyl-N2-ethylguanylthiourea, 12 parts of mercury dioxide, 6 parts of isopropylamine and 30 parts of ethanol are used for 18 hours long stirred together at 30 to 400. The reaction mixture is mixed with 7% hydrochloric acid acidified, sodium sulfide added to add an excess of mercuric oxide to the sulfide to convert, and the mixture is filtered. The filtrate is obtained by adding Make sodium hydroxide alkaline and filter off the solid matter that separates out, washed with water and dissolved in 7% hydrochloric acid. The solution is filtered, Clarified with decolorizing charcoal and then neutralized with ammonia.

Es scheidet sich ein 01 ab, welches beim Stehenlassen kristallisiert. Dieses wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen unld in verdünnter Salzsäure wieder aufgelöst. Dlann wird - langsam Ammoniak zugegeben, bis die Lösung gegenüber Lackmus neutral ist. Das salzsaure Biguanid scheidet sich als ein Öl ab. Die Ausfällung wird durch Zugabe von Kochsalzlösung vollständig gemacht. Beim Stehenlassen kristallisiert das Öl. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Kochsalzlösung gewaschen, dann mit wenig Wasser gewaschen, bei 600' getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und Athylacetat auskristallisiert. Auf diese Weise entsteht salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N2-isopropyl-N5-äthylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179°.An oil separates out, which crystallizes when left to stand. This is filtered off, washed with a little water and in dilute hydrochloric acid dissolved again. Then ammonia is added slowly until the solution is opposite Litmus is neutral. The hydrochloric biguanide separates out as an oil. The precipitation is made complete by adding saline solution. Crystallizes on standing the oil. The crystals are filtered off, washed with brine, then with Washed a little water, dried at 600 'and made from a mixture of ethanol and Ethyl acetate crystallized out. In this way, N1-p-chlorophenyl-N2-isopropyl-N5-ethyl biguanide is formed with a melting point of 178 to 179 °.

Beispiel 41 1 Teil N1-p-Chlorphenyl-N2-(isopropylguanyl)-thioharnstoff (Schmelzpunkt 144°; hergestellt durch Umsetzen von Isopropylguanidin mit p-Chlo-rphenylisothiocyanat), 1 Teil Mercurioxyd und 20 Teile einer 14%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden zusammen 3 Stunden lang bei 30 bis 350 gerührt. Der unlösliche anorganische Anteil wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Rückstandsöl wird in Äthylacetat aufgelöst, die Lösung filtriert und dem Filtrat 0,25 Teile Eisessig zugegeben. Es scheiden sich Kristalle aus, die abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen werden. Sie bestehen aus N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat, welches nach dem Auskristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 188° besitzt. Example 41 1 part of N1-p-chlorophenyl-N2- (isopropylguanyl) thiourea (Melting point 144 °; produced by reacting isopropylguanidine with p-chlorophenyl isothiocyanate), 1 part of mercury dioxide and 20 parts of a 14% solution of ammonia in ethanol stirred together for 3 hours at 30 to 350. The insoluble inorganic part is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residual oil will dissolved in ethyl acetate, the solution filtered and the filtrate 0.25 part of glacial acetic acid admitted. Crystals separate out, which are filtered off and washed with ethyl acetate will. They consist of N1-p-chlorophenyl-N5-isopropylbiguanidacetat, which according to the crystallization from acetone has a melting point of 188 °.

Die freie Base kann durch Auf lösen des Acetats in Wasser und Zugabe eines Überschusses an Ammoniak hergestellt werden. Der N.iederschlarg wird aus Toluol auskristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 130 bis 131°. The free base can be dissolved by dissolving the acetate in water and adding an excess of ammonia can be produced. The sediment is made from toluene crystallizes out and then has a melting point of 130 to 131 °.

In ähnlicher Weise können auch die Biguanide der Beispiele 12 bis 20 hergestellt werden. Similarly, the biguanides of Examples 12 to 20 can be produced.

Beispiel 42 1 Teil bromsaurer Wasserstoff N1-p-Chlorphenyl-N2-(isopropylguanyl)-S-äthylisothioharnstoff (Schmelzpunkt 146 bis 148°; hergestellt durch direkte Äthylierung von N1-p-Chlorphenyl-N2-(isopropyLgluanyl)-thioharnstoff mit Äthylbromiil in Methanol) wird mit 7 Teilen einer I80/0igen Lösung von Ammoniak in Äthanol in einem ver schlossenen Kessel 1 Stunde lang auf 100° erhitzt. Example 42 1 part of hydrogen bromate, N1-p-chlorophenyl-N2- (isopropylguanyl) -S-ethylisothiourea (Melting point 146 to 148 °; produced by direct ethylation of N1-p-chlorophenyl-N2- (isopropyLgluanyl) thiourea with ethyl bromide in methanol) is with 7 parts of a 180/0 solution of ammonia heated in ethanol in a closed kettle for 1 hour at 100 °.

Die Mischung wird dann abgekühlt und zur Trockne gedampft. Der gummiartige Rückstand wird mit 70/ger Salzsäure extrahiert und der Säureextrakt mit Entfärbungskohle geklärt. Die Lösung wird dann durch Zugabe von Natrfumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Das. Benzol wird abgedampft und der Rückstand in trockenem Äthylacetat aufgelöst. Die ser Lösung werden 0,2 Teile Eisessig zugegeben, wodurch ein Niederschlaig gebildet wird. Dieser wird abfiltriert, mit Athylacetat gewaschen und bei 60° getrocknet. Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von 188°.The mixture is then cooled and evaporated to dryness. The rubbery one The residue is extracted with 70% hydrochloric acid and the acid extract with decolorizing charcoal clarified. The solution is then made strongly alkaline by adding sodium hydroxide and extracted with benzene. That. Benzene is evaporated and the residue in dry Dissolved ethyl acetate. This water solution 0.2 parts of glacial acetic acid are added, whereby a precipitate is formed. This is filtered off and washed with ethyl acetate and dried at 60 °. In this way, N1-p-chlorophenyl-N5-isopropyl biguanide acetate is formed with a melting point of 188 °.

Beispiel 43 4 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-isopropylguanylthioharnstoff, 4 Teile Mercurioxyd, 25 Teile einer 250/oigen wäßrigen Methylaminlösung, 35 Teile Äthanol und 10 Teile ß-Äthoxyäthanol werden zusammen 20 Stunden lang bei 500 gerührt. Die Mischung wird filtriert, der Rückstand gewaschen und die Waschflüssigkeiten und das Filtrat vereinig und; zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 70/oiger Salzsäure extrahiert, der Extrakt durch Zugabe von Natriumhydroxyd alalkalisch gemacht und der entstehende weiße Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er wird dann in Äthanol aufgelöst und die Lösung durch Zugabe von in Äthanol gelöster Salzsäure gegenüber Kongorot gerade angesäuert. Dann wir.d Äthylacetat zugegeben, wodurch das Biguaniddihydrochloridmonohydrat ausfällt. Dieses wird abfiltriert und erneut aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat auskristallisiert. Es entsteht N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl - N5 - isopropylbiguaniddihydrochloridmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 169° (Zersetzung). Example 43 4 parts of N1-p-chlorophenyl-N2-isopropylguanylthiourea, 4 parts of mercury dioxide, 25 parts of one 250% aqueous methylamine solution, 35 parts of ethanol and 10 parts of ß-ethoxyethanol are used together for 20 hours 500 stirred. The mixture is filtered, the residue washed and the washing liquids and the filtrate combine and; evaporated to dryness. The residue is with 70 / oiger Hydrochloric acid extracted, the extract made alkaline by adding sodium hydroxide and the resulting white precipitate filtered off, washed with water and im Vacuum dried. It is then dissolved in ethanol and the solution by adding just acidified by hydrochloric acid dissolved in ethanol compared to Congo red. Then it will be Ethyl acetate was added, causing the biguanide dihydrochloride monohydrate to precipitate. This is filtered off and again crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. The result is N1-p-chlorophenyl-N2-methyl - N5 - isopropylbiguanide dihydrochloride monohydrate with a melting point of 169 ° (decomposition).

Beispiel 44 N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid wird erhalten, wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 43 angegeben, gearbeitet wird, und zwar unter Verwendung von wäßrigem Äthylamin an Stelle von Methylamin, und dieser Stoff wird feste gestellt als das Hydrochloridhemihydrat, welches nach der Kristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Ätlhylacetat einen Schmelzpunkt von 171 bis 172° besitzt. Example 44 N1-p-chlorophenyl-N2-ethyl-N5-isopropyl biguanide is obtained if in a manner similar to that indicated in Example 43 is worked, namely using aqueous ethylamine instead of methylamine, and this substance is fixed as the hydrochloride hemihydrate, which after crystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate has a melting point of 171 to 172 ° owns.

