DE730017C

DE730017C - Process for the preparation of a physiologically highly effective product

Info

Publication number: DE730017C
Application number: DEI63335D
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Linsert
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1938-12-23
Filing date: 1938-12-23
Publication date: 1943-01-06

Description

Verfahren zur Darstellung eines physiologisch hochwirksamen Produktes Es ist bekannt, Bestrahlungsprodukte des Ergosterins mit Natrium und Äthyl- bzw. Propylalkohol zu hydrieren. Dabei gelangt man zu Produkten, die in der Hauptsache aus physiologisch unwirksamem Dihydrov itamin D2 bestehen und sich im Tierversuch als relativ ungiftig erwiesen haben. Man hat weiterhin auch' das Vitamin D2 selbst unter den gleichen Bedingungen reduziert. und aus dem Reduktionsgemisch ein Dihydrovitamin in kristallisierter Form isoliert. Bezüglich seiner physiologischen Wirksamkeit unterscheidet sich dieses nicht von dem obengenannten Hydrierungsprodukt des bestrahlten Ergosterins.Process for the preparation of a physiologically highly effective product It is known that radiation products of ergosterol with sodium and ethyl resp. Hydrogenate propyl alcohol. This leads to products that are mainly consist of physiologically ineffective Dihydrovitamin D2 and have proven themselves in animal experiments have been shown to be relatively non-toxic. You still have the vitamin D2 itself reduced under the same conditions. and a dihydrovitamin from the reduction mixture isolated in crystallized form. Regarding its physiological effectiveness this does not differ from the above-mentioned hydrogenation product of the irradiated Ergosterol.

Es wurde nun gefunden, dafa man zu einem physiologisch hoch wirksamen Hydrierungsprodukt des Vitamins D2 bzw. des bestrahlten Ergosterins gelangt, wenn Man zur Reduktion mittels Natriummetalls an Stelle von Äthyl- oder Propylalkohol höhere Alkohole verwendet. Als besonders vorteilhaft hat sich z. B. n-Butylalkohol erwiesen.It has now been found that one becomes a physiologically highly effective one Hydrogenation product of vitamin D2 or the irradiated ergosterol arrives if For reduction, use sodium metal instead of ethyl or propyl alcohol higher alcohols used. As has been particularly advantageous, for. B. n-butyl alcohol proven.

Das in üblicher Weise aus dem Hydrierungsgemisch abgetrennte Reduktionsprodukt ist fast farblos, es besitzt im ultravioletten Teil des Spektrums bei den Wellenlängen .1= 242, 252und262m,u charakteristische Absorptionsmaxima. Das spezifische Drehungsvermögen des Hydrierungsproduktes beträgt etwa La] D=+22°, in Äthylalkohol gemessen. Mit Antimontrichlorid entsteht eine tiefe Rotfärbung, die von der des durch Reduktion mit Natrium und niedrigeren Alkoholen -erhaltenen Dihydrovitamins verschieden ist. Die physiologische Wirksamkeit des Hydrierungsproduktes kommt besonders in einer Steigerung des Serumkalkspiegels an parathyreoektoinierten Individuen zum Ausdruck, die demAusgangsstoff eigentümlicheVitamin- D-Wirkung ist verlorengegangen. In allen diesen Eigenschaften, wie Absorptionsmaxima, spezifischesDrehungsverrnögen, Rotfärbung mitAntimontrichlorid, physiologische Wirkung und Toxicität, stimmt das gemäll vorliegender Erfindung erhältliche Produkt mit dem therapeutische Anwendung findenden Dihydrotachysterin überein. Das vorliegende Verfahren eröffnet einen neuen Weg zur Gewinnung dieses hoch wirksamen Produktes aus gut zugänglichen Ausgangsstoffen.The reduction product separated off from the hydrogenation mixture in the customary manner is almost colorless, it has the wavelengths in the ultraviolet part of the spectrum .1 = 242, 252 and 262m, u characteristic absorption maxima. The specific turning ability of the hydrogenation product is about La] D = + 22 °, measured in ethyl alcohol. With Antimony trichloride creates a deep red color, which differs from that of the by reduction dihydro vitamins obtained with sodium and lower alcohols is different. The physiological effectiveness of the hydrogenation product comes especially in one Increasing the serum calcium level in parathyroidectoinized individuals to express it, the vitamin peculiar to the D effect has been lost. In all these properties, such as absorption maxima, specific rotation Red coloring with antimony trichloride, physiological effect and toxicity, that's true According to the present invention obtainable product with the therapeutic application found dihydrotachysterin match. The present case opens a new one Way to obtain this highly effective product from easily accessible raw materials.

