DE726008C

DE726008C - Process for the preparation of papaverine-like tetrahydroisoquinoline compounds

Info

Publication number: DE726008C
Application number: DEK155494D
Authority: DE
Inventors: Dr Med Fritz Kuelz
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1939-08-30
Filing date: 1939-08-30
Publication date: 1942-10-06

Description

Verfahren zur Herstellung von papaverinartig-wirkenden Tetrahydroisochinolinverbindungen Das Hauptpatent 707 705 hat ein Verfahren für die Herstellung- von papaverinartig wirkenden, am Stickstoff durch einenAralkylrest substituierten Tetrahydroisochinolinverbindungen der allgemeinen Formel in denen n ,größer als i ist, zum Gegen. stand. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt dadurch, daß man in an sich üblicher Weise an das Stickstoffatom eines Tetrahydroisochinolins den gewünschten Aralkylrest anlagert oder auf ein Isochinolin ein geeignetes Aralkylhalogenid einwirken läßt und die hierbei gebildete quaternäre Base zu der entsprechenden Tetrahydroisochinoli;nverbindung hydriert. Man kann nach dem Verfahren des Hauptpatents auch von Isochino-'linverbindungen und bz«-. oder Aralkylverbindungen ausgehen, die im Kern und bzw. oder in den Methylengruppen z. B. durch Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-oder Hydro-xylgruppen oder verschiedene solcher Gruppen substituiert sind. Es wurde nun gefunden, daß Tetrahydroisochinolinverbindungen von der allgemeinen Formel die den Verbindungen des Hauptpatents analog sind und sich von diesen nur dadurch unterscheiden, daß sie am Stickstoff statt durch einen Aralkylrest durch einen Aralkylenrest substituiert sind, ähnliche therapeutische Wirkungen aufweisen.Process for the production of papaverine-like acting tetrahydroisoquinoline compounds The main patent 707 705 has a process for the production of papaverine-like acting tetrahydroisoquinoline compounds of the general formula which are substituted on the nitrogen by an aralkyl radical in which n, is greater than i, on the contrary. was standing. These compounds are prepared by adding the desired aralkyl radical to the nitrogen atom of a tetrahydroisoquinoline in a conventional manner or by allowing a suitable aralkyl halide to act on an isoquinoline and hydrogenating the quaternary base formed to the corresponding tetrahydroisoquinoline compound. You can also use the method of the main patent of isochino-'linverbindungen and bz «-. or aralkyl compounds start in the nucleus and / or in the methylene groups z. B. by alkyl, aralkyl, alkoxy, alkylenedioxy or hydroxyl groups or various such groups are substituted. It has now been found that tetrahydroisoquinoline compounds of the general formula which are analogous to the compounds of the main patent and differ from these only in that they are substituted by an aralkylene radical on the nitrogen instead of an aralkyl radical, have similar therapeutic effects.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in einer dem Verfahren des Hauptpatents analogen Weise, indem man z. B. an das Stickstoffatom eines Tetrahydroisochinolins in an sich üblicher Weise den gewünschten Aralkylenrest anlagert. Diese Anlagerung kann z. B. .dadurch erfolgen, daß man auf Tetrahydroisochinoline Abkömmlinge von Aralkylenalkoholen, wie Halogenide, Benzol- oder Toluolsulfonsäureester von Arallcylenalkoholen, z-B. des Zimtalkohols, einwirken läßt.The new compounds are produced in one of the processes of the main patent in an analogous manner by z. B. to the nitrogen atom of a tetrahydroisoquinoline adds the desired aralkylene radical in a conventional manner. This attachment can e.g. B. .does that on tetrahydroisoquinoline derivatives of Aralkylene alcohols, such as halides, benzene or toluenesulfonic acid esters of aralkylene alcohols, z-B. of the cinnamon alcohol.

Die Herstellung der neuen Verbindungen gelingt ferner auch dadurch, daß man ein Tetrahydroisochinolin mit einem ungesättigten fettaromatischen Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines leicht oxydierbaren Stoffes, wie Ameisensäure oder Isopropylalkohol, erhitzt.The new compounds can also be produced by that you have a tetrahydroisoquinoline with an unsaturated fatty aromatic aldehyde or ketone in the presence of an easily oxidizable substance such as formic acid or Isopropyl alcohol, heated.

