DE730119C - Process for the preparation of tetrahydroisoquinoline compounds - Google Patents
Process for the preparation of tetrahydroisoquinoline compoundsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von,Tetrahydroisochinolinverbindungen Gegenstand des Patents 707 705 ist ein Verfahren zur Herstellung papaverinartig wirkender, am Stickstoff durch einen Aralky lresf substituierter Tetrahydroisochinol-inverbindungen. Das Patent 726 oo8 betrifft analoge Tetrahydroisochinolinverbindungen, die am Stickstoff durch einen Aralkylenrest substituiert sind. Sowohl die aralkyl- als auch die aral'lcylensubstituierten Tetrahydroisochinolinverbindungen können in dem lsochinolinkern und bzw. oder dem Benzolkern und/oder an der aliphatischen Kette des Aralkyl- bzw. Aralkylensubstituenten durch weitere Gruppen, z. B. Alkyl-, Alkylen-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkylen-, Alkoxy-, Alkylendioxy-oder Hydroxylgruppen @ oder verschiedene solche Gruppen; sübstituiert sein. - -- - -Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt nach diesen Patenten dadurch, daß man in an sich bekannter Weise an das Stickstoffatom eines Tetrahydroisochinolins den gewünschten Aralkyl- oder Aralkylenrest anlagert oder auf Isochinoline oder Dihydroisochinoline einen geeigneten Abkömmlung eines Aralkyl- oder Aralkylenalkohols einwirken läßt und die hierbei gebildeten quaternären Salze zu den entsprechenden Tetrahydroisochinolinverbindungen hydriert.Process for the production of tetrahydroisoquinoline compounds The subject of patent 707 705 is a process for the production of papaverine-like tetrahydroisoquinoline compounds which are substituted on the nitrogen by an aralkyl. The patent relates to analog 726 oo8 tetrahydroisoquinoline compounds, which are substituted by an aralkylene radical on the nitrogen. Both the aralkyl and the aral'lcylene-substituted tetrahydroisoquinoline compounds can be added to the isoquinoline nucleus and / or the benzene nucleus and / or on the aliphatic chain of the aralkyl or aralkylene substituents by further groups, e.g. B. alkyl, alkylene, aryl, aralkyl, aralkylene, alkoxy, alkylenedioxy or hydroxyl groups @ or various such groups; be a substitute. According to these patents, these compounds are prepared by adding the desired aralkyl or aralkylene radical to the nitrogen atom of a tetrahydroisoquinoline in a manner known per se or by allowing a suitable derivative of an aralkyl or aralkylene alcohol to act on isoquinolines or dihydroisoquinolines and the quaternary salts formed in this way are hydrogenated to the corresponding tetrahydroisoquinoline compounds.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Tetrahydroisochinoline, die am Stickstoff durch einen Aralkyl- oder Aralkylenrest substituiert sind und in einem der beiden Benzolkerne mindestens zwei vorzugsweise in o-Stellung zueinander stehende acylierte, insbesondere acetylierte Hydroxylgruppen enthalten, analgetische Wirkungen ausüben. Die Verbindungen können im übrigen weitere Substituenten, z. B. All;yl- oder Alkylengruppen, an den verschiedensten Stellen des Moleküls tragen und bzw. oder in dem von Acvloxvgruppen freien Benzolkern durch Alkoxv- und bzw. oder Alkvlendioxvgruppen substituiert sein.It has now been found, surprisingly, that tetrahydroisoquinolines, which are substituted on the nitrogen by an aralkyl or aralkylene radical and preferably at least two in one of the two benzene nuclei in Acylated, in particular acetylated, hydroxyl groups in the o-position to one another contain analgesic effects. The connections can furthermore Substituents, e.g. B. All; yl or alkylene groups, in various places of the molecule and / or in the benzene nucleus free of Acvloxvgruppen Alkoxv- and / or Alkvlendioxvgruppen be substituted.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter und in den Patenten 707705 und 726 oos beschriebenen Weise z. B. dadurch, daß man am Stickstoffatom eines entsprechend substituierten Tetraliydroisochinolins den gewünschten Aralkyl-oder Aralkvlenrest anlagert. Diese Anlagerung kann z. B. dadurch erfolgen, daß man auf "Cetraliydroisocliinoline Abkömmlinge eines Aralkvl- oder Aralkylenalkohols, z. B. Halogenide, Benzol- oder #'oluolsulfonsäureester, einwirken läßt.The preparation of the new compounds takes place in a manner known per se and described in patents 707705 and 726 oos, for. B. by adding the desired aralkyl or aralkylene radical to the nitrogen atom of an appropriately substituted tetraliydroisoquinoline. This accumulation can, for. B. be done by allowing "Cetraliydroisocliinoline derivatives of an aralkylene or aralkylene alcohol, for example halides, benzene or oluenesulfonic acid esters, to act.
