Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinverbindungen Das
Hauptpatent 707 705 hat ein Verfahren für die Herstellung von papaverinartig
wirkenden; am Stickstoffatom durch einen Aralkyl.rest substituierten Tetrahydroisochinolinverbindungen
der allgemeinen Formel
in der ia größer als r ist, zum Gegenstand. Die Herstellung dieser Verbindungen
erfolgt dadurch, daß man in an sich üblicher Weise an das Stickstoffatom eines Tetrahydroisochinolins
den gewünschten Aralkylrest anlagert oder auf ein Isöchiriolin ein geeignetes Aralkylhalogenid
einwirken läßt und die hierbei gebildete quaternäre Base zu der entsprechenden Tetrahydroisochinolinverbindung
hydriert. Die Anlagerung des Aralkylrestes an das- Stickstoffatom des Tetrahydroisochinolins
kann z. B. dadurch erfolgen, daß man auf ein Tetrahydroisochinolin ein Aralkylhalogenid
oder bei Gegenwart von leicht oxydierbaren Stoffen, wie Ameisensäure oder Isopropylalkohol,
einen Aralkylaldehyd oder ein Aralkylketon einwirken läßt. Man kann, nach: dem Verfahren
des Hauptpatents auch von Isochinolinverbindungen und bzw. oder Aralkylverbindungen
ausgehen, die im Kern und bzw. oder in den Methylengruppen z. B. durch Alkyl-, Aryl-,
Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-oder Hydroxylgxuppen substituiert sind.Process for the production of tetrahydroisoquinoline compounds The main patent 707 705 has a process for the production of papaverine-like acting; Tetrahydroisoquinoline compounds of the general formula which are substituted on the nitrogen atom by an aralkyl radical in which is generally greater than r, to the subject. These compounds are prepared by adding the desired aralkyl radical to the nitrogen atom of a tetrahydroisoquinoline in a conventional manner or by allowing a suitable aralkyl halide to act on an isochirioline and hydrogenating the quaternary base formed to the corresponding tetrahydroisoquinoline compound. The addition of the aralkyl radical to the nitrogen atom of the tetrahydroisoquinoline can, for. B. be done by allowing an aralkyl halide to act on a tetrahydroisoquinoline or in the presence of easily oxidizable substances such as formic acid or isopropyl alcohol, an aralkylaldehyde or an aralkyl ketone. You can, according to: the process of the main patent also from isoquinoline compounds and / or aralkyl compounds, which z in the core and / or in the methylene groups. B. substituted by alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylenedioxy or hydroxyl groups.
Es wurde nun gefunden, daß man die Verbindungen des Hauptpatents auch
dadurch herstellen kann, daß man ein Dihydroisochinolin mit einem geeigneten Aralkylhalogenid
oder einem anderen Abkömmling eines
Aralkylalkohols, z. B. einem
Benzol- oder Toluolsulfonsäureester eines Arallcylalkohols, umsetzt und das Umsetzungsprodukt
im Pyridinring hydriert.It has now been found that the compounds of the main patent can also be used
can be prepared by a dihydroisoquinoline with a suitable aralkyl halide
or another descendant of one
Aralkyl alcohol, e.g. B. a
Benzene or toluenesulfonic acid ester of an arallcyl alcohol, and the reaction product
hydrogenated in the pyridine ring.
Die Hydrierung kann z. B. katalytisch in Gegenwart von Platin- oder
Palladiumkatalysatoren durchgeführt werden.The hydrogenation can be carried out e.g. B. catalytically in the presence of platinum or
Palladium catalysts are carried out.
Ebenso wie nach dem Verfahren des Hauptpatents kann man auch nach
dem vorliegenden Verfahren von Ausgangsstoffen, d. h. Dihydroisochinolinv erbindungen
und Abkömmlingen von Aralkylalkoholen, ausgehen, die in den Kernen oder an der aliphatischen
Kette z. B. durch Alkyl-, Alkylen-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkylen-, Alkoxy-, Alkylendioxy-oder
Hydroxylgruppen oder verschiedene solcher Gruppen substituiert sind. Durch diese
Substitution können die Eigenschaften der Grundverbindungen in mannigfaltiger Weise
abgewandelt werden. So können z. B. durch Substitution mit Alkoxy- oder Alkylendioxyresten,
vorzugsweise bei Einführung mehrerer solcher Reste, analgetische Wirkungen erzielt
werden.As with the procedure of the main patent, one can also use
the present process of starting materials, d. H. Dihydroisoquinoline compounds
and derivatives of aralkyl alcohols, starting in the nuclei or on the aliphatic
Chain z. B. by alkyl, alkylene, aryl, aralkyl, aralkylene, alkoxy, alkylenedioxy or
Hydroxyl groups or various such groups are substituted. Through this
Substitution can change the properties of the basic compounds in a variety of ways
be modified. So z. B. by substitution with alkoxy or alkylenedioxy radicals,
preferably when several such residues are introduced, analgesic effects are achieved
will.