Schließlich kann man die neuen Verbindungen dadurch herstellen, daß man. an das Stickstoffatom eines Isochinolins oder Dihydroisochinolins den gewünschten Aralkylen-'rest durch Einwirkung einer der oben beschriebenen von Aralkylenalkoholen abgeleiteten Verbindungen anlagert und das entstehende quaternäre Salz derart hydriert, daß nur die Doppelbindungen des Isochinolinringes hydriert werden. Die Hydrierung kann z. B. mit Metallen in Gegenwart von Säuren durchgeführt werden.Finally, you can make the new connections that man to the nitrogen atom of an isoquinoline or dihydroisoquinoline the desired Aralkylene radical by the action of one of the above-described aralkylene alcohols derived compounds attaches and the resulting quaternary salt is hydrogenated in such a way that that only the double bonds of the isoquinoline ring are hydrogenated. The hydrogenation can e.g. B. be carried out with metals in the presence of acids.

Ebenso wie nach dem Verfahren des Hauptpatents kann man auch nach dem vorliegenden Verfahren von Ausgangsstoffen, d. h. Tetrahydroisochinolinverbindungen, Abkömmlingen von Aralkylenallzoholen, fettaromatischen Aldehylen oder Keton.ern oder Isochinolinverbindungen ausgehen, die in den Kernen oder an der aliphatischen Kette z. B. durch Alkyl-, Alkylen-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkylen-, Alkoxy-, Alkylendioxy- oder Hydroxylgruppen oder verschiedene solcher Gruppen substituiert sein können. Durch diese Substituenten können die Eigenschaften der Grundverbindungen in mannigfaltiger Weise abgewandelt werden.As with the procedure of the main patent, one can also use the present process of starting materials, d. H. Tetrahydroisoquinoline compounds, Derivatives of aralkylene alcohols, fatty-aromatic aldehydes or ketones or isoquinoline compounds that are in the nuclei or on the aliphatic Chain z. B. by alkyl, alkylene, aryl, aralkyl, aralkylene, alkoxy, alkylenedioxy or hydroxyl groups or various such groups may be substituted. Through these substituents, the properties of the basic compounds can be varied Way to be modified.

Beispiele 1. Herstellung von i, 3-Dimethyl-6, 7-dimethoxy-a-(y-phenylallyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin. 1419 1, 3-Dimethyl-6, 7-dimethoxy-i, 2, 3,.4-tetrahydroisochinolin vom F. 76 bis 77-` werden in ioo ccm trockenem Äther unter Erwärmen gelöst und mit der ätherischen Lösung von 5,o g Zinnamylbromid versetzt. Man erhitzt 5 Stunden am Rückfluß unter Feuchtigkeitsausschluß zum Sieden, filtriert das ausgeschiedene Bromhydrat der Ausgangsbase ab, engt das Filtrat auf 30 ccm ein, erhitzt nochmals 5 Stunden am Rückfluß auf dem Wasserbad, dampft schließlich den Äther ganz ab und erwärmt den Rückstand noch 15 -Minuten auf 8o°. Man reibt dann mit absolutem Äther durch, filtriert den Rest des Bromhy drats der Ausgangsbase ab, entzieht dem Filtrat die gewünschte Substanz durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure, macht die Salzsäurelösung mit Alkali stark alkalisch und äthert aus. Die über KOH getrocknete Ätherlösung wird verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Es destilliert zuerst noch etwa unveränderte Ausgangsbase, dann folgt nach einer Zwischenfraktion bei i8o bis igo°Badtemperatur die gewünschte Base als farbloses Öl, das an der Luft allmählich verharzt. Es wird daher sofort in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Chlorhydrat der in der Überschrift genannten Verbindung gefällt, das aus absolutem Alkohol in Kristallen. vom F. 151 bis 15.1° erhalten wird.Examples 1. Preparation of i, 3-dimethyl-6, 7-dimethoxy-a- (y-phenylallyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. 141 9 1,3-Dimethyl-6, 7-dimethoxy-i, 2, 3, .4-tetrahydroisoquinoline from 76 to 77 ° are dissolved in 100 ccm of dry ether with warming and mixed with the ethereal solution of 5, above Zinnamylbromid added. The mixture is heated to boiling for 5 hours under reflux with exclusion of moisture, the precipitated bromine hydrate of the starting base is filtered off, the filtrate is concentrated to 30 cc, heated again for 5 hours under reflux on the water bath, finally the ether is evaporated off completely and the residue is heated for a further 15 - Minutes to 8o °. It is then rubbed through with absolute ether, the remainder of the bromohydrate of the starting base is filtered off, the desired substance is removed from the filtrate by shaking with dilute hydrochloric acid, the hydrochloric acid solution is made strongly alkaline with alkali and it is etherified. The ether solution, dried over KOH, is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum. The starting base, which is still roughly unchanged, first distills, and then, after an intermediate fraction at a bath temperature of 180 to igo °, the desired base follows as a colorless oil which gradually becomes resinous in the air. It is therefore immediately dissolved in ether and the hydrochloric acid of the compound mentioned in the heading is precipitated with ethereal hydrochloric acid, and that from absolute alcohol is precipitated in crystals. from 151 to 15.1 °.