In ähnlicher Weise können aus N1-p-Chlorphenyl-N2-n-propylguanylthioharnstoff folgende Verbindungen hergestellt werden: Beispiel 45 N¹-p-Chlorphenyl-N²-methyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt I77 bis 1790. Similarly, from N1-p-chlorophenyl-N2-n-propylguanylthiourea the following compounds are prepared: Example 45 N¹-p-Chlorophenyl-N²-methyl-N5-n-propylbiguanide hydrochloride, Melting point 177 to 1790.

Beispiel 46 N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-n-propylbiguanidhydrochlorid, Schmelzpunkt 175 bis 177°. Example 46 N1-p-Chlorophenyl-N2-ethyl-N5-n-propylbiguanide hydrochloride, Melting point 175 to 177 °.

Beispiel 47 N1-p - Chlorphenyl- N2, N5-di - isopropylbiguanid wird erhalten, wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 43 angegeben, gearbeitet wird, jedoch unter Anwendung von Isopropylamin an Stelle der wäßrigen Methylaminlösung. Das salzsaure Salz kristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat aus. und besitzt einen Schmelzpunkt von 200 bis 2020. Example 47 N1-p-chlorophenyl-N2, N5-di-isopropyl biguanide obtained when working in a manner similar to that given in Example 43, but using isopropylamine instead of the aqueous methylamine solution. The hydrochloric acid salt crystallizes from a mixture of ethanol and ethyl acetate the end. and has a melting point of 200 to 2020.

Beispiel 48 N1-p-Chlorphenyl-N2-n-butyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid wird erhalten, wenn in der im Beispiel 43 angegebenen Weise gearbeitet wird, jedoch unter Verwendung vonzn-Butylamin an Stelle der wäßrigen Lösung von Methylamin. Nach Kristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat besitzt dieses einen Schmelzpunkt von 182,5°. Example 48 N1-p-Chlorophenyl-N2-n-butyl-N5-isopropyl biguanide hydrochloride is obtained when working in the manner indicated in Example 43, however using zn-butylamine in place of the aqueous solution of methylamine. To Crystallizing from a mixture of ethanol and ethyl acetate has this one Melting point of 182.5 °.

Beispiel 49 1,14 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-n-butylguanylthioharnstoff (Schmelzpunkt 110,50; hergestellt durch Umsetzen von n-Butylguanidin mit p-Chlorphenylisothiocyanat), 2,28 Teile Mercurioxyd und 20 Teile einer 18%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden zusammen I8 Stunden lang bei 30 bis 350 gerührt Die Mischung wird dann in der im Beispiel 43 angegebenen Weise aufgearbeitet. Example 49 1.14 parts of N1-p-chlorophenyl-N2-n-butylguanylthiourea (Melting point 110.50; prepared by reacting n-butylguanidine with p-chlorophenyl isothiocyanate), 2.28 parts of mercury and 20 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol are stirred together for 18 hours at 30 to 350 The mixture is then in worked up in the manner indicated in Example 43.

Es entsteht so salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-nbutylbiguanid, welches nach dem Kristallisieren aus heißem Wasser einen Schmelzpunkt von 208° besitzt.The result is hydrochloric acid N1-p-chlorophenyl-N5-n-butylbiguanide, which has a melting point of 208 ° after crystallization from hot water.

Wenn der gleiche Guanylthioharnstoff und die entsprechenden Aminoverbindungen verwendet werden und diese Reaktionsmischung in jedem Fall durch das im Beispiel 37 angegebene Verfahren verarbeitet wird, werden folgende weitere Verb in dungen erhalten: Beispiel 50 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5-nbutylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 1600. If the same guanylthiourea and the corresponding amino compounds can be used and this reaction mixture in each case by that in the example 37 is processed, the following additional connections are made obtained: Example 50 N1-p-chlorophenyl-N2-methyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloric acid with a melting point of 1600.

Beispiel 51 Salzsaures N¹-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-nbutylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 177°. Example 51 N1 -p-chlorophenyl-N2-ethyl-N5-n-butylbiguanide hydrochloric acid with a melting point of 177 °.

Beispiel 52 1,5 Teile N1-p-Bromphenyl-N2-isopropylguanylthioharnstoff (Schmelzpunkt I460; hergestellt durch Umsetzen von Isopropylguanidin mit p-Bromphenylisothiocyanat), 3 Teile Mercurioxyd und 25 Teile einer Lösung von Ammoniak in Äthanol werden I7 Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in der im Beispiel 37 beschriebenen Weise aufgearbeitet, wodurch salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5-isopropylbiguanid erhalten wird, welches nach dem Kristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 243 ibis 2440 besitzt. Example 52 1.5 parts of N1-p-bromophenyl-N2-isopropylguanylthiourea (Melting point I460; produced by reacting isopropylguanidine with p-bromophenyl isothiocyanate), 3 parts of mercury dioxide and 25 parts of a solution of ammonia in ethanol are 17 Stirred at 30 to 400 hours. The reaction mixture is then in the example 37 worked up, whereby hydrochloric acid N1-p-bromophenyl-N5-isopropylbiguanide is obtained, which after crystallization from a mixture of ethanol and Ethyl acetate has a melting point of 243 to 2440.

Wenn in der in diesem Beispiel angegebenen Weise gearbeitet wird, können dadurch auch die Biguanide der Beispiele 2I bis 24 hergestellt werden. When working in the manner given in this example, the biguanides of Examples 2I to 24 can also be prepared in this way.

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 41 können bei Verwendung des gleichen Guanylthioharnstoffes wie im Beispiel 52 und der anderen entsprechenden Aminoverbindungen folgende weitere Biguanide hergestellt werden: Beispiel 53 Salzsaures N1-p-Bromphenyl-N2-methyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 1780. Using the procedure of Example 41, when using the same guanylthiourea as in Example 52 and the other corresponding ones Amino compounds the following other biguanides are prepared: Example 53 hydrochloric acid N1-p-Bromophenyl-N2-methyl-N5-isopropyl biguanide with a melting point of 1780.

Beispiel 54 N1-Bromphenyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 180°. Example 54 N1-bromophenyl-N2-ethyl-N5-isopropyl biguanide with a Melting point of 180 °.

Unter Verwendung der entsprechenden p-JodL phenylverbindung können folgende Biguanide hergestellt werden: Beispiel 55 Salzsaures Nl -p - Jodplhenyl - N2 - methyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 2I4a. Using the corresponding p-iodol phenyl compound you can the following biguanides are produced: Example 55 hydrochloric acid Nl -p - iodophenyl - N2 - methyl-N5-isopropyl biguanide with a melting point of 212 to 2I4a.

Beispiel 56 Salzsaures N1 - p - Jodphenyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Sohmelzpunkt von 219 bis 2200. Example 56 Hydrochloric acid N1 - p - iodophenyl-N2-ethyl-N5-isopropyl biguanide with a Sohmeltpunkt from 219 to 2200.

Beispiel 57 I,28 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-(N, N-dtimethylguanyl)-thioharnstoff (Schmelzpunkt I60 bis I610; hergestellt durch Umsetzen von N, N-Dimethylguanidin mitp-Chlorphenylisothiocyanat), 2, I6 Teile Mercurioxyd und 20 Teile einer 18%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden 20 Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das 'Filtrat auf demselben Bad eingedampft. Der Rückstand, welcher halbkristallin ist, wird aus Toluol auskristallisiert. Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5, N5<dimethylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von I68 bis 169°. Example 57 I, 28 parts of N1-p-chlorophenyl-N2- (N, N-d-dimethylguanyl) -thiourea (Melting point 160 to 1610; produced by reacting N, N-dimethylguanidine with p-chlorophenyl isothiocyanate), 2.16 parts of mercury dioxide and 20 parts of an 18% strength Solution of ammonia in ethanol are stirred for 20 hours at 30 to 400. the The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated on the same bath. The residue, which is semi-crystalline, is crystallized from toluene. on this produces N1-p-chlorophenyl-N5, N5 <dimethylbiguanide with a melting point from I68 to 169 °.