Die Herstellung der neuen Verbindungen gelingt u. a. auch dadurch, dar man ein entsprechend substituiertes Tetrahydroisochinolin mit einem Aralkyl- oder Aralkylenaldehyd oder -keton nach Leuckart-Wallach umsetzt. Schließlich kann man die neuen Verbindungen dadurch herstellen, daß man am Stickstoffatoni eines Isochinolins oder Dilivdroisochinolins den gewünschten Aralkyl- oder Aralkylenrest durch Einwirkung einer der oben beschriebenen, von Aralkyl-oder Aralkylenalkoholen abgeleiteten Verbindungen anlagert und die entstehenden quaternären Salze hydriert. Die Hydrierung kann je nach dem gewünschten Endprodukt derart durchgeführt werden, daß nur die Doppelbindungen des Pyrid:inringes oder aber auch die Doppelbindungen des Aralkylensubstituenten hydriert werden. Die Hydrierung kann z. B. katalytisch oder, wenn man partiell reduzieren will, mit 1-letallen gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren durchgeführt werden.The production of the new compounds succeeds inter alia. also by represent a correspondingly substituted tetrahydroisoquinoline with an aralkyl or aralkylene aldehyde or ketone according to Leuckart-Wallach. Finally can to prepare the new compounds by one on the nitrogen atom Isoquinolines or Dilivdroisoquinolines represent the desired aralkyl or aralkylene radical by the action of one of the above-described aralkyl or aralkylene alcohols derived compounds and hydrogenated the resulting quaternary salts. Depending on the desired end product, the hydrogenation can be carried out in such a way that that only the double bonds of the pyride: inringes or also the double bonds of the aralkylene substituent are hydrogenated. The hydrogenation can be carried out e.g. B. catalytic or, if you want to reduce partially, with 1-lethal, if appropriate in the presence be carried out by acids.
Bei allen diesen Umsetzungen muß eine der umzusetzenden Verbindungen am Ilenzolkeru mindestens zwei vorzugsweise in o-Stellung zueinander befindliche acylierte, insbesondere acetylierte Hydroxylgruppen tragen. Die umzusetzenden Verbindungen können ferner durch Alkyl- oder Alkylenreste an beliebiger Stelle und in dem von Acyloxygruppen freien Benzolkern durch Alkoxv-und bzw. oder Alkylendioxygruppen substituiert sein. Beispiele i. Herstellung von 1. 3-Dinietliyl-2-(j-plienylallyl ) - 6, ; - diacetoxy - 1, 2, 3, q.-tetrahydroisochinolin. 7,1 g Bromhydrat des -1, 3-Dimethyl-6, 7-diacetoxv-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins vom F. 24.o bis 24o° werden in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat versetzt und die freie Base mit Äther ausgeschüttelt. Zu der gut getrockneten Ätherlösung werden 1,9 g frisch dargestelltes ^/-Plienylallvlbroini(1 zugesetzt und das Ganze 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird der Äther abgedampft und der Rückstand 30 Minuten auf loo° erhitzt. Man nimmt wieder in Äther auf. saugt das Bromhydrat der Ausgangsbase ab und fällt aus der Ätherlösung die gewünschte Base durch ätherische Bromwasserstoffsäure. Das amorph ausfallende Bromhydrat wird in Wasser gelöst, die Lösung unter Eiskühlung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, die Base ausgeätliert und der Ätherrückstand im guten Hochvakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von unverändertem Ausgangsmaterial destillieren 1,8 g der in der Überschrift genannten Base bei 170 bis 18o° Badtemperatur unter o,oo4 mm als farbloses, nicht kristallisierendes Harz über.In all of these reactions, one of the compounds to be reacted on the Ilenzolkeru must carry at least two acylated, in particular acetylated, hydroxyl groups which are preferably in the ortho-position to one another. The compounds to be reacted can furthermore be substituted by alkyl or alkylene radicals at any point and in the benzene nucleus free of acyloxy groups by alkoxy and / or alkylenedioxy groups. Examples i. Preparation of 1. 3-Dinietliyl-2- (j-plienylallyl) - 6,; - diacetoxy - 1, 2, 3, q.-tetrahydroisoquinoline. 7.1 g bromohydrate of -1, 3-dimethyl-6, 7-diacetoxv-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline with a temperature of 24.o to 24o ° are dissolved in water, treated with potassium carbonate and the free base with Ether shaken out. To the well-dried ethereal solution, 1.9 g of freshly prepared ^ / - Plienylallvlbroini (1 are added and the whole thing is refluxed for 5 hours. Then the ether is evaporated and the residue is heated to 100 ° for 30 minutes. It is taken up in ether again The bromohydrate of the starting base is sucked off and the desired base is precipitated from the ethereal solution by means of ethereal hydrobromic acid. The amorphous precipitated bromohydrate is dissolved in water, the solution is made alkaline with potassium carbonate while cooling with ice, the base is etched out and the ether residue is distilled in a good high vacuum 1.8 g of the base mentioned in the title distill over a first run of unchanged starting material at 170 to 180 ° C. bath temperature below 0.04 mm as a colorless, non-crystallizing resin.
