DE715717C - Process for the preparation of the dicalcium salt of natural creatine phosphoric acid - Google Patents
Process for the preparation of the dicalcium salt of natural creatine phosphoric acidInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung des Dicalciumsalzes der natürlichen Kreatinphosphorsäure Durch die Arbeit von K. Z e i 1 e (Z. physiol. Chemie, Bd. z36 [I935] S. 263 ff.) ist die Monophosphorylierung des Kreatins, nämlich die Herstellung der der natürlichen Kreatinphosphorsäure isomeren Isokreatinphosphorsäure durch direktes Kochen von Kreatin in Phosphoroxychlorid und ihre Abscheidung als Dicalciumsalz bereits bekannt.Process for the production of the dicalcium salt of the natural creatine phosphoric acid Through the work of K. Z e i 1 e (Z. physiol. Chemie, Vol. Z36 [1935] p. 263 ff.) is the monophosphorylation of creatine, namely the production of the natural Creatine phosphoric acid isomeric isocreatine phosphoric acid by direct boiling of Creatine in phosphorus oxychloride and its deposition as the dicalcium salt are already known.
Es wurde nun gefunden, daß man auf ähnlichem Wege zu dem Dicalciumsalz der natürlichen Kreatinphosphorsäure gelangen kann, wenn man die Einwirkung des Phosphoroxychlorids auf Kreatin nicht direkt in der Hitze, sondern in alkalischem Medium und unter Kühlung vor sich gehen läßt. Das Resultat dieser Veränderung in dem Verfahren muß deshalb als überraschend und unerwartet bezeichnet werden, weil aus der obengenannten Veröffentlichung nicht ,geschlossen werden konnte, daß man bei der Phosphorylierung überhaupt zu der natürlichen, therapeutisch wertvolleren Kreatinphosphorsäure gelangen würde.It has now been found that a similar route to the dicalcium salt the natural creatine phosphoric acid can get, if one is exposed to the Phosphorus oxychloride on creatine not directly in the heat, but in alkaline Medium and with cooling can go on. The result of this change in the process must therefore be described as surprising and unexpected because from the above publication it could not be concluded that one in the case of phosphorylation in general to the natural, therapeutically more valuable one Creatine phosphoric acid would get.
Das neue Verfahren sei durch nachstehendes Beispiel näher erläutert.The following example explains the new method in more detail.
Beispiel Eine Lösung von io g Kreatin in 9 ccm Natronlauge und I oo ccm Wasser wird unter dauernder Eiskühlung mit 2o ccm Phosphoroxychlorid (etwa 3 Mol) und 75 ccm Natronlauge in fünf Portionen versetzt, wobei die Lauge stets vor dem Phosphoroxychlorid zugegeben wird. Bei der Reaktion scheidet sich Natriumphosphat aus; der Salzbrei wird mit so viel Wasser verdünnt, bis das Gesamtvolumen etwa :15o ccm beträgt. Nach der Beendigung der Phosphorylierung läßt man noch etwa 2o Minuten bis zur völligen Zersetzung des Phosphoroxychlorid.s unter Eiskühlung stehen. Dann wird das abgeschiedene Natriumphosphat abgesaugt und oberflächlich kalt ausgewaschen. Das Filtrat wird mit gekühlter Salzsäure vorsichtig bis zur eben schwachen Phenolphthaleinrötung neutralisiert und bei Zimmertemperatur im Vakuum -eingeengt, wobei nicht umgesetztes Kreatin ausfällt, das abgenutscht wird.Example A solution of 10 g of creatine in 9 cc Sodium hydroxide solution and 100 cc of water are mixed with 20 cc of phosphorus oxychloride (about 3 mol) and 75 cc of sodium hydroxide solution in five portions, with constant ice cooling, the lye is always added before the phosphorus oxychloride. Sodium phosphate is precipitated during the reaction; the salt paste is diluted with so much water that the total volume is about: 150 ccm. After the end of the phosphorylation, the mixture is left to stand with ice cooling for about 20 minutes until the phosphorus oxychloride has completely decomposed. Then the precipitated sodium phosphate is suctioned off and the surface is washed out with cold water. The filtrate is carefully neutralized with chilled hydrochloric acid until the phenolphthalein is just slightly reddened and concentrated in vacuo at room temperature, unreacted creatine precipitating, which is filtered off with suction.