Die im Hochvakuum getrocknete Substanz ergab C22H.,02N-HCI (373a7) Ber. C 7o,65 °/0, H 7,55 0/0 Gef. C 70,75 °/o, H 7,55 0/0 Mit wäßriger Überchlorsäure wird aus dem Chlorhydrat das Perchlorat erhalten, das nach dem L'mkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 151 bis 153° schmilzt.The substance, dried in a high vacuum, gave C22H., 02N-HCl (373a7) Ber. C 70.65 ° / 0, H 7.55 ° / 0, C 70.75 ° / 0, H 7.55 ° / 0 With aqueous superchloric acid, the perchlorate is obtained from the chlorohydrate, which crystallises out after crystallization absolute alcohol melts at 151 to 153 °.

Analyse: C22 H2, 02 N - H C104 (4373) . Ber. C 6o,32 0/0, H 6,.15 °/o Gef. C 6o,oo 0/0, H 6,35 °/o 2: Herstellung von 2-(y-Phenylallyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinchlorhydrat.Analysis: C22 H2.02 N-H C104 (4373). Ber. C 6o, 32 0/0, H 6, .15 ° / o found C 6o, oo 0/0, H 6.35 ° / o 2: Preparation of 2- (y-phenylallyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline chlorohydrate.

Zu einer Lösung von 8,1 g Tetrahydroisochinolin in 5o ccm absolutem Äther läßt man eine Lösung von 6,o g y-Phenylallylbromid in wenig Äther bei Zimmertemperatur zutropfen. Es fällt sofort Tetrahydroisochinolinbromhydrat aus, dessen Abscheidung durch 5stündiges Kochen unter RückfluB vervollständigt wird. Man saugt ab und schüttelt das Filtrat mit verdünnter Salzsäure durch, aus der das 2-(y-Phenylallyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinchlorhydrat in über go°/oiger Ausbeute auskristallisiert. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 215 bis 2I6'. Analyse: C i8 H#.0 N Cl (285,6) Ber. C 75,62 °/o, H 7,o6 0/0, Cl 12,41 0/0 Gef. C 75,64 0/0, H 7,12 °/o, Cl 12,56 °/0 3. Herstellung von 2-(y-Phenylallyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinchlorhydrat.A solution of 6, og γ-phenylallyl bromide in a little ether is added dropwise at room temperature to a solution of 8.1 g of tetrahydroisoquinoline in 50 cc of absolute ether. Tetrahydroisoquinoline bromohydrate precipitates out immediately, the separation of which is completed by refluxing for 5 hours. It is filtered off with suction and the filtrate is shaken with dilute hydrochloric acid, from which the 2- (γ-phenylallyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline chlorohydrate crystallizes out in over 100% yield. After recrystallization from absolute alcohol, it melts at 215 to 216 '. Analysis: C i8 H # .0 N Cl (285.6) calc. C 75.62 ° / o, H 7, 06 0/0, Cl 12.41 0/0 found C 75.6 4 0/0, H 7.12 ° / o, Cl 12.56 ° / 0 3 Preparation of 2- (γ-phenylallyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline chlorohydrate.