Das durch Fällen der Ätherlösung: mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure erhaltene Chlorhydrat kristallisiert aus Aceton und schmilzt bei 166 bis 17o° nach vorherigem Sintern ab 162°.That by precipitating the ethereal solution: with the calculated amount of ethereal Hydrochloric acid obtained hydrochloric acid crystallizes from acetone and melts at 166 bis 17o ° after previous sintering from 162 °.
2. Herstellung von 1, 3-Dimethyl-2-(^-plienylpropyl)-6, 7-diacetoxy-1, 2, 3, d.-tetrahydroisochinolin.2. Preparation of 1, 3-dimethyl-2 - (^ - plienylpropyl) -6, 7-diacetoxy-1, 2,3, d.-tetrahydroisoquinoline.
2,2 g 1, 3-.Diinethyl-6, 7-diacetoxy-1, 2, 3, .ftetrahydroisochinolin (dargestellt durch Acetylieren des Bromhydrats des 1, 3-Dimethyl-6, 7 - dioxy - 1, 2, 3, 4 - tetrahvdroisochinolins mit Essigsäureanhydrid in Eisessig oder durch katalytische Hydrierung des Bromhydrats des i, 3-Dimethyl-6, 7-,diacetoxy-3, 4-dihydroisochinolins in Eisessig, Lösen des Bromhydrats vom F. 24o bis 242° iii Wasser, Alkalischmachen und. Ausäthern; werden unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß mit i,o g y-Phenylpropyljodid 6 Stunden auf 6o° erhitzt. Nach hem Erkalten fällt man mit Äther das Jodhydrat der Ausgangsbase aus und'd.estilliert die entstan-Jene, in Äther gelöste Base im Hochvakuum von o,oi mm, in dem sie nach einem Vorlauf von unverändertem Ausgangsmaterial bei igo bis 2oo° Bandtemperatur übergeht. Man löst in Äther, -filtriert und fällt mit Chlorwasserstoff in Äther das 1, 3-Dirnethyl-2- (y-phenylpropyl) -6, 7 -diacetoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinchlorhydrat, das nach dem Umkristallisieren aus ivIethanol unter Zusatz von absolutem Äther bei 154 bis 156° schmilzt. 3. Herstellung von i-Methyl-2-(y-phenylpropyl)-6, 7-diacetoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.2.2 g of 1, 3-.diinethyl-6, 7-diacetoxy-1, 2, 3, .ftetrahydroisoquinoline (prepared by acetylating the bromohydrate of 1, 3-dimethyl-6, 7-dioxy-1, 2, 3, 4 - tetrahvdroisoquinoline with acetic anhydride in glacial acetic acid or by catalytic hydrogenation of the bromohydrate of i, 3-dimethyl-6, 7-, diacetoxy-3, 4-dihydroisoquinoline in glacial acetic acid, dissolving the bromohydrate from a temperature of 24o to 242 ° iii water, making it alkaline and Ethers; are heated to 60 ° for 6 hours with careful exclusion of moisture with i, og γ-phenylpropyl iodide. After cooling, the iodine hydrate of the starting base is precipitated with ether and the base which is formed is distilled in a high vacuum of ether o, oi mm, in which it passes after an initial run of unchanged starting material at igo to 200 ° band temperature. It is dissolved in ether, filtered and the 1,3-dimethyl-2- (y-phenylpropyl) - precipitated with hydrogen chloride in ether. 6, 7-diacetoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline chlorohydrate, which after recrystallization melts from ivIethanol with the addition of absolute ether at 154 to 156 °. 3. Preparation of i-methyl-2- (y-phenylpropyl) -6, 7-diacetoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline.
