DE732295C

DE732295C - Process for the preparation of ketones of polycyclic hydroaromatic compounds

Info

Publication number: DE732295C
Application number: DEI67272D
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller; Dr Max Bockmuehl; Dr Gustav Ehrhart; Dr Heinrich Ruschig
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1934-11-18
Filing date: 1934-11-18
Publication date: 1943-03-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Ketonen polycyclischer hydroaromatischer Verbindungen In der Patentschrift 713 193 ist ein Verfahren zur Herstellung von Polyketonen der ungesättigten Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe beschrieben, welches darin besteht, daß m. an Verbindungen der Formel worin R einen ungesättigten Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest bedeutet, dem Abbau nach C u r t i u s unterwirft und die so erhaltenen Amine oyxdiert. Die so erhältlichen Verbindungen sollen als Therapeutika oder zur Darstellung neuer Arzneimittel Verwendung finden.Process for the preparation of ketones of polycyclic hydroaromatic compounds In the patent specification 713 193 a process for the preparation of polyketones of the unsaturated cyclopentanopolyhydrophenanthrene series is described, which consists in that m. Of compounds of the formula where R denotes an unsaturated cyclopentanopolyhydrophenanthrene radical, subject to C urtius degradation and oxidizes the amines thus obtained. The compounds obtainable in this way are intended to be used as therapeutic agents or for the preparation of new drugs.

Dieses Verfahren läßt sich mit gleichem Erfolge auch auf die. entsprechenden Säuren der gesättigten Reihe anwenden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich demgemäß auf ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel worin R einen gesättigten Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest bedeutet, dem Abbau nach C u r t i u s unterwirft und die so erhaltenen Amine oxydiert. , Beispiele z. 2¢gAcetoxybisnorcholänsäure (Schmelzpunkt 22o°) werden in 36o ccm trockenem Benzol gelöst und mit 72 g Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es entwickelt sich lebhaft Chlorwasserstoff. Nach dem Abdestillieren des Benzols und des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum bleibt das Säurechlorid`- als helles Harz zurück. Durch wiederholte Zugabe von Benzol und abermaliges Abdestillieren werden die letzten Reste Thionylchlorid entfernt.This procedure can be applied to the. use corresponding acids of the saturated series. The present invention accordingly relates to a process which is characterized in that compounds of the formula where R denotes a saturated cyclopentanopolyhydrophenanthrene radical, subject to C urtius degradation and oxidizes the amines thus obtained. , Examples e.g. 2 [g] acetoxybisnorcholic acid (melting point 220 [deg.]) Are dissolved in 360 ccm of dry benzene and refluxed with 72 g of thionyl chloride for 3 hours. Hydrogen chloride develops vigorously. After the benzene and the excess thionyl chloride have been distilled off in vacuo, the acid chloride remains as a light-colored resin. The last residues of thionyl chloride are removed by repeated addition of benzene and repeated distillation.

Ohne weitere Reinigung löst man das so erhaltene Säurechlorid in 75 ccm Aceton und versetzt bei Zimmertemperatur unter lebhaftem Umschütteln mit einer Lösung aus 7,7 g Natriumazid in 2.4 ccm Wasser. Nach der Zugabe des Natriumazids schüttelt man weiter unter Eiskühlung. Nach wenigen Minuten kristallisiert das Acetoxybisnorcholansäureazid spontan aus. Es wird abgesaugt und kurz getrocknet.The acid chloride obtained in this way is dissolved in 75 without further purification ccm of acetone and added at room temperature with vigorous shaking with a Solution of 7.7 g of sodium azide in 2.4 cc of water. After adding the sodium azide keep shaking while cooling with ice. After a few minutes, the acetoxybisnorcholanic acid azide crystallizes spontaneously. It is suctioned off and dried briefly.

Das rohe Azid wird in absolutem Toluol aufgenommen, die Lösung wird nochmals mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren z Stunde unter Rückfluß gekocht. Unter lebhafter Stickstoffentwicklung bildet sich das Acetoxyternorcliolanylisocy atiat, das nach dein Abdestillieren des Toluols kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 22 g.The crude azide is taken up in absolute toluene, the solution becomes dried again with sodium sulfate and, after filtration, under reflux for 2 hours cooked. Forms with vigorous evolution of nitrogen the Acetoxyternorcliolanylisocy atiate, which crystallizes after distilling off the toluene. The yield is 22 g.