Beispiel 58 I Teil N1-p-Chlorphenyl- N2 (N, N -dimethylguanyl) - S - äthyl - isothioharnstoffhydrobromid (Schmelzpunkt 204°; hergestellt durch direkte Alkylierung des Guanylthioharnstoffes mit Äthylbromid in Methanol) und 5 Teile einer 18%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden zusammen I Stunde lang in einem verschlossenen Kessel auf 1000 erwärmt. Der Kessel wird dann geöffnet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 7%iger Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird in einen Überschuß 4%iger Natriumhydroxydlösung eingegossen, und der entstehende Niederschlag wird abfiltri.ert, mit Wasser gewaschen, bei 60° getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Example 58 I Part N1-p-Chlorophenyl- N2 (N, N -dimethylguanyl) - S - ethyl - isothiourea hydrobromide (melting point 204 °; produced by direct Alkylation of guanylthiourea with ethyl bromide in methanol) and 5 parts of a 18% solution of ammonia in ethanol are sealed together for 1 hour in a Boiler heated to 1000. The kettle is then opened and the solvent evaporated and the residue extracted with 7% hydrochloric acid. The acid extract is in a Poured in excess 4% sodium hydroxide solution, and the resulting precipitate is filtered off, washed with water, dried at 60 ° and recrystallized from toluene.

Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5, N5-dimethylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 169°.In this way, N1-p-chlorophenyl-N5, N5-dimethylbiguanide is formed with a melting point of 169 °.

Beispiel 59 5 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-(N,N1-dimethylguanyl) - thioharnstoff, 10 Teile Mercurioxyd, 25 Teile einer wäßrigen 2I°/oigen Lösung von thylamin und 75 Teile Äthanol werden zusammen 19 Stunden lang bei 30 bis 350 verrührt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird auf dem Dampfbad abgedampft. Das Rückstandsöl wird in verdünnter Essigsäure aufgelöst, die Lösung wird mit Entfärbungskohle geklärt und dann in einen Überschuß von 40/oiger Natriumhydroxydlösung eingegossen. Es scheidet sich ein Öl ab; welches mit Benzol extrahiert wird. Das Benzol wird abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst und dieser Lösung 1 Teil Eisessig zugegeben. Example 59 5 parts of N1-p-chlorophenyl-N2- (N, N1-dimethylguanyl) thiourea, 10 parts of mercury dioxide, 25 parts of an aqueous 2I% solution of thylamine and 75 parts of ethanol are stirred together at 30 to 350 for 19 hours. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated on the steam bath. The residual oil is dissolved in dilute acetic acid, the solution is clarified with decolorizing charcoal and then poured into an excess of 40% sodium hydroxide solution. It part an oil off; which is extracted with benzene. The benzene is distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate and 1 part of glacial acetic acid was added to this solution.

Beim Stehen scheiden sich Kristalle ab, welche abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und bei 600 getrocknet werden. Auf diese Weise wird N1-p-Chlorphenyl-N2,N5,N5-trimethylbiguanidacetat erhalten, welches aus einer Mischung von Äthanol und Aceton auskristallisiert und einen Schmelzpunkt von 172° besitzt.On standing, crystals separate out, which are filtered off with ethyl acetate washed and dried at 600. In this way, N1-p-chlorophenyl-N2, N5, N5-trimethylbiguanide acetate becomes obtained, which crystallized from a mixture of ethanol and acetone and has a melting point of 172 °.

Beispiel 60 5 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2- (N, N-dimethylguanyl) - thioharnstoff, 10 Teile Mercurioxyd, 75 Teile einer wäßrigen 30%igen Äthylaminlösung und 75 Teile Äthanol werden 1-8 Stunden lang bei 30 bis 35° gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat auf dem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Aceton aufgelöst und 1,2 Teile Eisessig zugegeben. Example 60 5 parts of N1-p-chlorophenyl-N2- (N, N-dimethylguanyl) - thiourea, 10 parts of mercury, 75 parts of an aqueous 30% ethylamine solution and 75 parts of ethanol are stirred for 1-8 hours at 30 to 35 °. The reaction mixture is filtered and the filtrate evaporated on the steam bath. The residue will dissolved in dry acetone and added 1.2 parts of glacial acetic acid.

Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Aceton und Äthanol auskristallisiert. Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5, N5-dimethylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von 185°.The resulting precipitate is filtered off and a mixture crystallized from acetone and ethanol. In this way N1-p-chlorophenyl-N2-ethyl-N5 is formed, N5-dimethyl biguanide acetate with a melting point of 185 °.

In ähnlicher Weise können aus entsprechenden Ausgangsstoffen folgende Verbindungen hergestellt werden: Beispiel 6I N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von I92 bis I94°. In a similar way, the following can be made from corresponding starting materials Compounds are prepared: Example 6I N1-p-Chlorophenyl-N2-methyl-N5-methyl-N5-isopropyl biguanide acetate with a melting point of 192 to 194 °.

Beispiel 62 N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von 184°. Example 62 N1-p-Chlorophenyl-N2-ethyl-N5-methyl-N5-isopropyl biguanide acetate with a melting point of 184 °.

Beispiel 63 N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5, N5-diäthylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von I65 bis 167°. Example 63 N1-p-Chlorophenyl-N2-methyl-N5, N5-diethyl biguanide acetate with a melting point of 165 to 167 °.

Beispiel 64 10 Teile N1-phenyl-N2-(N, N-dimethylguanyl)-thioharnstoff (Schmelzpunkt I64'0; hergestellt aus N, N-Dimethylguanidin und Phenylisothiocyanat), I5 Teile Mercurioxyd, 20 Teile einer 18%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol und 50 Teile Äthanol werden zusammen I7 Stunden lang bei 30 bis 40° gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Example 64 10 parts of N1-phenyl-N2- (N, N-dimethylguanyl) thiourea (Melting point I64'0; made from N, N-dimethylguanidine and phenylisothiocyanate), 15 parts of mercury dioxide, 20 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol and 50 parts of ethanol are stirred together for 17 hours at 30 to 40 °. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness.

Der Rückstand wird in 70/oiger Salzsäure aufgelöst.The residue is dissolved in 70% hydrochloric acid.

Die Lösung wird filtriert und ,das Filtrat durch Zugabe von Ammoniak gegenüber Lackmus nentralisiert. Dann wird Kochsalzlösung zugegeben.The solution is filtered and the filtrate by adding ammonia centralized to litmus. Then saline is added.

Beim Stehenlassen scheiden sich Kristalle aus, die abfiltriert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet werden. Sie werden aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert Auf diese Weise entsteht salzsaures N1-phenyl-N5, N5-dimethylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 238°.When left to stand, crystals separate out, which are filtered off with Saline solution and dried. You will be made up of a mix of Ethanol and ethyl acetate recrystallized In this way, hydrochloric acid N1-phenyl-N5 is formed, N5-dimethylbiguanide with a melting point of 238 °.

Beispiel 65 4 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-(p-chlorphenylguanyl)-thioharnstoff (Schmelzpunkt 146 bis 148°; hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylguanidin mit p-Chlorphenylisothiocyanat), 4 Teile Mercurioxyd und 25 Teile einer I8°/oigen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden zusammen 4 Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt. Die Mischung wird mit Aceton verdünnt und filtriert. Example 65 4 parts of N1-p-chlorophenyl-N2- (p-chlorophenylguanyl) thiourea (Melting point 146 to 148 °; produced by reacting p-chlorophenylguanidine with p-chlorophenyl isothiocyanate), 4 parts of mercury dioxide and 25 parts of an 18% Solution of ammonia in ethanol are stirred together for 4 hours at 30 to 400. The mixture is diluted with acetone and filtered.

Das Filtrat wird zur Trockne gedampft, Der feste Rückstand wird in Äthanollösung von Natriumchlorid aufgelöst und erneut zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise entsteht salzsaures Nl, N5-Di-p-chlorphenylbiguanid, welches nach dem Auskristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 2500 besitzt.The filtrate is evaporated to dryness. The solid residue is in Ethanol solution of sodium chloride dissolved and again evaporated to dryness. on in this way, Nl, N5-di-p-chlorophenylbiguanide hydrochloric acid is produced, which after the Crystallizing from ethanol has a melting point of 2500.

Beispiel 66 Wenn in der im vorangehenden Beispiel beschriebenen Weise gearbeitet wird unter Verwendung des gleichen Guanylthioharnstoffes, jedoch unter Verwendung von Methylamin an Stelle von Ammoniak, wird das salzsaure N1, N5-Di-pchlorphenyl-N2-methylbiguanid erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 2390 besitzt. Example 66 When in the manner described in the previous example the work is carried out using the same guanylthiourea, but below If methylamine is used instead of ammonia, the hydrochloric acid N1, N5-di-chlorophenyl-N2-methylbiguanide is used obtained, which has a melting point of 2390.

Beispiel 67 In entsprechender Weise wird unter Verwendung von Äthylamin das salzsaure Nl, N5-Di-p-chlorphenyl-N2-äthylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von I74 bis I760 erhalten. Example 67 In a similar manner using ethylamine the hydrochloric acid Nl, N5-di-p-chlorophenyl-N2-ethylbiguanid with a melting point of I74 to I760 received.