Der Reaktionsverlauf des bekannten Verfahrens der Reduktion des Vitamins D= mit -Natrium und Alkohol sowie des erfindungsgeiniißen Verfahrens mit Natrium unter Verwendung eines höheren Alkohols kann vvie folgt formelmäßig gedeutet «erden: Beispiel i Zu einer Lösung von io g Vitamin D. in ;occm n-Btitylallzoliol werden 2g metallisches Natrium hinzugegeben, die Lösung wird zum Sieden erhitzt. Zur siedenden Lösung gibt man allmählich weitere. 18 g -Natrium hinzu, durch portionsweises Zugeben von je 5o ccm Butvlalkohol wird das entstehende NNatriumbutvlat in Lösung gehalten. -Nach beendeter Reduktion verdünnt man die butvlalkoholische Lösung mit dem gleichen Volumen Wasser und entfernt den Alkohol unter verminderten Druck, wobei sich das Reduktionsprodukt des Vitamins D. als Harz an der Wand des Kolbens abscheidet. -;ach völliger Entfernung des Butylalkohöls gießt man die wäßrige Natriumhydroxydlösung ab, spült mit Wasser nach und löst Idas Reduktionsprodukt in niedrigsiedendem Petroläther. Die Petrolätlierlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und eingedampft. Es hinterbleibt ein schwach gelblich gefärbtes Harz, im Ultraviolett zeigt es drei charakteristische Absorptionsbanden bei 2q.2, 252, 262 m@c, mit Antimontrichlorid entsteht nach längerem Stehen eine tiefrote Färbung, das optische Drehungsvermögen, in Äthylalkohol gemessen, beträgt [aIp = -#L 22 bis 25'.The course of the reaction of the known method of reducing vitamin D = with sodium and alcohol and of the method according to the invention with sodium using a higher alcohol can be interpreted as follows: EXAMPLE i 2 g of metallic sodium are added to a solution of 10 g of vitamin D. in; occm n-titylallzoliol, and the solution is heated to the boil. Gradually more are added to the boiling solution. 18 g of sodium are added, the resulting sodium butylate is kept in solution by adding 5o ccm of butyl alcohol in portions. After the reduction is complete, the butyl alcoholic solution is diluted with the same volume of water and the alcohol is removed under reduced pressure, the reduction product of vitamin D. being deposited as resin on the wall of the flask. After the butyl alcohol has been completely removed, the aqueous sodium hydroxide solution is poured off, rinsed with water and Ida's reduction product is dissolved in low-boiling petroleum ether. The petroleum ether solution is washed with water, dried over sodium sulfate, decolorized with animal charcoal and evaporated. What remains is a pale yellowish colored resin, in the ultraviolet it shows three characteristic absorption bands at 2q.2, 252, 262 m @ c, with antimony trichloride a deep red color arises after prolonged standing, the optical rotatability, measured in ethyl alcohol, is [aIp = - #L 22 to 25 '.

Das Hydrierungsprodukt kann in üblicher Weise über einen seiner Ester, z. B. über den mit Dinitrobenzoylchlorid in Gegenwart von Pyridin erhältlichen Dinitrobenzoesäureester, gereinigt werden. Die Lösung des Dinitrobenzoats in Aceton scheidet bei -15° nach Zusatz von Methanol bis zur Trübung nach etwa eintägigem Stehen als Nebenprodukt entstandenes Dinitrobenzoat des Dihydrovitamins aus. Das Filtrat wird eingedampft, mit 5%iger inethylalkoholischer Kalilauge verseift und der neutrale Anteil mit Petroläther extrahiert. Die Lösung des Extraktes in Ligroin wird durch eine Säule von 6o g Aluminiumoxyd filtriert, der nicht adsorbierteAnteil wird abgetrennt und .das Hydrierungsprodukt mit Ligroin eluiert. Der Rückstand der erhaltenen Lösung erstarrt nach einiger Zeit zu Kristallen, die unter Zusatz von wenig Aceton gereinigt werden. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton erhält man Kristalle vom F. 125°, die mit Dihydrotachysterin identisch sind. Das gereinigte Produkt zeigt mit Antimontrichlorid zunächst Gelbfärbung, die nach längerem Stehen in Rot übergeht. Die toxische Grenzdosis. bei der Maus liegt bei etwa io y pro Tag.The hydrogenation product can in the usual way via one of its esters, z. B. via the dinitrobenzoic acid ester obtainable with dinitrobenzoyl chloride in the presence of pyridine, getting cleaned. The solution of the dinitrobenzoate in acetone separates at -15 ° Addition of methanol until it becomes cloudy after standing for about one day as a by-product resulting dinitrobenzoate of dihydro vitamin. The filtrate is evaporated, saponified with 5% ethyl alcoholic potassium hydroxide solution and the neutral part with petroleum ether extracted. The solution of the extract in ligroin is passed through a column of 60 g of aluminum oxide filtered, the non-adsorbed portion is separated off and the hydrogenation product eluted with ligroin. The residue of the solution obtained solidifies after some time to crystals, which are purified with the addition of a little acetone. After recrystallization from aqueous acetone one obtains crystals with a melting point of 125 °, those with dihydrotachysterin are identical. The purified product initially shows yellow color with antimony trichloride, which turns red after standing for a long time. The toxic limit dose. at the mouse is around io y per day.