22 g rohes Isocyanat werden in 300 ccin Äther und 300 cein Benzol aufgenommen und mit aLL2o g auf o° vorgekühlter 75o/oiger Schwefelsäure in einem großen Kolben kräftig turbiniert. Schon beim Zugeben der Schwefelsäure setzt lebhafte Kohlensäureentwicklung ein. \Tach einstündigem Rühren werden Benzol und Äther abdestilliert. Die schwefelsaure Lösung des Aminsulfats wird in Wasser gegossen. Das Acetoxyternorcholanylaminsulfat scheidet sich aus und kann im Scheidetrichter leicht von der verdünnten Schwefelsäure abgetrennt werden. Man schüttelt mit Lauge durch und nimmt das freie Amin in Äther auf. Aus der getrockneten eingeengten Lösung des Amins kann dieses durch Zugabe der nötigen Menge einer ätherischen Schwefelsäurelösung als Sulfat gefällt werden. Das so erhaltene Acetoxyternorcholanylaminsulfat ist rein weiß und läßt sich leicht absaugen. Die Ausbeute beträgt 22 g, das sind SS % der Theorie, bezogen auf Acetoxybisnorcholansäure.22 g of crude isocyanate are taken up in 300 cc of ether and 300 cc of benzene and vigorously turbinated in a large flask with aLL2o g of 75% sulfuric acid precooled to 0 °. As soon as the sulfuric acid is added, a lively development of carbonic acid sets in. After stirring for one hour, benzene and ether are distilled off. The sulfuric acid solution of the amine sulfate is poured into water. The acetoxyternorcholanylamine sulfate separates and can easily be separated from the diluted sulfuric acid in a separating funnel. It is shaken with lye and the free amine is taken up in ether. From the dried, concentrated solution of the amine, this can be precipitated as sulfate by adding the necessary amount of an ethereal sulfuric acid solution. The acetoxyternorcholanylamine sulfate obtained in this way is pure white and can be easily filtered off with suction. The yield is 22 g, that is SS% of theory, based on acetoxybisnorcholanic acid.

a) 22 g Acetox@ternorcholanylaminsulfat werden in Methanol gelöst. Man gibt 6o ccin etwa 7,5°/oiger methylalkoholischer Kalilauge zu 'und versetzt mit absolutem Äther. Der Äther wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise gelingt es leicht, eine ätherische Lösung des Amins herzustellen. Sie wird getrocknet und unter Kühlung bei Gegenwart von Natriumsulfat mit der berechneten Menge einer titrierten ätherischen Lösung von unterchloriger Säure versetzt, z. B. im beschriebenen Fall mit 300 ccm einer Lösung, die in 1 ccm o,oo94 5 unterchlorige Säure enthält. Durch Abdestillieren des Äthers im Vakuum bei 20° erhält man die feste Chlory 1-verbindung.a) 22 g Acetox @ ternorcholanylaminsulfat are dissolved in methanol. 60 cc of about 7.5 per cent. Methyl alcoholic potassium hydroxide solution is added, and absolute ether is added. The ether is washed several times with water. In this way it is easy to prepare an ethereal solution of the amine. It is dried and, while cooling in the presence of sodium sulfate, the calculated amount of a titrated ethereal solution of hypochlorous acid is added, e.g. B. in the case described with 300 ccm of a solution containing 1 ccm of 0.094 5 hypochlorous acid. The solid Chlory 1 compound is obtained by distilling off the ether in vacuo at 20 °.

Die' Chlory 1v erbindung wird ohne weitere Reinigung in 320 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit einer Äthylatlösung aus 16g Natrium und 340 ccm Äthanol 45 Minuten zum gelinden Sieden erhitzt. Die Lösung färbt sich dunkel, und alsbald beginnt sich \; atriumchlorid abzuscheiden. Bei Ver«-endinig von Nlethylat bleibt die Mischung farblos.' Mai) gießt in viel verdünnte Schwefelsäure und läßt über Nacht stehen. Am nächsten Morgen hat sich das Pregnanolon in Flocken abgeschieden und kann in Äther aufgenommen werden. Das durch Verdampfen des Äthers erhaltene rohe Pregnanolon schmilzt bei 1.12°. Es läßt sich aus verdünntem Methanol oder Hexahydrobenzol umlösen. Ausbeute 1:1 g. Sein Seinicarbazon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 2.57° unter Zersetzung. Das Acetylpregnanol-3-on-2o, in der übliche,l Weise mit Essigsäureanhydrid hergestellt, kristallisiert aus verdünntem Methanol und schmilzt bei 93'', dessen Seinicarbazon bei 236= unter Zersetzung.The 'Chlory 1v connection is dissolved without further purification in 320 cc of absolute ethanol and heated to a gentle boil for 45 minutes with an ethylate solution of 16 g of sodium and 340 cc of ethanol. The solution turns dark, and immediately \ begins; atrium chloride to be deposited. If methylate is added, the mixture remains colorless. May) pour into a lot of dilute sulfuric acid and leave to stand overnight. The next morning the pregnanolone deposited in flakes and can be taken up in ether. The crude pregnanolone obtained by evaporation of the ether melts at 1.12 °. It can be redissolved from dilute methanol or hexahydrobenzene. Yield 1: 1 g. Its seinicarbazone melts after recrystallization from methanol at 2.57 ° with decomposition. Acetylpregnanol-3-one-2o, prepared in the usual way with acetic anhydride, crystallizes from dilute methanol and melts at 93 '', its seinicarbazone at 236 = with decomposition.