Beispiel 68 In entsprechender Weise wird das salzsäure N1-p-Chlorphenyl - N2-imethyl - N5 -p - methylphenylbiguanid erhalten. Das entsprechende Acetat besitzt einen Schmelzpunkt von 159 bis 160,5°. Example 68 In a similar manner, the hydrochloric acid is N1-p-chlorophenyl - N2-imethyl - N5 -p - methylphenyl biguanide obtained. The corresponding acetate possesses a melting point of 159 to 160.5 °.

Beispiel 69 Einer Lösung von 1 Teil N-p-Chlorpbenyiguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt I65 bis 1660; hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenyldicyandiamid mit Schwefelwasserstoff und Alkylieren des N-p-Chlorphenyllguanylthioharnstoffes mit Methyljodid, wobei diese Verbindung einen Schmelzpunkt von I650 besitzt) in 10 Teilen Methanol werden 2,8 Teile Isopropylamin hinzugefügt. Die Temperatur wird durch äußere Kühlung auf unter 250 gehalten. Die Lösung wird dann 6 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und darauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Teilen kalter 70/oiger Salzsäure extrahiert und abfiltriert, um den unlöslichen Anteil zu entfernen. Das Filtrat wird in einen Überschuß von verdünnter Natriumhydroxydlösung eingegossen und der sich abschneidende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60° getrocknet Er wird dann in Aceton aufgelöst und zu dieser Lösung langsam eine 2o0/oige Lösung von Essigsäure in Aceton zugegeben, bis sie gegenüber Lackmus neutral ist. Example 69 A solution of 1 part of N-p-Chloropbenyiguanyl-S-methylisothiourea hydroiodide (Melting point 165 to 1660; prepared by reacting p-chlorophenyl dicyandiamide with hydrogen sulfide and alkylating the N-p-chlorophenyl guanylthiourea with methyl iodide, this compound having a melting point of 1650) in 2.8 parts of isopropylamine are added to 10 parts of methanol. The temperature will kept below 250 by external cooling. The solution is then applied for 6 days Left to stand at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is extracted with parts of cold 70% hydrochloric acid and filtered to remove the insoluble Remove share. The filtrate is dissolved in an excess of dilute sodium hydroxide solution poured in and the precipitate which separated out was filtered off, washed with water and dried at 60 ° It is then dissolved in acetone and added to this solution slowly A 2o0 / o solution of acetic acid in acetone was added until it was opposite to litmus is neutral.

Hierbei scheiden sich Kristalle von N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat aus; diese werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 60°' getrocknet. Die Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von I85 bis. I860.Here, crystals of N1-p-chlorophenyl-N5-isopropyl biguanide acetate separate the end; these are filtered off, washed with acetone and dried at 60 °. the Compound has a melting point of 185 to. I860.

Beispiel 70 Wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 69 beschrieben, gearbeitet wird unter Verwendung von Methylisopropylamin an Stelle von Isopropylamin, wird N1-p-Chlorphenyl - N5methyl - N5-islopropylbiguanidacetat erhalten, das einen Schmelzpunkt von 212 bis 213.0 besitzt. Example 70 If, in a manner similar to that described in Example 69, the work is carried out using methylisopropylamine instead of isopropylamine, is N1-p-chlorophenyl - N5methyl - N5-islopropylbiguanidacetat obtained, the one Has a melting point of 212 to 213.0.

Beispiel 7I 2,6 Teile N-p-Chlorphenylguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid werden 12 Teilen einer 28%igen Lösung von Dimethylamin in Methanol zugegeben, wobei die Temperatur auf unter 200 gehalten wird. Die Lösung wird dann 4 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 Teilen 7%iger Salzsäure bei 50 bis. 600 extrahiert und der unlösliche Anteil abfiltriert. Das Filtrat wird in einen Überschuß von Natriumhydroxydlösung ausgegossen, und der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 600 getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5, N5 - dimethylbiguanid, das einen Schmelzpunkt von I7I bis 1720 besitzt. Example 7I 2.6 parts of N-p-Chlorophenylguanyl-S-methylisothiourea hydroiodide 12 parts of a 28% solution of dimethylamine in methanol are added, wherein the temperature is kept below 200. The solution is then used for 4 days Left to stand at room temperature and then evaporated to dryness. The residue is with 20 parts of 7% hydrochloric acid at 50 to. 600 extracted and the insoluble Part filtered off. The filtrate is dissolved in an excess of sodium hydroxide solution Poured out, and the precipitate which separates out is filtered off, with water washed, dried at 600 and recrystallized from benzene. This is how it arises N1-p-Chlorophenyl-N5, N5 - dimethylbiguanide, which has a melting point of 17I to 1720 owns.

Beispiel 72 Wenn in ähnlicher Weise gearbeitet wird, wie im Beispiel 7I beschrieben, unter Verwendung von I5 Teilen einer i6,50/oigen Lösung von Methylamin in Methanol an Stelle der Dimethylaminlösung, wird, wenn die salzsaure Lösung in Natriumhydroxydlösung ausgegossen wird, ein Öl erhalten. Example 72 If one works in a similar way to the example 7I, using 15 parts of a 16.50% solution of methylamine in methanol instead of the dimethylamine solution, if the hydrochloric acid solution in Sodium hydroxide solution is poured out to obtain an oil.

Dieses. wird in Benzol aufgelöst, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.This. is dissolved in benzene, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.

Der Rückstand wird unter Kochen mit 20/oiger Salzsäure behandelt, wobei die Zugabe von Säure beendet wird, wenn die Lösung gegenüber Lackmus gerade sauer reagiert, jedoch noch nicht sauer reagiert gegenüber Kongorot. Sie wird dann mit Entfärbungskohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt, und sal.zsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-methylbiguanfd kristallisiert aus. Dieses wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 600 getrocknet. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 230 bis 231°.The residue is treated with boiling with 20% hydrochloric acid, whereby the addition of acid is stopped when the solution is just about litmus reacts sourly, but not yet reacts sourly to Congo red. She will then Clarified with decolorizing charcoal and filtered. The filtrate is cooled and hydrochloric acid N1-p-chlorophenyl-N5-methylbiguanfd crystallizes out. This is filtered off, washed with water and dried at 600. It has a melting point of 230 up to 231 °.

Beispiel 73 I,8 Teile N-p-Tdylguanyl-S- äthylisothioharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt 169 bis 171°; hergestellt durch Umsetzen von p-Tolyldicyandiamid mit Schwefelwasserstoff und Alkylieren des N-p-Tolylguanylthioharnstoffes, Schmelzpunkt 133 bis 135°, mit Athyljodid), 3,3 Teile Isopropylamin und 18 Teile Methanol werden bei Zimmertemperatur gemischt und 5 Tage lang stehengelassen. Die Lösung wird dann unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 20 Teilen Essigsäure extrahiert. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert, die Lösung mit Entfärbungskoh.le geklärt und in einen Überschuß von Natriumhydroxyldlösung ausgegossen. Der sich ausscheidende feste Stoff wird mit Benzol extrahiert und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstandsöl wird Eisessig zugegeben und der ftberschuß-abgedampft. Example 73 I, 8 parts of N-p-Tdylguanyl-S-ethylisothiourea hydroiodide (Melting point 169 to 171 °; prepared by reacting p-tolyldicyandiamide with Hydrogen sulfide and alkylation of the N-p-tolylguanylthiourea, melting point 133 to 135 °, with ethyl iodide), 3.3 parts of isopropylamine and 18 parts of methanol mixed at room temperature and left to stand for 5 days. The solution will then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue with 20 parts Acetic acid extracted. The insoluble fraction is filtered off, the solution with Entfärungskoh.le clarified and poured into an excess of sodium hydroxide solution. The solid substance which separates out is extracted with benzene and the solution over Dried sodium sulfate and evaporated to dryness. Glacial acetic acid becomes the residual oil added and the excess evaporated.

Der Rückstand wird mit Aceton aufgeschlämmt und der nicht aufgelöste feste Rückstand abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in der Luft getrocknet.The residue is slurried with acetone and the undissolved solid residue filtered off, washed with acetone and dried in the air.