Beispiel 2 20 g Ergosterinbestrahlungsprodukt, erhalten durch Ultraviolettbestrahlung von Ergosterin und Entfernung der mit Digitonin fällbaren Anteile, werden nach der in Beispiel i angegebenen Arbeitsweise mit ,¢o g metallischem Natrium reduziert und die Umsetzungsinischung von Butylalkohol und 1Tatriuinhydroxy d befreit. Das Reduktionsprodukt wird im Fall stärkerer Verfärbung mit 3, 5-Dinitrobenzoylclilori,d in Pyridinlösung verestert und das erhaltene rohe Dinitrobenzoat in der Weise gereinigt, daß man es durch die zehnfache Menge entwässertes Aluminiumoxyd in Benzollösung hindurchfiltriert. Das so gereinigte Dinitrobenzoat wird mit zehn Teilen einer 5°/oigen methylalkoholischen Kalilauge verseift, das Unverseif bare aus der mit Wasser verdünnten alkoholischenLösung mit niedrigsiedendemPetroläther extrahiert. Das gereinigte Reduktionsprodukt vom Gesamtbestrahlungsprodukt des Ergosterins besitzt die gleichen Eigenschaften wie das aus reinem. Vitamin D, erhaltene, in Beispiel i beschriebene Reduktionsprodukt. Beispiel 3 i o g Vitamin D. werden in i oo ccm Amylalkohol gelöst, 5 g metallisches Natrium zugegeben und zum Sieden erhitzt. Zur siedenden Lösung gibt man allmählich weitere 15 g Natrium hinzu und hält das entstehende Natriumamylat durch portionsweise Zugabe von je ioo ccm Amylalkohol in Lösung. Sobald die Hauptmenge des Natriums gelöst ist, leitet man über die farblose Lösung einen schwachen Stickstoffstrom, um eine Verfärbung der Amylatlösung zu vermeiden, kocht bis zum Verschwinden des Natriums und läßt im Stickstoffstrom erkalten. Man verdünnt die amylalkoholische Lösung mit dem gleichen Volumen Wasser, arbeitet wie in Beispiel i angegeben auf und erhält ein Reduktionsprodukt von den gleichen Eigenschaften, wie dort angegeben ist.Example 2 20 g of ergosterol irradiation product obtained by ultraviolet irradiation of ergosterol and removal of the parts that can be precipitated with digitonin are used after Procedure specified in Example i with. [o g of metallic sodium reduced and the reaction mixture is freed from butyl alcohol and 1-tatriuinhydroxy d. That Reduction product is in the case of stronger discoloration with 3, 5-Dinitrobenzoylclilori, d esterified in pyridine solution and the crude dinitrobenzoate obtained purified in the manner that it can be obtained by ten times the amount of dehydrated aluminum oxide in benzene solution filtered through. The thus purified dinitrobenzoate is with ten parts of a 5% saponified methyl alcoholic potassium hydroxide solution, the unsaponifiable from the diluted with water alcoholic solution extracted with low-boiling petroleum ether. The purified reduction product of the total irradiation product of ergosterol has the same properties like that from pure. Vitamin D, obtained reduction product described in Example i. Example 3 100 g of vitamin D. are dissolved in 100 cc of amyl alcohol, 5 g of metallic Sodium added and heated to the boil. Gradually add to the boiling solution a further 15 g of sodium are added and the sodium amylate formed is kept through in portions Addition of 100 cc of amyl alcohol each in solution. Once the main amount of sodium is dissolved, a weak stream of nitrogen is passed over the colorless solution, to avoid discoloration of the amylate solution, boil until the Sodium and allowed to cool in a stream of nitrogen. The amyl alcoholic is diluted Solution with the same volume of water, works up as indicated in Example i and receives a reduction product of the same properties as specified there is.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of a physiologically highly effective product, characterized in that one irradiated ergosterol or vitamin D. with sodium in the presence of alcohols with more than three carbon atoms hydrogenated.

2. The method according to claim i, characterized in that the alcohol n-butyl alcohol is used.