b) Man löst- 12,6 g Acetoxyternorcholanylaminsulfat in 200 ccm Alkohol und 6o ccm Wasser und versetzt die Lösung mit 25 ccm Eisessig. In diese Lösung läßt man eine Lösung von 25 g N atriumnitrit in .4o ccm Wasser einfließen. Darauf wird auf dein Dampfbad langsam erhitzt, wobei die Stickstoffabspaltung einsetzt. Nach beendeter Stickstoffabspaltung wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen, das Gemisch ausgeäthert, die ätherische Lösung mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand läßt sich nach Destillation im Hochvakuum und Kristallisation aus Alkohol ein Gemisch der beiden Acetylpregnandiole isolieren.b) Dissolve 12.6 g of acetoxyternorcholanylamine sulfate in 200 cc of alcohol and 60 cc of water and 25 cc of glacial acetic acid are added to the solution. Lets in this solution a solution of 25 g of sodium nitrite in .4o ccm of water is poured in. On it will slowly heated on your steam bath, whereby the nitrogen elimination begins. To When the elimination of nitrogen has ended, the reaction solution is poured into water, which Mixture extracted with ether, the ethereal solution washed with sodium bicarbonate and water, dried and evaporated. After distillation, the residue can be removed in a high vacuum and crystallization from alcohol to isolate a mixture of the two acetylpregnanediols.

. 33 g über das Bariumsalz gereinigte, nicht kristallisierte 3-12-Diacetoxybisnorcholansäure werden in 5oo ccm Benzol gelöst und mit loo g Thionylchlorid 2'/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird lebhaft Salzsäure entwickelt. Nach dem Abdestillieren des Benzols und überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wird nochmals mit Benzol abgeraucht, um die letzten Spuren Thionylchlorid zu entfernen.. 33 g of non-crystallized 3-12-diacetoxybisnorcholanic acid purified from the barium salt are dissolved in 5oo cc of benzene and treated with loo g of thionyl chloride for 2 '/ 2 hours Refluxed. Hydrochloric acid is vigorously developed. After distilling off of the benzene and excess thionyl chloride in vacuo is again with benzene smoked to remove the last traces of thionyl chloride.

Das so erhaltene harzige Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in loo ccm Aceton gelöst und unter lebhaftem Schütteln und Außenkühlung mit Eiswasser mit einer Lösung von 1o,6 g Natriumazid in 33 ccm Wasser versetzt. Man schüttelt etwa 1o Minuten und gießt dann die Reaktionslösung in Eiswasser, wobei das Säureazid ausfällt. Man saugt ab und nimmt in Toluol auf. Die Toluollösung wird mit Natriumsulfat getrocknet.The resinous acid chloride thus obtained becomes without further purification dissolved in 100 cc of acetone and with vigorous shaking and external cooling with ice water with a solution of 10.6 g of sodium azide in 33 cc of water. One shakes about 10 minutes and then pour the reaction solution into ice water, taking the acid azide fails. It is suctioned off and taken up in toluene. The toluene solution is made with sodium sulfate dried.

Durch einstündigesKochen derToluollösung des Azids erreicht man die Umwandlung in das gewünschte Isocyanat, das nach dein Abdestillieren des Toluols als braunes Harz erhalten wird.Boiling the toluene solution of the azide for one hour achieves the Conversion into the desired isocyanate, which, after distilling off the toluene is obtained as a brown resin.