1,3g Isochinolin werden mit 2,9g y-Phenylallylbromid i/2 Stunde auf 70° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther heiß ausgezogen; der Rückstand, das 2-(y-Ph@enylallyl)-isochinoliniumbromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 147 bis 148°.1.3 g of isoquinoline are dissolved with 2.9 g of y-phenylallyl bromide for 1/2 hour Heated to 70 °. The reaction product is extracted hot with ether; the residue, the 2- (y-Ph @ enylallyl) -isoquinolinium bromide melts after recrystallization from absolute alcohol at 147 to 148 °.

o,6 g der hellgelben Verbindung werden in 2o ccm. 5o°/0iger Essigsäure mit 1,2 g Zinkstaub 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die dann farblose Lösung wird vom Zink abgesaugt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und die ausfallende Base ausgeäthert. Das durch Fällen der getrockneten Ätherlösung mit ätherischer Salzsäure erhaltene 2-(y-Phenylallyl)-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinchlo@rhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 2i5 bis 2i6° und gibt keine Depression mit dem nach Beispiel e dargestellten Präparat.0.6 g of the pale yellow compound are poured into 2o cc. 50% acetic acid heated to boiling with 1.2 g of zinc dust for 4 hours. The solution then becomes colorless sucked off the zinc, made alkaline with ammonia and etherified the precipitating base. That obtained by precipitating the dried ethereal solution with ethereal hydrochloric acid 2- (y-Phenylallyl) -i, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline chlorohydrate melts after Recrystallize from absolute alcohol at 2i5 to 2i6 ° and gives no depression with the preparation shown in example e.

Formel Analyse: C1$ H#-0 N Cl (285,6) Ber. C 75,62 0/0, H 7,o6 0/0 Gef. C 75,3I 0%, H 7,33 0/0 4. Herstellung von 2-(y-Phenylallyl)-6, 7-dimethoxy-i, 2, 3, 4.-tetrahydroisochinolinchlorhydrat.formula Analysis: C1 $ H # -0 N Cl (285.6) calc. C 75.62 0/0, H 7, o6 0/0 Found: C 75.3I 0%, H 7.33 0/0 4. Preparation of 2- (γ-phenylallyl) -6,7-dimethoxy-i , 2, 3, 4.-tetrahydroisoquinoline chlorohydrate.

2,o g 6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolin werden mit 4,o g y-Phenylallylbromid % Stunde auf 75° erhitzt. Das wie in BeisPiel3 gewonnene, aus Alkohol umkristallisierte, gelb gefärbte 2-(y-Phenylallyl)-6, 7-dimethoxy- 3, 4- dihydroisochinoliniumbromid vom Schmelzpunkt I75° wird wie in Beispiel 3 durch Kochen mit Zinkstaub, in 5o o/0iger Essigsäure reduziert. Das über die freie Base dargestellte Chlorhydrat des 2-(y-Phenylallyl)-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 235° (unkorr.). 2, above 6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydroisoquinoline are heated with 4, above γ-phenylallyl bromide at 75 ° for% hour. The yellow-colored 2- (y-phenylallyl) -6, 7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolinium bromide with a melting point of 175 ° obtained as in Example 3 and recrystallized from alcohol is made as in Example 3 by boiling with zinc dust in 50% Acetic acid reduced. The hydrate of 2- (y-phenylallyl) -6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, which is represented via the free base, melts after recrystallization from absolute alcohol at 235 ° (uncorr.).

Claims

PATENT CLAIM Modification of the process of main patent 7o7705 for the production of papaverine-like acting, Sam nitrogen substituted by an aralkyl radical, tetrahydroisoquinoline compounds by adding the desired aralkyl radical to the nitrogen atom of a tetrahydroisoquinoline or by allowing a derivative of an aralkyl alcohol to act on an isoquinoline, characterized by hydrogenation of the base , that for the preparation of tetrahydroisoquinoline compounds of the general formula which are substituted on the nitrogen by an aralkylene radical in which n is greater than r, in itself bie; known way to the nitrogen atom of a tetrahydroisoquinoline attaches the desired aralkylene radical or allows a suitable derivative of an aralkylene alcohol to act on an isoquinoline or dihydroisoquinoline and the quaternary salts formed in this way to the corresponding tetrahydroisoquinoline compounds such. B. with metals in the presence of acids, hydrogenated that only the double bonds of the isoquinoline ring are hydrogenated.