Dieser Stoff besteht hauptsächlich aus N1-p-Tolyl-N5-isopropylbiguanid. Dieser Stoff wird wie folgt gereinigt: Er wird in Wasser aufgelöst, diese Lösung wird einem Überschuß von Natriumhydroxydlösung zugegeben und die freie Base mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Aceton aufgelöst und einer 20°/oigen Lösung von Essigsäure in Aceton zugegeben, bis die Lösung gegenüber Brillantgelb nicht mehr alkalisch reagiert.This substance consists mainly of N1-p-tolyl-N5-isopropyl biguanide. This substance is cleaned as follows: It is dissolved in water, this solution is added to an excess of sodium hydroxide solution and the free base with Benzene extracted. The benzene extract is dried over sodium sulfate and used for Evaporated to dryness. The residue is dissolved in the smallest possible amount of acetone and a 20% solution of acetic acid in acetone is added until the solution is opposite Brilliant yellow no longer reacts alkaline.

Es scheidet sich kristallines N1-p-Toiyl-N5-isopropylbiguanidacetat ab, welches abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Es besitzt einen Schmelzpunkt von I79 bis 181°.Crystalline N1-p-Toiyl-N5-isopropylbiguanide acetate separates from, which is filtered off, washed with acetone and air-dried. It has a melting point of 179 to 181 °.

Beispiel 74 3,5 Teile salzsaures N-p - Chlorphenylguanyl-S-,benzylisothioharnstoff (Schmelzpunkt 226 bis 2270; hergestellt durch Umsetzen von Benzylchlorid mit N-p-Chlorphenylguanylthioharnstoff), 0,7I Teile m-Bntylamin und 10 Teile Methanol werden zusammengemischt und diese Mischung I7 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, und 10 Teile 3,50/oiger Salzsäure werden dem so erhaltenen öligen Rückstand zugegeben. Eine geringe Menge Öl, die nicht gelöst zurückbleibt, wird aus der Lösung mit Äther extrahiert und verworfen. Example 74 3.5 parts of hydrochloric acid N-p -chlorophenylguanyl-S-, benzylisothiourea (Melting point 226 to 2270; prepared by reacting benzyl chloride with N-p-chlorophenylguanylthiourea), 0.71 parts of m-methylamine and 10 parts of methanol are mixed together and this mixture Heated at the reflux condenser for 17 hours. The solution is then evaporated to dryness, and 10 parts of 3.5% hydrochloric acid are added to the oily residue thus obtained. A small amount of oil that remains undissolved will go out of solution with ether extracted and discarded.

Die wäßrige Lösung wird dann durch Zugabe von verdünntem Ammoniak neutralisiert. Es scheidet sich ein Öl ab, das abgetrennt wird. Wenn dieses stehengelassen wird, scheiden sich Kristalle ab, welche abfiltriert und mit Wasser gewaschen werden. Sie werden dann in Salzsäure aufgelöst und die Lösung in einen Überschuß von Natriumhydroxyd ausgegossen. Das sich abscheidende Öl wird mit Benzol extrahiert und der BenzoRextrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.The aqueous solution is then made by adding dilute ammonia neutralized. An oil separates out, which is separated off. If this is left standing crystals separate out, which are filtered off and washed with water. They are then dissolved in hydrochloric acid and the solution in an excess of sodium hydroxide poured out. The oil which separates out is extracted with benzene and the BenzoR extract washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and dried to dryness evaporated.

Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Aceton aufgelöst, und dieser Lösung wird .allm.ählich eine 20%ige Lösung von Essigsäure in Aceton zugegeben, bis die Lösung gegenüber Lackmus nicht mehr alkalisch reagiert. Der ausgefällte kristalline Stoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-n-butylbiguanid, welches einen Schmelzpunkt von 159 bis I600 besitzt.The residue is dissolved in the smallest possible amount of acetone, and this solution becomes a 20% solution of acetic acid in acetone added until the solution no longer reacts alkaline to litmus. The precipitated one crystalline material is filtered off, washed with acetone and air-dried. This produces N1-p-chlorophenyl-N5-n-butylbiguanide, which has a melting point from 159 to I600.

Beispiel 75 3 Teile N-Isopropylguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt I55 bis I570; hergestellt durch Umsetzen von Isopropyldicyandiamid mit Schwefelwasserstoff und Alkylieren des so gebildeten N-Isopropylguanylthioharnstoffes, Schmelzpunkt 115 bis 116°, mit Methyljodid), 1,3 Teile p-Chloranilin und 5 Teile Wasser werden gemischt und zusammen I8 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann durch Zugabe von Ammoniak gegenüber Brillantgeib gerade alkalisch gemacht und das nicht umgesetzte p-Chloranilin durch D ampfdestiilation entfernt. Die Lösung wird dann filtriert und gekühlt und der sich abscheidende feste Stoff abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidhydrojodid mit einem Schmelzpunkt von I700. Example 75 3 parts of N-isopropylguanyl-S-methylisothiourea hydroiodide (Melting point 155 to 1570; made by reacting isopropyl dicyandiamide with hydrogen sulfide and alkylating the N-isopropylguanylthiourea thus formed, Melting point 115 to 116 °, with methyl iodide), 1.3 parts of p-chloroaniline and 5 parts Water are mixed and refluxed together for 18 hours. the The reaction mixture is then straightened out against Brillantgeib by adding ammonia made alkaline and the unreacted p-chloroaniline by steam distillation removed. The solution is then filtered and cooled, and the solid which separates out Filtered off substance and recrystallized from water. In this way N1-p-chlorophenyl-N5-isopropylbiguanide hydroiodide is formed with a melting point of 1700.

Beispiel 76 Wenn in ähnlicher Weise wie im Beispiel 75 gearbeitet wird, jedoch unter Verwendung von 3,2 Teilen N-Methyl-N-isopropylguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt I83 bis 184°; hergestellt durch Umsetzen von N-Methylisopropyldicyandiamid und Schwefelwasserstoff und Alkylieren des so gebildeten N-Methyl-N-isopropylguanylthioharnstoffes, Schmelzpunkt I39 bis I400: mit Methyljodid) an Stelle von 3 Teilen N - Isopropylguanyl - S - methylthioharnstoffhydrojodid, so wird das N1-p-Chlorphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanidhydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 2240 erhalten. Example 76 When worked in a similar manner to Example 75 but using 3.2 parts of N-methyl-N-isopropylguanyl-S-methylisothiourea hydroiodide (Melting point 183 to 184 °; prepared by reacting N-methylisopropyldicyandiamide and hydrogen sulfide and alkylating the N-methyl-N-isopropylguanylthiourea thus formed, Melting point I39 to I400: with methyl iodide) instead of 3 parts of N-isopropylguanyl - S - methylthiourea hydroiodide, then the N1-p-chlorophenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanide hydroiodide obtained with a melting point of 2240.

Beispiel 77 N1 - m - Chlorphenyl - N5, N5-diäthylbiguani.d wird erhalten dn ähnlicher Weise, wie im Beispiel 75 beschrieben, unter Anwendung von m-Chloranilin an Stelle von p-Chloranilin und 3,2 Teilen N, N-Diäthylguanyl - S - methylisothioharnstoffhydrojodid (Schmelzpunkt I33 bis 1340; hergestellt durch Umsetzen von N, N-Diäthyldicyandiamin und Schwefelwasserstoff und Alkylieren des so gebildeten N, N - Diäthylguanylthioharnstoffes, Schmelzpunkt 118 bis 120°, mit Methyljodid) an Stelle von 3 Teilen N-Isopropylguanyl-S -methylisothiohlarnstoffhydrojodid. Das Hydrojodid kristallisiert aus Wasser aus und besitzt einen Schmelzpunkt von 218 bis 219°. Das entsprechende Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 2270. Example 77 N1 - m - chlorophenyl - N5, N5-diethylbiguani.d is obtained d in a manner similar to that described in Example 75 using m-chloroaniline instead of p-chloroaniline and 3.2 parts of N, N-diethylguanyl - S - methylisothiourea hydroiodide (Melting point I33 to 1340; prepared by reacting N, N-diethyldicyandiamine and hydrogen sulfide and alkylating the N, N - diethylguanylthiourea thus formed, Melting point 118 to 120 °, with methyl iodide) instead of 3 parts of N-isopropylguanyl-S methylisothiourea hydroiodide. The hydroiodide crystallizes out of water and has a melting point of 218 to 219 °. The corresponding hydrochloride has a melting point of 2270.