Um zunächst das noch anwesende anorganische Phosphat zu entfernen, wird die Lösung unter Eiskühlung und möglichst unter Kohlensäureausschluß mit 40 g kristallisiertem Calciumchlorid (CaC1. # 6 H.0) versetzt und die ausgefällten Phosphate abzentrifugiert. Der Phosphatniederschlag wird gründ-. lieh mit kaltem Wasser ausgezogen, wobei das Calciumsalz der Kreatinphosphorsäure in Lösung geht, und zwar erfolgt das Ausziehen erstmalig mit soo ccm Wasser, darauf mehrmals mit je 200 ccin, wobei jedesmal auf der Schüttelmaschine etwa 2o Minuten geschüttelt wird. Die letzten Waschwässer müssen frei von Phosphor sein. Die so erhaltene Lösung (etwa 1300 ccm) wird nach Zugabe von weiteren iog Calciumchlorid (Ca Ch#6H,0) filtriert und im Vakuum auf etwa 25o ccm eingeengt, wobei bereits ein Teil dies Calciumsalzes der Kre.atinphosphorsäureausfällt. Ohne Filtration wird darauf der eingeengten Lösung die dreifache Volumenmenge eiskalten Alkohols, der mit etwas Alkalilauge bis eben zur Phenolphthaleinrötung versetzt ist, zugeg.ebon und zentrifugiert. Die Mutterlauge darf nun keine nennenswerten Mengen Phosphor mehr enthalten.To first remove the inorganic phosphate that is still present, the solution is cooled with ice and, if possible, with the exclusion of carbon dioxide at 40 g of crystallized calcium chloride (CaC1. # 6 H.0) were added and the precipitated Phosphates centrifuged off. The phosphate precipitate becomes green. borrowed with cold Water extracted, whereby the calcium salt of creatine phosphoric acid goes into solution, namely, the undressing takes place for the first time with soo ccm of water, then several times with 200 ccin each, each time shaking on the shaker for about 20 minutes will. The last wash water must be free of phosphorus. The solution thus obtained (approx. 1300 ccm) is filtered after adding more calcium chloride (Ca Ch # 6H, 0) and concentrated in vacuo to about 25o ccm, with some of this calcium salt the cre.atin phosphoric acid precipitates. Without filtration, the concentrated solution is then added three times the volume of ice-cold alcohol, that with a little alkali up to just about to phenolphthalein reddening is added, admitted and centrifuged. The mother liquor must no longer contain any significant amounts of phosphorus.
Zur Entfernung des durch den Alkohol mit ausgefällten Kochsalzes wird der Niederschlag mit eiskaltem, schwach alkalischem Wasser schwache Plienolphtlialeinrötung) an,--eschlämmt, bis das Kochsalz gelöst ist, worauf erneut 3 VOM. eiskalter Alkohol zugegeben wird. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt, bis möglichst alles Kochsalz entfernt ist. Dann wird der Niederschlag des Rohsalzes im Vakuumexsikkator getr ocknet.To remove the salt precipitated by the alcohol the precipitate with ice-cold, weakly alkaline water, slight reddening of plienolphtlial) on, - slurried until the table salt is dissolved, whereupon another 3 VOM. ice cold alcohol is admitted. This process is repeated several times until as much table salt as possible away. Then the precipitate of the crude salt is separated in a vacuum desiccator ocknet.
Man kann auch-das anorganische Phosphat in der nachstehend beschriebenen Weise vom Kreatinphosph.at abtrennen.One can also use the inorganic phosphate in the manner described below Separate way from Kreatinphosph.at.