Beispiele 1. 4,1 g i-Methyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolin
werden in io ccm absolutem Äther mit 8,o g y-Pheliylpropyljodid 3 Stunden am Rückflut
gekocht. Man dampft dann den Äther ab, erwärmt den Rückstand noch kurze Zeit auf
ioo°, entfernt dann durch Verreiben mit absolutem Äther das überschüssige y-Phenylpropyljodid,
reibt das in Äther Unlösliche mit Aceton an, saugt ab und kristallisiert das erhaltene
i-Methyl-2- (y-phenylpropyl) -6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinoliniumjodid aus
Aceton unter Zusatz von etwas Äther um. Die Verbindung schmilzt bei 124° trüb; die
Schmelze klärt sich bei 134°.Examples 1. 4.1 g of i-methyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisoquinoline
are refluxed in 10 cc of absolute ether with 8.0 g of y-pheliylpropyl iodide for 3 hours
cooked. The ether is then evaporated off and the residue is warmed up for a short time
100 °, then removes the excess y-phenylpropyl iodide by rubbing with absolute ether,
rubs what is insoluble in ether with acetone, sucks off and crystallizes what is obtained
i-methyl-2- (y-phenylpropyl) -6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisoquinolinium iodide
Acetone with the addition of a little ether. The compound melts cloudy at 124 °; the
Melt clears at 134 °.
Zur Reduktion wird i g des jodids in 2o ccm 5o%iger Essigsäure mit
3 g Zinkstaub 21/2 Stunden am Rückfluß gekocht, wonach die zuerst gelbe Lösung völlig
entfärbt ist. Man saugt heiß vom unverbrauchten Zinkstaub ab, wäscht mit heißem
`'Wasser nach, macht das Filtrat alkalisch und nimmt die abgeschiedene Base in Äther
auf. Aus der getrockneten ätherischen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure das
Chlorhydrat des i-Methyl-2-(y-phenylpropyl)-6, 7-dimethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins
gefällt, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol unter Zusatz von Äther
bei 178 bis i8o° schmilzt.
Analyse:
C ., 1 H@, O . 1 # H Cl
(36i,7) ber. C69,51'1, H 7,8o %
gef. C 69,6i % H7,660/,
1,2 g des nach Beispiel i dargestellten i-Methyl-2-(y-phenylpropyl)-6, 7-dimethoxy-3,
4-dihydroisochinoliniumjodids werden in Methanol unter Zusatz von Wasser gelöst
und durch Schütteln dieser Lösung mit frisch gefälltem Silberchlorid in das Chlorid
übergeführt. Man saugt vom abgeschiedenen Silberjodid ab und schüttelt das Filtrat
nach Zusatz von o,2 g Platinmohr unter Wasserstoff, wobei in kurzer Zeit die für
i Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Durch Abfiltrieren vom Katalysator
und Eindampfen der wäßrig-methanolischen Lösung, zweckmäßig im Vakuum, erhält man
das Chlorhydrat des i-Methyl-2-(y-phenylpropyl) -6, 7-dimethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolins,
das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol unter Zusatz von Äther bei
178 bis i8o° schmilzt und mit dem nach Beispiel i gewonnenen Präparat keine
Schmelzpunktdepression gibt.
To reduce the iodide, it is refluxed for 21/2 hours in 20 cc of 50% acetic acid with 3 g of zinc dust, after which the first yellow solution is completely decolorized. Unused zinc dust is sucked off hot, washed with hot water, the filtrate is made alkaline and the separated base is taken up in ether. From the dried ethereal solution, the hydrochloric acid is used to precipitate the hydrate of i-methyl-2- (y-phenylpropyl) -6, 7-dimethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, which after recrystallization from absolute alcohol is added of ether melts at 178 to 180 °. Analysis: C., 1 H @, O. 1 # H Cl (36i, 7) calcd. C69.51'1, H 7.8o%
found C 69.6i% H7.660 /,
1.2 g of the i-methyl-2- (y-phenylpropyl) -6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisoquinolinium iodide shown in Example i are dissolved in methanol with the addition of water and by shaking this solution with freshly precipitated silver chloride in the chloride transferred. The deposited silver iodide is filtered off with suction and, after the addition of 0.2 g of platinum black, the filtrate is shaken under hydrogen, the amount of hydrogen calculated for 1 mole being absorbed within a short time. By filtering off the catalyst and evaporating the aqueous-methanolic solution, expediently in vacuo, the hydrochloride of i-methyl-2- (y-phenylpropyl) -6, 7-dimethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline is obtained after recrystallization from absolute alcohol with the addition of ether it melts at 178 to 180 ° and with the preparation obtained according to example i there is no depression of the melting point.