Beispiel 78 3 Teile N-Isopropylguanyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid, I,2 Teile p-Anisidin und 5 Teile Wasser werden gemischt und zusammen I8 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Dann werden I5 Teile W.asser zugegeben, die Mischung wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen. Zu der wäßrigen Lösung wird Natriumhydroxyd zugegeben, bis die Lösung gegenüber Claytongelb alkalisch reagiert und das ausgefällte Öl mit 20 Teilen Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wir.d mit 3 Teilen 7%iger verdünnter Salzsäure geschütteLt, und der sich abscheidende feste Stoff wird abfiltriert, gewaschen und bei 600 getrocknet. Das entstehende salzsaure Nt-p-Anisyl-N5-isopropylbiguanid besitzt einen Schmelzpunkt von 230 bis 231°. Example 78 3 parts of N-isopropylguanyl-S-methylisothiourea hydroiodide, I, 2 parts of p-anisidine and 5 parts of water are mixed and together for 18 hours warmed long on the reflux condenser. Then 15 parts of water are added, the mixture is cooled and extracted with ether. The ether extract is discarded. To the Sodium hydroxide is added to the aqueous solution until the solution turns yellow to clay reacts alkaline and extracted the precipitated oil with 20 parts of ether. The essential The solution is shaken with 3 parts of 7% dilute hydrochloric acid, and the The solid which separates out is filtered off, washed and dried at 600. That resulting hydrochloric acid Nt-p-anisyl-N5-isopropyl biguanide a melting point of 230 to 231 °.

Beispiel 79 Zu einer Lösung von 8,7 Teilen N-n-Butylguanylthioharnstoff (Schmelzpunkt I44 bis I450; bergestellt durch Umsetzen von N-n-Butyldicyandiamid und Schwefelwasserstoff) in 40 Teilen Aceton von 500 werden 8 Teile Methyljodid zugegeben. Diese Mischung wird 2 Stunden lang stehengelassen und dann unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 Teilen Wasser aufgelöst, 8 Teile p-Bromanil.in zugegeben und die Mischung sanft am Rückflußkühler 22 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird dann gegenüber Brillantgelb mit Ammoniak gerade alkalisch gemacht und nicht umgesetztes p-Bromanilin durch Dampfdestillation entfernt. Der Rüclçstandslösung werden 50 Teile Wasser zugegeben und diese dann durch Zugabe von Salzsäure gegenüber Kongorot angesäuert. Sie wird dann abgekühlt und filtriert und das Filtrat einem Überschuß an Natriumhydroxyd zugegeben und die Mischung schließlich mit 50 Teilen Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit 75 Teilen 70/oiger Salzsäure bei 30 bis 400 geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird schließlich abgetrennt und mit Ammoniak behandelt, bis die Lösung gegenüber Brillantgelb gerade alkalisch ist. Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 70/oiger Salzsäure wieder aufgelöst und schließlich erneut durch Zugabe von Ammoniak ausgefällt. Example 79 To a solution of 8.7 parts of N-n-butylguanylthiourea (Melting point I44 to I450; obtained by reacting N-n-butyldicyandiamide and hydrogen sulfide) in 40 parts of acetone from 500 are 8 parts of methyl iodide admitted. This mixture is left to stand for 2 hours and then under reduced pressure Pressure evaporated to dryness. The residue is dissolved in 25 parts of water, 8 parts of p-bromaniline were added and the mixture was gently refluxed for 22 hours long cooked. The solution then becomes just alkaline to brilliant yellow with ammonia made and unreacted p-bromoaniline removed by steam distillation. Of the Residue solution is added to 50 parts of water and this is then added by adding Hydrochloric acid acidified compared to Congo red. It is then cooled and filtered and the filtrate was added to an excess of sodium hydroxide and the mixture was finally added extracted with 50 parts of benzene. The benzene solution is washed with water and then shaken at 30 to 400 with 75 parts of 70% hydrochloric acid. The aqueous layer is finally separated and treated with ammonia until the solution is opposite Brilliant yellow is just alkaline. The precipitated solid is filtered off, washed with water, redissolved in 70% hydrochloric acid and finally again precipitated by adding ammonia.

Diese Behandlung wird wiederholt und der feste Stoff dann zweimal aus Wasser auskristallisiert.This treatment is repeated and then the solid material is repeated twice crystallized from water.

Auf diese Weise entsteht N:t-p-Bromphenyl-N5-n-butylbilguanidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2I50.In this way, N: t-p-bromophenyl-N5-n-butylbilguanide hydrochloride is formed with a melting point of 2150.

Beispiel 80 E-inie Mischung von 6,9 Teilen p-C.hlorphenylguanylthioharnstoff, 3,2 Teilen salzsaurem Propylamin, 6,5 Teilen Mercurioxyd und 20 Teilen Nitrobenzol wird I7 Stunden lang bei einer Temperatur von I30 bis I35a gerührt. Sie wird dann abgekühlt, 40 Teile 7,30/oiger Salzsäure werden zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Sie wird dann filtriert, und das Nitrobenzol und die wäßrigen Anteile des Filtrates werden abgeschieden. Der Nitrobenzolanteil wird mit weiteren 20 Teilen Salzsäure extrahiert, und die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit wenig Benzol extrahiert. Example 80 A mixture of 6.9 parts of p-C. Chlorophenylguanylthiourea, 3.2 parts of hydrochloric acid propylamine, 6.5 parts of mercuric oxide and 20 parts of nitrobenzene is stirred for 17 hours at a temperature of I30 to I35a. She will then cooled, 40 parts of 7.30% hydrochloric acid are added and the mixture is 1 hour long stirred. It is then filtered, and the nitrobenzene and the aqueous components of the filtrate are separated. The nitrobenzene portion is with a further 20 parts Hydrochloric acid extracted, and the aqueous extracts are combined and washed with a little benzene extracted.

Der wäßrige Anteil wird dann mit verdünntem Ammoniak behandelt, bis er gegenüber Brillantgelbreagenzpapier schwach alkalisch ist. Dann wird filtriert, und der feste Anteil wird aus Wasser auskristallisiert. Auf diese Weise entsteht salzsaures Nt-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 2500.The aqueous portion is then treated with dilute ammonia until it is slightly alkaline compared to brilliant yellow reagent paper. Then it is filtered, and the solid portion is crystallized from water. This is how it arises hydrochloric acid Nt-p-chlorophenyl-N5-isopropyl biguanide with a melting point of 249 up to 2500.

Beispiel 81 Wenn in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 80 angegeben, gearbeitet wird, jedoch unter Verwendung von 7,I Teilen salzsaurem p-Jodphenylguanylthioharnstoff (Schmelzpunkt I9I°, wobei die freie Base durch Umsetzen von p-Jodphenyldicyandiamid m.it Schwefelwasserstoff in Methanol bei 70 bis 80° hergestellt wird) an Stelle von p - Chlorphenylguanylthioharnstoff und mit 1,2 Teilen Isopropylamin an Stelle von salzsaurem Isopropylamin, mit 4,3 Teilen Mercurioxyd an Stelle 6,5 Teilen dieses Stoffes, wird N1-p-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanidhydrochlorid erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 250 bis 25IO besitzt. Example 81 If in a manner similar to that given in Example 80, is worked, but using 7.1 parts of hydrochloric acid p-iodophenylguanylthiourea (Melting point 19I °, the free base being obtained by reacting p-iodophenyldicyandiamide with hydrogen sulfide in methanol at 70 to 80 °) instead of p-chlorophenylguanylthiourea and 1.2 parts of isopropylamine in place of hydrochloric acid isopropylamine, with 4.3 parts of mercuric oxide instead of 6.5 parts of this Substance, N1-p-iodophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride is obtained, which has a melting point of 250 to 25IO.

Beispiel 82 Einer Lösung von 8,6 Teilen p-Bromanilin in 25 Teilen 7,30/oiger Salzsäure werden 8 Teile Isopropylguanylthioharnstoff und 11 Teile Mercurioxyd zugegeben. Die Mischung wird I Stunde lang bei einer Temperatur von 30 bis 400 gerührt und dann beim Sieden 75 Minuten lang. Sie wird dann auf 60 bis 650 abgekühlt, 50 Teile 7,30/oiger Salzsäure werden zugegeben und sohließlich so lange gerührt, bis sie abgekühlt ist, und dann filtriert. Example 82 A solution of 8.6 parts of p-bromoaniline in 25 parts 7.30% hydrochloric acid becomes 8 parts of isopropylguanylthiourea and 11 parts of mercuric oxide admitted. The mixture is stirred at a temperature of 30 to 400 for 1 hour and then while simmering for 75 minutes. It is then cooled down to 60 to 650, 50 Parts of 7.30% hydrochloric acid are added and the mixture is stirred until it has cooled, and then filtered.

Das Filtrat wird mit Ammoniak behandelt, bis es gegenüber Kongocot nicht mehr sauer reagiert, und der feste Stoff wird abfiltriert und aus Wasser kristallisiert, wodurch salzsaures N1 - p - Bromphenyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 2440 erhalten wird.The filtrate is treated with ammonia until it is opposite to Congocot no longer reacts acidic, and the solid substance is filtered off and crystallized from water, whereby hydrochloric acid N1 - p - bromophenyl-N5-isopropyl biguanide with a melting point from 242 to 2440 is obtained.