Die im Vakuum auf 150 ccm :eingetrocknete Lösung, aus der gerade noch kein Kochsalz auskristallisieren soll, wird durch Zugabe von wenig mehr als der berechneten Menge Magnesiu:mchlorid vom anorganischen Phosphat befreit, wobei mit Ammoniak gegen Phenolplithal:ein neutralisiert wird. Zur Fällung derin der Lösung vorhandenen Menge anorganischen Phosphats wird eine Probe nach entsprechender Verdünnung beiammoniah-alischer Reaktion mit überschüssigem Calcitinichloricl versetzt. Dabei fällt das anorganische Phosphat quantitativ aus, während das Kreatinphosphat in Lösung bleibt, sofern die Verdünnung weit genug erfolgt ist. Durch Be--timmung des Phosphors im Niederschlag, z@@ed;mäl:>ig auf kolorimetrischem Wege, z. B. nach F i s k e und S u b a r r o «- _, wird die in der Lösung vorhandene Menge an anorganischem Phosphat ermittelt, das auf die oben beschriebene Art und Weise mit Magn esiumchlorid als kristallisiertes Magnesium :Ammonium-Phosphat fast völlig entfernt wird. Die letzten Reste des anorganischen Ph3sphats werden dann durch Zusatz von wenig Calciumchlorid als Calciumphosphat ausgefällt. Die nach dein Zentrifugieren oder Filtrieren erhaltene klare Lösung enthält im wesentlichen nur das Natriunisalz der Kreatinpliosphorsätirt neben Kochsalz und geringen -Mengen von Magnesium- und Calciumchlorid. Durch Zugabe von 4o g kristallisiertem Calciumchlorid und langsamem Zusatz der dreifachen Volumenmenge an Alkohol unter Kühlung wird praktisch die gesamte Kreatinphosphorsäure als Calciumsalz, das durch geringe Mengen von Kochsalz verunreinigt ist, ausgefällt. Nach dem Abzentrifugieren wird der Niederschlag zur Entfernung des durch den Alkohol mit ausgefällten Kochsalzes mit eiskaltem Wasser angeschlämmt, bis das Kochsalz gelöst ist. Darauf wird wiederum durch Zusatz der dreifachen Volumenmenge eiskalten Alkohols das Calciumsalz der Kreatinphosphorsäure fällt und dieses Lösen und Wiederausfällen so lange wiederholt. bis keine Chlorreaktion mehr auftritt. Das auf diese Weise erhaltene Calciumsalz der Kreatinpliosphorsäure kann im Vakuumexsikkator getrocknet werden und erweist sich auch ohne weitere Reinigung als völlig einheitlich, so daß die im folgenden beschriebene weiter Reinigung nicht erforderlich ist. Will man das so erhaltene Calciumsalz der Kreatinphosphorsäure jedoch noch weiter reinigen, so wird es unter halbstündigem Schütteln in I ooo eci11 eiskaltem Wasser gelöst, die Lös -une - mit i o Z> - Calciumchlorid (Ca Cl, # 6H0) versetzt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, bis die Hauptmenge des kreatinphosphorsauren Calciums ausgefallen ist. Man zentrifugiert, wäscht den Niederschlag dreimal mit 60- bis 70%igem Alkohol aus und trocknet ihn im Exsikkator. Die Ausbeute beträgt etwa 3 g, das sind unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Kreatins etwa 2oo,'o der Theorie. Aus der -Mutterlauge ist durch Alkoholfällung noch etwa i.i g Substanz zu gewinnen.The solution, dried in a vacuum to 150 ccm: from which no common salt should crystallize, is freed from the inorganic phosphate by adding a little more than the calculated amount of magnesium chloride, neutralizing with ammonia against phenolplithal: a. To precipitate the amount of inorganic phosphate present in the solution, excess Calcitinichloricl is added to a sample after appropriate dilution in an ammoniacal reaction. The inorganic phosphate precipitates out quantitatively, while the creatine phosphate remains in solution, provided that the dilution has taken place sufficiently. By determining the phosphorus in the precipitate, z @@ ed; mäl:> ig by colorimetric means, z. B. after Fiske and Subarro «- _, the amount of inorganic phosphate present in the solution is determined, which is almost completely removed in the manner described above with magnesium chloride as crystallized magnesium: ammonium phosphate. The last residues of the inorganic phosphate are then precipitated as calcium phosphate by adding a little calcium chloride. The clear solution obtained after centrifugation