Das rohe Isocyanat wird in 36o ccm Benzol -j- 36o ccni absolutem Äther aufgenommen und finit 6oo g auf o° vorgekühlter 6oo/oiger Schwefelsäure 1 Stunde turbiniert. Man gießt in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und äthert aus. Die Aminlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat scharf getrocknet und eingeengt. Beim Zutropfen von ätherischer Schwefelsäure bis zum N eutralpunkt fällt das 3-12-DiacetoxyternorcholanvIamin als Sulfat aus und kann abgesaugt werden. Durch diesen Prozeß wird eine weitgehende Reinigung erzielt. Erhalten wurden 24 g schwach, gelb gefärbtes Aininstilfat.The crude isocyanate is dissolved in 36o cc of benzene -j- 36o ccni of absolute ether taken up and finite 600 g of 600% sulfuric acid pre-cooled to 0 ° for 1 hour turbinated. It is poured into water, made alkaline with sodium hydroxide solution and etherified. The amine solution is washed with water, dried sharply with sodium sulfate and constricted. When ethereal sulfuric acid is added dropwise it falls to the neutral point the 3-12-DiacetoxyternorcholanvIamin as sulfate and can be sucked off. By this process achieves extensive cleaning. 24 g were obtained weak, yellow colored ainine stilfate.

Man nimmt das Aminsulfat in 5o ccin Methanol auf, versetzt mit der nötigen Menge 15°/oiger methylalkoholischer Kalilauge und viel Äther. Die Ätherlösung des Amins wird hierauf mehrmals mit Wasser gewaschen und mit Sulfat getrocknet. Durch Umsatz mit der berechneten Menge ätherischer unterchloriger Säure (4_l6 ccm einer Lösung, die im Kubikzentimeter o,oii3 g unterchlorige Säure enthält) bei Gegenwart von Natriumsulfat erhält man die Chlorylverbindung, die durch Einengen im Vakuum bei 2o° vom Lösungsmittel befreit wird.The amine sulfate is taken up in 5o ccin methanol, mixed with the required amount 15% methyl alcoholic potassium hydroxide solution and a lot of ether. The ethereal solution of the amine is then washed several times with water and with sulfate dried. By conversion with the calculated amount of essential hypochlorous acid (4_l6 ccm of a solution containing o, oii3 g of hypochlorous acid per cubic centimeter) in the presence of sodium sulfate, the chloryl compound is obtained, which by concentration is freed from the solvent in vacuo at 2o °.

Die rohe amorphe Chlorylverbindung wird in 36o ccm absolutem Äthanol aufgenommen und mit einer Äthylatlösung aus i8 g Natrium und 36o ccm absolutem Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach einigen Minuten setzt starke Abscheidung von Kochsalz ein. Man gießt die Lösung des entstandenen Imins in viel verdünnte Schwefelsäure und läßt zur Hydrolyse über Nacht stehen. Am nächsten Morgen ist der Kolben erfüllt von einem Brei aus feinen, nadelförmigen Kristallen. Das 3-i2-Dioxypregnanon wird durch Ausäthern isoliert. Erhalten wurden. 12 g Rohprodukt. Die Substanz ist stickstofffrei und kristallisiert beim Anreiben mit absolutem Äther. Durch Umlösen aus verdünntem Methanol unter Verwendung von Tierkohle erhält man ein rein weißes Produkt vom Schmelzpunkt 172° (Nadeln). Aus Äther, Aceton kristallisiert die Substanz in feuerkeilartigen Kristallen. Schmelzpunkt 17z°.The crude amorphous chlorine compound is dissolved in 36o cc of absolute ethanol and taken up with an ethylate solution of 18 g of sodium and 36o ccm of absolute ethanol Heated to the boil for 2 hours. After a few minutes, strong deposition of Table salt. The solution of the imine formed is poured into much dilute sulfuric acid and left to stand overnight to hydrolyze. The next morning the piston is fulfilled from a pulp of fine, needle-shaped crystals. The 3-i2-dioxypregnanone is isolated by etherification. Were received. 12 g of crude product. The substance is nitrogen-free and crystallizes when rubbed with absolute ether. By dissolving from diluted Methanol using animal charcoal gives a pure white product with a melting point 172 ° (needles). From ether, acetone, the substance crystallizes in the form of a fire wedge Crystals. Melting point 17z °.

3. 24,5 -.rohe, nicht kristallisierte Triacetoxybisnorcholansäure erhitzt man mit 36o ccm Benzol und 72 g Thionylchlorid während 21/2 Stunden zum Sieden. Lösungsmittel und Thionylchlorid werden abgedampft und der Rückstand, ein gelbes Hari, nochmals mit Benzol abgeraucht.3. 24,5-crude, non-crystallized triacetoxybisnorcholanic acid it is heated with 36o cc of benzene and 72 g of thionyl chloride for 21/2 hours to Boil. Solvent and thionyl chloride are evaporated and the residue, a yellow hari, smoked again with benzene.