B e i s p i e l 83 Eine Mischung von 2,5 Teilen salzsaurem 3,4-Dichlor.anilin, 2 Teilen Isopropylguanylthioharnstoff, 2,7 Teilen Mercurioxyd und 25 Teilen Wasser wird 2 Stunden lang am Rückflußkühler gerührt. Sie wird dann auf 50 bis 60'°l abgekühlt, und 6 Teile 35%iger Salzsäure werden zugegeben. EXAMPLE 83 A mixture of 2.5 parts of 3,4-dichloroaniline hydrochloric acid, 2 parts of isopropylguanylthiourea, 2.7 parts of mercury dioxide and 25 parts of water is stirred for 2 hours on the reflux condenser. It is then cooled to 50 to 60 ° l, and 6 parts of 35% hydrochloric acid are added.

Dann wird filtriert, und das Filtrat wird mit verdünntem Ammoniak versetzt, bis es gegenüber Kongorot nur noch schwach sauer reagiert. Der feste Anteil wird abfiltriert und aus Wasser auskristallisiert. Es entsteht salzsaures N-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 2450.It is then filtered and the filtrate is washed with dilute ammonia until it reacts only slightly acidic to Congo red. The fixed portion is filtered off and crystallized from water. Hydrochloric acid N-3,4-dichlorophenyl-N5-isopropyl biguanide is formed with a melting point of 244 to 2450.

Beispiel 84 6 Teile N1-p-Methoxyphenyl- N2- (isopropylguanyl) -thioharnstoff, 12 Teile Mercurioxyd, I8 Teile einer 1 80/obigen Lösung von Ammoniak in Äthanol und 20 Teile Äthanol werden zusammen I6 Stunden lang bei 30 bis 350 gerührt. Die Mischung wird dann mit 7%iger Salzsäure angesäuert und Natriumsulfid zugegeben, bis kein Mercurisulfid mehr ausfällt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird durch Zugabe von 40°/oi.ger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Example 84 6 parts of N1-p-methoxyphenyl-N2- (isopropylguanyl) thiourea, 12 parts of mercury dioxide, 18 parts of a 1 80 / above solution of ammonia in ethanol and 20 parts of ethanol are stirred together at 30 to 350 for 16 hours. the The mixture is then acidified with 7% hydrochloric acid and sodium sulfide is added, until no more mercuric sulfide precipitates. The mixture is filtered and the filtrate is made strongly alkaline by adding 40% sodium hydroxide solution.

Die ausgefällte Base wird mit Benzol extrahiert, und die Benzollösung wird mit 70/oiger Salzsäure geschüttelt. Die Lösung wird geklärt und. gegenüber Lackmus durch Zugabe von Ammoniak neutralisiert. Kochsalzlösung wird zur Vervollständigung der Ausfällung des Hydrochlorids zugegeben, das abfiltriert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat auskristallisiert wird. Auf diese Weise werden farblose Kristalle von salzsaurem N1-p-Methoxyphenyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 231° erhalten.The precipitated base is extracted with benzene, and the benzene solution is shaken with 70% hydrochloric acid. The solution is clarified and. opposite to Litmus neutralized by adding ammonia. Saline is used to complete added to the precipitation of the hydrochloride, which is filtered off with brine washed, dried and made from a mixture of ethanol and Ethyl acetate is crystallized out. In this way, colorless crystals of hydrochloric acid become N1-p-methoxyphenyl-N5-isopropyl biguanide with a melting point of 231 ° was obtained.

Beispiel 85 2 Teile salzsaures N1-(N-p-Chlorphenyl-N1-me thylguanyl) - N2 - isopropylthioharnstoff (Schmelzpunkt 1730, wobei die freie Base durch Umsetzen von N-p-Chlorphenyl-N1-methylguanidin mit Isopropylisothiocyanat hergestellt wird), 4 Teile Mercurioxyd, 25 Teile einer I8°/oigen Lösung von Ammoniak in Äthanol und 10 Teile Äthanol werden zusammen 20 Stunden lang bei 30 bis 400 gerührt. Das rohe basische Produkt wird in der in dem vorangegangenen Beispiel beschriebenen Weise isoliert, in Benzollösung über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge alkoholischer Salzsäure aufgelöst. Äthylacetat wird zugegeben und der ausgefällte feste Stoff aus einer Mischung von Äthanol und Athylacetat auskristallisiert. Das Produkt besteht aus N1p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5-isopropylbiguaniddihydrochloridhydrat und besitzt einen Schmelzpunkt von 1690. Example 85 2 parts of hydrochloric acid N1- (N-p-chlorophenyl-N1-methylguanyl) - N2 - isopropylthiourea (melting point 1730, the free base by reacting of N-p-chlorophenyl-N1-methylguanidine with isopropyl isothiocyanate), 4 parts of mercury, 25 parts of an 18% solution of ammonia in ethanol and 10 parts of ethanol are stirred together at 30 to 400 for 20 hours. The raw one basic product is made in the manner described in the previous example isolated, dried over potassium carbonate in benzene solution, filtered and evaporated. The residue is dissolved in the smallest possible amount of alcoholic hydrochloric acid. Ethyl acetate is added and the precipitated solid from a mixture of Ethanol and ethyl acetate crystallized out. The product consists of N1p-chlorophenyl-N2-methyl-N5-isopropyl biguanide dihydrochloride hydrate and has a melting point of 1690.

Beispiel 86 7 Teile N1-(N-p-Chlorphenyl-N1-methylguanyl)-N2 - isopropylthioharnstoffhydrochlorid, 10 Teile Mercurioxyd, 21 Teile einer 2I0/oigen Lösung von Methylamin in Wasser und 50 Teile Äthanol werden zusammen 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 30 bis 350 gerührt. Die Mischung wird genau in der im Beispiel 84 beschriebenen Weise behandelt. Hierdurch entstehen farblose Kristalle aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat, welche aus salzsaurem N1-p-Chlorphenyl-N2, N4ldimethyl-N5-isopropylbiguanid bestehen und die einen Schmelzpunkt von I77 bis 1780 besitzen. Example 86 7 parts of N1- (N-p-chlorophenyl-N1-methylguanyl) -N2 -isopropylthiourea hydrochloride, 10 parts of mercury dioxide, 21 parts of a 2I0 / o solution of methylamine in water and 50 parts of ethanol are together for 20 hours at a temperature of 30 to 350 stirred. The mixture is treated exactly as described in Example 84. This creates colorless crystals from a mixture of ethanol and ethyl acetate, which consist of hydrochloric acid N1-p-chlorophenyl-N2, N4ldimethyl-N5-isopropyl biguanide and which have a melting point of 177-1780.

Beispiel 87 2 Teile N1-(N-p-Chlorphenyl-N1-äthylguanyl)-N2-isopropylthioharnstoff (hergestellt durch Umsetzen von N-p-Chlorphenyl-N1-äthylguanidin mit Isopropylisothiocyanat und das einen Schmelzpunkt von I32 bis I330 besitzt), 4 Teile Mercurioxyd und 25 Teile einer 18%igen Lösung von Ammoniak in Äthanol werden 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird in der im Beispiel 84 beschriebenen Weise behandelt. Das erhaltende rohe Hydrochlorid wird in Äthanol aufgelöst und zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird aus trockenem Äthylacetat auskristallisiert und ergibt farblose Kristalle von salzsaurem N1-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von I68 bis I690. Example 87 2 parts of N1- (N-p-chlorophenyl-N1-ethylguanyl) -N2-isopropylthiourea (produced by reacting N-p-chlorophenyl-N1-ethylguanidine with isopropyl isothiocyanate and which has a melting point of I32 to I330), 4 parts of mercuric oxide and 25 Parts of an 18% solution of ammonia in ethanol are kept at room temperature for 20 hours touched. The mixture is treated in the manner described in Example 84. The resulting crude hydrochloride is dissolved in ethanol and evaporated to dryness. The residue is crystallized from dry ethyl acetate and gives colorless Crystals of hydrochloric acid N1-p-chlorophenyl-N2-ethyl-N5-isopropyl biguanide with a Melting point from 168 to 1690.

Beispiel 88 Bei Verwendung einer wäßrigen alkoholischen Lösung von Methylamin an Stelle von Ammoniak bei dem in dem vorangehenden Beispiel beschriebenen Verfahren wird salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N4-methyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von I520 erhalten. Example 88 Using an aqueous alcoholic solution of Methylamine instead of ammonia in that described in the previous example The procedure is hydrochloric acid N1-p-chlorophenyl-N4-methyl-N2-ethyl-N5-isopropyl biguanide from a mixture of ethanol and ethyl acetate in the form of colorless crystals obtained with a melting point of 1520.