or filtration contains essentially only the sodium salt of the creatine phosphorous acid in addition to common salt and small amounts of magnesium and calcium chloride. By adding 40 g of crystallized calcium chloride and slowly adding three times the volume of alcohol with cooling, practically all of the creatine phosphoric acid is precipitated as the calcium salt, which is contaminated by small amounts of common salt. After centrifugation, the precipitate is suspended in ice-cold water to remove the common salt precipitated by the alcohol, until the common salt has dissolved. The calcium salt of creatine phosphoric acid is then again precipitated by adding three times the volume of ice-cold alcohol and this dissolving and re-precipitation is repeated for so long. until no more chlorine reaction occurs. The calcium salt of creatine phosphoric acid obtained in this way can be dried in a vacuum desiccator and proves to be completely uniform even without further purification, so that the further purification described below is not necessary. Will you, however, still further purify the calcium salt of creatine phosphoric acid thus obtained, it is dissolved with half hours of shaking in I ooo eci11 ice-cold water, the Lös -une - with io Z> - calcium chloride (Ca Cl, # 6H0) was added, filtered and the The filtrate is concentrated in vacuo until most of the creatine phosphoric acid calcium has precipitated. It is centrifuged, the precipitate is washed three times with 60-70% alcohol and dried in a desiccator. The yield is about 3 g, which is about 2oo, o of theory, taking into account the recovered creatine. About ii g of substance can still be obtained from the mother liquor by alcohol precipitation.
Die Substanz stimmt in allen Eigenschaften Kristallform, Analyse, Titrationskurve, Hvdrolvs.engeschwindigkeit und deren Beschleunigung durch Molybdat) mit der erstmals von F i s k e und S u b ,a r r o w (Journ. biol. Chem. 81 [1929], 646 ff.) aus Katzenmuskel gewonnenen überein.The substance is correct in all properties crystal form, analysis, Titration curve, speed of rotation and their acceleration by Molybdate) with the first of F i s k e and S u b, a r r o w (Journ. Biol. Chem. 81 [1929], 646 ff.) Obtained from cat muscle.
Naturgemäß kann man auch andere Reinigungsmethoden des Dicalciumsalzes anwenden, doch haben sich die oben beschriebenen als die vorteilhaftesten erwiesen. Aus dem Dicalciumsalz lassen sich in üblicher Weise weitere therapeutisch wichtige Salze erhalten, so z. B. durch doppelte Umsetzung das Dinatriumsalz durch Behandlung des Dicalciumsalzes mit Natriumoxalat ioder.d,as.Ditriäth,anol-, aminsalz durch Behandlung mit Triäth.anolaminsulfat.Of course, other methods of purifying the dicalcium salt can also be used apply, but those described above have proven to be the most beneficial. The dicalcium salt can be used to make other therapeutically important ones in the usual way Get salts, so z. B. by double conversion of the disodium salt by treatment of the dicalcium salt with sodium oxalate ioder.d, as.Ditriäth, anol-, aminsalz by Treatment with trieth ethanolamine sulfate.
Das erfindungsgemäß erhaltene Dicalciumsalz soll in der Therapie bei Muskelerkrankungen Verwendung finden, .da ja bekanntlich die Kreatinphosphorsäure bei der Energieübertragung im Muskel eine maßgebliche Rolle spielt; ferner kommt .auch seine Verwendung als zusätzliche Energie liefernder Faktor bei vorübergehender hoher Beanspruchung der Muskeln in Betracht.The dicalcium salt obtained according to the invention should be used in therapy Muscle diseases are used, because it is well known that creatine phosphoric acid plays an important role in the transfer of energy in muscles; furthermore comes .also its use as an additional energy-supplying factor in the case of temporary high stress on the muscles.
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1938
- 1938-03-05 DE DESCH115190D patent/DE715717C/en not_active Expired
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