Der Umsatz zum Azid erfolgt in 75 ccm Aceton mit einer Lösung von 7,7 g Natriumazid in 24 ccm Wasser durch io Minuten langes Schütteln bei o°. Es wird in Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Azid läßt sich absaugen. Man löst in Toluol 'und trocknet mit Natriumsulfat.The conversion to the azide takes place in 75 ccm acetone with a solution of 7.7 g of sodium azide in 24 cc of water by shaking for 10 minutes at 0 °. It is poured into water. The precipitated azide can be filtered off with suction. One solves in Toluene 'and dry with sodium sulfate.

Beim Erhitzen der Toluollösung wird lebhaft Stickstoff entwickelt. Nach einstündigem Sieden wird das Toluol abdestilliert. Man erhält das Isocyanat als braunes Harz.When the toluene solution is heated, nitrogen is vigorously evolved. After boiling for one hour, the toluene is distilled off. The isocyanate is obtained as brown resin.

Die Umwandlung zum Amin erfolgt durch einstündiges Turbinieren des in 300 ccm Benzol -f- 300 ccm Äther aufgelösten 1°ohen Isocvanats mit 500 g auf o° vorgekühlter 6o°/oiger Schwefelsäure. Man gießt in verdünnte Natronlauge, äthert aus, wäscht und trocknet die Ätherlösung des freien Ainins mit Natriumsulfat. Bei Zugabe von ätherischer Schwefelsäure fällt das Aminsulfat aus, das abgesaugt und mit absolutem Äther nachgewaschen wird. Das Aminsulfat ist in Wasser leicht löslich und hygroskopisch. Ausbeute 17,3 g Aminsulfat nach nochmaligem Umfällen.The conversion to the amine is carried out by turbining the 1 ° isocvanate dissolved in 300 cc of benzene -f- 300 cc of ether for one hour with 500 g of 60% sulfuric acid pre-cooled to 0 °. It is poured into dilute sodium hydroxide solution, etherified, washed and the ethereal solution of the free amine is dried with sodium sulphate. When ethereal sulfuric acid is added, the amine sulphate precipitates, which is sucked off and washed with absolute ether. The amine sulfate is easily soluble in water and is hygroscopic. Yield 17.3 g of amine sulfate after repeated reprecipitation.

Aus dem Sulfat wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, eine absolut ätherische Lösung des freien Amins hergestellt, die mit der berechneten Menge einer titrierten Lösung von unterchloriger Säure in Äther bei Gegenwart von Natriumsulfat umgesetzt wird. Die ätherische Lösung des Chlorylamins wird im Vakuum bei etwa 2o° eingedampft und in 300 ccm absolutem Äthanol aufgenommen. Man setzt eine Äthvlatlösung aus 16 g Natrium und 300 ccm Äthanol zu und erhitzt = Stunden zum Sieden. Nach einigen Minuten beginnt die Abscheidung von Natriumchlorid, während die Lösung sich dunkel färbt. Nach dem Erkalten, wird in etwa 3 1 verdünnte Schwefelsäure gegossen. Es findet keine Ausscheidung statt. .Nach 24stündigem Stehen schüttelt man wiederholt mit Essigäther und Äther aus. Die Auszüge werden mit Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 7,6 - 3, 7, 12-Trioxypregnanon als Rohprodukt. Die Substanz ist stickstofffrei und gibt ein in Äther schwer lösliches Semicarbazon. Durch Digerieren mit Äther kann eine weitgehende Reinigung erzielt werden.As described in Example 2, an absolutely ethereal solution of the free amine is prepared from the sulfate, which is reacted with the calculated amount of a titrated solution of hypochlorous acid in ether in the presence of sodium sulfate. The ethereal solution of the chlorylamine is evaporated in a vacuum at about 20 ° and taken up in 300 ccm of absolute ethanol. An ethereal solution of 16 g of sodium and 300 cc of ethanol is added and the mixture is heated to the boil for hours. After a few minutes, sodium chloride begins to separate out while the solution turns dark. After cooling, pour about 3 liters of dilute sulfuric acid into it. There is no elimination. After standing for 24 hours, shake it out repeatedly with ether and ether. The extracts are washed with soda solution, dried and evaporated. This gives 7,6-3,7,12-trioxypregnanone as a crude product. The substance is nitrogen-free and gives a semicarbazone that is sparingly soluble in ether. Extensive purification can be achieved by digesting with ether.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of ketones of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series, characterized in that compounds of the formula where R is a saturated cyclopentenopolyhydrophenanthrene radical, subject to C urtius degradation and oxidizing the amines thus obtained.