Beispiel 89 Wenn in dem vorangegangenen Beispiel mit einer verdünnten alkoholischen Lösung von Äthylamin an Stelle von Methylamin gearbeitet wird, entstehen farblose Kristalle von salzsaurem N1-p-Chlorphenyl-N2, N4-diäthyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von I45 bis 1460. Example 89 If in the previous example with a diluted alcoholic solution of ethylamine is worked in place of methylamine, arise colorless crystals of hydrochloric acid N1-p-chlorophenyl-N2, N4-diethyl-N5-isopropyl biguanide with a melting point of I45 to 1460.

Beispiel go I Teil N1-p-Chlorphenyl-N2-(N - methyl - N1-isopropylguanyl)-t.hioharnstoff (Schmelzpunkt 1280; hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorphenylisothiocyanat mit N-Methyl-N1-isopropylguanidin), 5 Teile einer 21%igen Lösung von Methylamin in Wasser, 2 Teile Mercurioxyd und 20 Teile Äthanol werden genau in der im Beispiel 84 beschriebenen Weiseaumgesletzt. Hierbei werden aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat farblose Kristalle von salzsaurem N1-p-Chlorphenyl-N2, N4 - dimethyl - N5 - isopropylbiguanfd mit einem Schmelzpunkt von I77 bis I780 erhalten. Example go I part N1-p-chlorophenyl-N2- (N-methyl-N1-isopropylguanyl) -t.hiourea (Melting point 1280; prepared by reacting p-chlorophenyl isothiocyanate with N-methyl-N1-isopropylguanidine), 5 parts of a 21% solution of methylamine in water, 2 parts of mercury dioxide and 20 parts of ethanol are exactly as described in Example 84 Way implemented. Here are made from a mixture of ethanol and ethyl acetate colorless crystals of hydrochloric acid N1-p-chlorophenyl-N2, N4 - dimethyl - N5 - isopropylbiguanfd obtained with a melting point of 1777 to 1780.

B e i s p i e l 91 6,35 Teile N'- (N, Ni-Di-p-chlorphenylguanyl)-N2-isopropylthioharnstoff, 8 Teile Mercurioxyd, I2,I Teile wäßriges Äthylamin und 100 Teile Äthanol werden zusammen 16 Stunden lang bei 30 bis 35<0 gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 3o0/oiger Essigsäure aufgelöst und die Lösung mit Holzkohle geklärt. Zu der geklärten Lösung wird Natriumhydroxyd zugegeben, und Nt, N2-Di-p -chlorp;henyl-N4-äthyl-N5-isopropylbiguanid fällt aus, welches nach dem Auskristallisieren aus Chlorbenzol einen Schmelzpunkt von I67 bis I690 besitzt. Example 91 6.35 parts of N'- (N, Ni-Di-p-chlorophenylguanyl) -N2-isopropylthiourea, 8 parts of mercury dioxide, I2, I parts of aqueous ethylamine and 100 parts of ethanol are used stirred together for 16 hours at 30 to 35 <0 and then filtered. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is in 3o0 / oiger Dissolved acetic acid and clarified the solution with charcoal. To the clarified solution sodium hydroxide is added, and Nt, N2-di-p-chlorop; henyl-N4-ethyl-N5-isopropyl biguanide precipitates, which has a melting point after crystallization from chlorobenzene from I67 to I690.

Beispiel 92 Zu einer Lösung von 24,2 Teilen N1-p-Chlorphenylguanyl-N2-methylthioharnstoff in 100 Teilen Methanol werden 34 Teile salzsaures Methylamin, 27 Teile Natriummethoxyd und 43 Teile Mercurioxyd zugegeben, und die Mischung wird 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wird dann filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 10 Minuten lang mit einem Überschuß von 5 n-Salzsäure gerührt, die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht. Example 92 To a solution of 24.2 parts of N1-p-chlorophenylguanyl-N2-methylthiourea 34 parts of hydrochloric acid methylamine and 27 parts of sodium methoxide are added to 100 parts of methanol and 43 parts of mercury dioxide are added and the mixture is left at room temperature for 18 hours touched. It is then filtered and the filtrate to dryness under reduced pressure evaporated. The residue is treated with an excess of 5N hydrochloric acid for 10 minutes stirred, the solution is filtered and the filtrate is made alkaline with ammonia.

Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Er besteht aus salzsaurem N1-Chlorphenyl-N4, N5-dimethylbiguanid und besitzt einen Schmelzpunkt von 250°.The precipitated solid is filtered off and recrystallized from water. It consists of hydrochloric acid N1-chlorophenyl-N4, N5-dimethylbiguanide and has a Melting point of 250 °.

Beispiel 93 1 Teil N1-p-Chlorphenylguanyl-N2-isopropyl-S-methylisothioharnstoff (Schmelzpunkt 92°; hergestellt durch S-Alkylierung von N-p-Chlorphenyl- guanyl-Nt-isopropylthioharnstoff mit Methyljodid in Methanol und Behandeln des entstandenen Hydrojodids mit Ammoniak) und 15 Teile einer alkoholischen Ammoniaklösung, hergestellt durch Sättigen von Alkohol mit Ammoniak bei Zimmertemperatur, werden zusammen 6 Stunden lang in einem geschlossenen Kessel auf I200 erwärmt. Der Kessel wird dann abgekühlt, geöffnet und die Mischung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtigen Bestandteile zu entfernen. Das Rückstandsöl wird 10 Minuten lang mit einem Uberschuß an 2 n-Salzsäure gerührt, die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht und filftlert. Der Rückstand wird mit wenig Äthylacetat gerührt, filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Aus Wasser umkristallisiert entsteht salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N5-i sop ropylbiguan'id mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 2450. Example 93 1 part of N1-p-chlorophenylguanyl-N2-isopropyl-S-methylisothiourea (Melting point 92 °; produced by S-alkylation of N-p-chlorophenyl guanyl-Nt-isopropylthiourea with methyl iodide in methanol and treating the resulting hydroiodide with ammonia) and 15 parts of an alcoholic ammonia solution prepared by saturating Alcohol with ammonia at room temperature, are put together for 6 hours in one closed boiler heated to I200. The kettle is then cooled, opened and the mixture is distilled under reduced pressure to remove the volatiles to remove. The residual oil is treated with an excess of 2N hydrochloric acid for 10 minutes stirred, the solution is filtered and the filtrate is made alkaline with ammonia and filters. The residue is stirred with a little ethyl acetate, filtered, with Washed ethyl acetate and dried. When recrystallized from water, hydrochloric acid is produced N1-p-chlorophenyl-N5-i sopylbiguanid with a melting point of 244 to 2450.

Beispiel 94 28,5 Teile N1-p-Chlorphenylguanyl-N2-isopropyl-S-methyli.sothioharnstoff und 30 Teile Isopropylamin werden zusammen 6 Stunden lang in einem verschlossenen Kessel auf 1200 erhitzt. Der Kessel wird abgekühlt und geöffnet und der Überschuß an Isopropylamin auf einem Dampfbad abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem Überschuß 2 n-Salzsäure verrührt, filtriert und das Filtrat mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht. Der sich abscheidende feste Anteil wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht salzsaures Nt - p - Chlorphenyl- N4, N5-di-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 2540. Example 94 28.5 parts of N1-p-chlorophenylguanyl-N2-isopropyl-S-methyli.sothiourea and 30 parts of isopropylamine are sealed together for 6 hours Boiler heated to 1200. The kettle is cooled and opened and the excess distilled off of isopropylamine on a steam bath. The residue is with a Stir excess 2N hydrochloric acid, filtered and the filtrate with dilute ammonia made alkaline. The solid fraction that separates out is filtered off and made up of water recrystallized. In this way hydrochloric acid Nt - p - chlorophenyl- N4 is formed, N5-di-isopropyl biguanide with a melting point of 2540.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of biguanide derivatives of the formula in which R is a hydrocarbon radical, R ', R "and R"' denote hydrogen or hydrocarbon radicals and where at least one, but not more than two of the letters R, R ', R ", R"', X and Y are aryl groups and in addition some or all of these groups have one or more non-acidic substituents, characterized in that an amino compound of the formula R "NHR"'is either substituted with an S-substituted guanylisothiourea of the formula where Alk is an optionally substituted alkyl group, or with a guanylthiourea of the formula reacted, the reaction advantageously taking place in the first case, and regularly in the presence of a desulfurizing agent in the second case.