2,6g i-Methyl-6, 7-diacetoxy-3, 4-dihydroisochinolin (dargestellt durch Acetylieren von i-Methyl-6, 7-dioxy-3, 4-dihydroisochinolinbromhydrat mit Essigsäureanhydrid bei ioo°, Lösen in Wasser, Fällen mit eiskalter gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Ausäthern) werden mit 3,5 g ;i-Phenylpropyljodi.d 1/2 Stunde auf 70° erhitzt. Man verreibt mit Äther, kristallisiert das entstandene i-Methyl-2-(y-phenylpropyl)-6, 7-diaaetoxy-3, 4-dihydroisochinoliniumjodid aus absolukein Alkohol um und reduziert anschließend das bei 194 bis 1g6° schmelzende quartäre Salz durch zweistündiges Kochen mit Zinkstaub in Essig. Man saugt heiß vom überschüssigenZinkstaubab, fällt mit Äther, nimmt in Methanol auf und gießt in eisgekühltes verdünntes Ammoniak. Die ausfallende Base wird ausgeäthert, der Äther mit eiskalter verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand, das i-Methyl-2-(y-phenylpropyl)-6, 7-diacetoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin destilliert im Hochvakuum von o,oi mm bei i8o bis i85° Badtemperatur über. q.. Herstellung von -i-Methyl-2-(y-phenylallyl)-6, 7-dipropionyloxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin. o,6 g i-Methyl-6, 7-dipropionyloxy-3, 4-dihydroisochinolin werden mit o,8 g ;r-Phenylallylbromi-d io Minuten auf 6o° erhitzt. Man verreibt mit Äther, saugt ab, löst das entstandene i-Methyl=2-(@,-phenylallyl)-6, 7-dipropionyloxy-3, 4-dihydroisochinoliniumbrcmild in der zehnfachen Menge Propionsäure und reduziert durch dreistündiges Erhitzen mit i g Zinkstaub auf ioo°. Man arbeitet wie in Beispiel 3 auf und destilliert das entstandene i-Methyl-2-(y-phenylallyl)-6, 7-dipropionyloxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin im Hochvakuum, in dem es unter o,oi mm bei 195 bis 2oo° Bädtemperätur übergeht. 5. Herstellung von 1-Metlnyl-2-(;/-plieinylpropyl)-6, 7 -dipropionyloxy- i, 2, 3, 4.-tetrahvdroisochinolin.2.6g of i-methyl-6, 7-diacetoxy-3, 4-dihydroisoquinoline (prepared by acetylating i-methyl-6, 7-dioxy-3, 4-dihydroisoquinoline bromohydrate with acetic anhydride at 100 °, dissolving in water, precipitating with ice-cold saturated potassium carbonate solution and ether) are heated with 3.5 g; i-phenylpropyliodi.d for 1/2 hour at 70 °. It is triturated with ether, the resulting i-methyl-2- (y-phenylpropyl) -6, 7-diaaetoxy-3, 4-dihydroisoquinolinium iodide is recrystallized from absolutely no alcohol and the quaternary salt, which melts at 194 to 1g6 °, is then reduced by boiling for two hours with zinc dust in vinegar. The excess zinc dust is sucked off hot, precipitated with ether, taken up in methanol and poured into ice-cold dilute ammonia. The precipitated base is extracted with ether, the ether washed with ice-cold dilute sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated. The residue, the i-methyl-2- (γ-phenylpropyl) -6, 7-diacetoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, distilled over in a high vacuum of 0.07 mm at a bath temperature of 180 to 185 °. q .. Preparation of -i-methyl-2- (y-phenylallyl) -6, 7-dipropionyloxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. 0.6 g of i-methyl-6, 7-dipropionyloxy-3, 4-dihydroisoquinoline are heated to 60 ° with 0.8 g; r-phenylallylbromide for 10 minutes. It is triturated with ether, filtered off with suction, the resulting i-methyl = 2- (@, - phenylallyl) -6, 7-dipropionyloxy-3, 4-dihydroisoquinolinium chloride is dissolved in ten times the amount of propionic acid and reduced to 100 by heating with ig zinc dust for three hours °. It is worked up as in Example 3 and the resulting i-methyl-2- (y-phenylallyl) -6, 7-dipropionyloxy-1,2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline is distilled in a high vacuum, in which it is below 0.07 mm 195 to 2oo ° bath temperature passes. 5. Preparation of 1-methyl-2 - (; / - plieinylpropyl) -6, 7-dipropionyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
i g nach Beispiel q. dargestelltes i-M.ethy1-2 - (-@-phenvlal lyl)
-(i, ; -dipropionyloxv-3, q.-d ilivdroisochinoliniuml)romid wird in io ccm Propionsäure
mit einem Palladium-BariumsulfatKatalysator unter Wasserstoff geschüttelt, wobei
etwas mehr als die für 2 Mol. berechnete Menge aufgenommen wird. Man filtriert die
Lösung vom Katalvsator ab, dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser. fällt
die entstandene
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DET52762D DE730119C (en) | 1939-08-31 | 1939-08-31 | Process for the preparation of tetrahydroisoquinoline compounds |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DET52762D DE730119C (en) | 1939-08-31 | 1939-08-31 | Process for the preparation of tetrahydroisoquinoline compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE730119C true DE730119C (en) | 1943-01-09 |
Family
ID=7564017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DET52762D Expired DE730119C (en) | 1939-08-31 | 1939-08-31 | Process for the preparation of tetrahydroisoquinoline compounds |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE730119C (en) |
-
1939
- 1939-08-31 DE DET52762D patent/DE730119C/en not_active Expired
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