-
Gebiet der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Zuführung von Partikelsystemen
zur Medikamentenabgabe für
hoch- und niedermolekulare therapeutische Agenzien an das Interstitium
des Herzens.
-
Hintergrund der Erfindung
-
Die
lokale Abgabe von Medikamenten bietet viele Vorteile. Ansätze für die kontrollierte
lokale Freisetzung von Agenzien tief in einem Gewebe, wie zum Beispiel
dem Herzen, der Bauchspeicheldrüse,
der Speiseröhre,
dem Magen, dem Colon, dem Dickdarm oder anderen Gewebestrukturen
die über
einen steuerbaren Katheter zugänglich
sind, geben die Medikamente an die Stellen ab, wo sie am meisten
benötigt werden,
verringern die Menge der erforderlichen Medikamente, erhöhen den
therapeutischen Index und steuern den zeitlichen Ablauf der Abgabe
der Agenzien. Das verbessert wiederum die Anwendbarkeit der Medikamente,
verringert die Menge (und Kosten) der Agenzien, verringert systemische
Wirkungen, verringert die Möglichkeit
von Interaktionen zwischen Medikamenten, verringert das Risiko für Patienten und
erlaubt dem Arzt die ausgelösten
Wirkungen präziser
zu steuern. So eine lokale Abgabe kann endogene Arten der Abgabe
nachahmen und die Probleme der Toxizität des Agens und der kurzen
Halbwertszeiten angehen.
-
Die
lokale Abgabe von Medikamenten an das Herz ist bekannt. In dem an
Altman erteilten US Patent Nr. 5,551,427 werden implantierbare Träger für die lokale
Abgabe von Medikamenten tief im Herzen beschrieben. Das Patent zeigt
eine implantierbare helikal gewundene Injektionsnadel, die in die Herzwand
geschraubt und mit einem implantierten Medikamentenvorrat außerhalb
des Herzens verbunden werden kann. Dieses System erlaubt die Injektion
von Medikamenten direkt in die Herzwand entweder akut durch Injektion
vom proximalen Ende oder auf einer anhaltender Basis durch ein proximal
angeordnetes implantierbares subkutanes Portreservoir oder einen
Pumpmechanismus. Das Patent beschreibt ebenfalls implantierbare
Strukturen, die mit einer Beschichtung beschichtet sind, die bioaktive Mittel
in das Myokard freisetzt. Diese Abgabe von Medikamenten tief im
Herzen kann durch eine Reihe von Techniken, darunter die Infusion
durch eine Flüssigkeitsleitung
und die Abgabe aus Matrizen zur kontrollierten Freisetzung, erzielt
werden. Matrizen zur kontrollierten Freigabe sind Verbundstoffe
aus Medikamenten und Polymeren, in denen ein pharmakologisches Agens
in einem pharmakologisch inerten Polymerträger dispergiert ist. Die verzögerte Abgabe von
Medikamenten findet durch die Auflösung der Partikel und die verlangsamte
Diffusion durch die Poren des Polymers des Trägermaterials statt. Die anhängigen Anmeldungen
08/8816850 von Altman und Altman und 09/057,060 von Altman beschreiben
einige zusätzliche
Techniken für
die lokale Abgabe von pharmakologischen Agenzien an das Herz. Implantierbare
Systeme zur Abgabe von Medikamenten, wie zum Beispiel Matrizen zur
kontrollierten Freisetzung, wie auch die Verwendung von partikulären Abgabesystemen
oder partikulären
Medikamententrägern,
wie zum Beispiel Mikrokapseln, Lipidemulsionen, Mikrosphären, Nanokapseln,
Liposomen und Lipoproteinen zur Abgabe in das zirkulierende Blut
sind in der Literatur gut beschrieben worden. Die lokale Abgabe
von solchen Mikrosystemen zur Abgabe von Medikamenten tief in das
Myokard unter Verwendung endokardialer Abgabe über einen Katheter und epikardialer
Injektionssysteme wurde jedoch nicht beschrieben und besitzt viele
Vorteile, die nicht vorhergesehen wurden.
-
Kürzlich wurde
die lokale Abgabe von therapeutischen makromolekularen biologischen
Agenzien, Plasmiden und viralen Vektoren an das Herz von Lazarous
(Circulation, 1996, 94: 1074–1082),
Lin (Circulation, 1990, 82: 2217–2221) French (Circulation,
Vol. 90, No. 5, November 1994, 2414–2424) und Muhlhauser (Gene
Therapy (1996) 3, 145–153)
berichtet. March (Circulation, Vol. 89, No. 5, May 1994, 1929–1933) beschreibt
das Potential der Abgabe von Mikrosphären an Gefäße des Herzens, um zum Beispiel
Restenose zu beschränken,
und dieser Ansatz wurde ebenfalls von Arras (Margarete Arras et.
al., The delivery of angiogenic factors to the heart by microsphere
therapy, Nature Biotechnology, Volume 16, February 1998) für die Abgabe
von bFGF verwendet. Diese Ansätze
für die
Abgabe von Mikrosphären
verhindern den Durchfluss und werden vorzugsweise an Kapillarbetten
abgegeben, die gut durchblutet sind. Ferner geben diese Ansätze die
therapeutischen Agenzien nicht an die interstitiellen Zwischenräume ab.
Nichts in dieser Arbeit erkennt das Potential Partikelsysteme für die Medikamentenabgabe
zur Optimierung der lokalen Abgabe von Medikamenten tief im Myokard
zu verwenden an. Dieser Stand der Technik erkennt ebenfalls nicht
das Potential, das solche Abgabesysteme bei der Behandlung von Krankheitsträgern im
Myokard besitzen, wenn sie an einen geeigneten Bereich des myokardialen
Interstitiums abgegeben werden.
-
Ein
Dokument, das die Merkmale aus dem Oberbegriff des Anspruches 1
offenbart, ist
US 5 700 486 .
-
Bei
der Abgabe von kleine Molekülen
oder lipophilen Molekülen,
die schnell durch die Kapillarwand zu gut durchbluteten Geweben,
wie zum Beispiel dem Myokard, transportiert werden, bestehen Probleme.
Diese Probleme sind auf den konvektiven Verlust der Agenzien an
den systemischen Blutkreislauf zurückzuführen. Dadurch, dass sie schnell
durch die Kapillarwand treten, werden die kleinen Moleküle schnell
von dem Blutstrom davongetragen. Die lokale Abgabe eines einfach
zu transportierenden Moleküls ist
schwierig, weil lokale Konzentrationen bei der Abgabe aufgrund von
Konvektionsverlusten bei sehr kleinen Abständen von der Abgabestelle schnell
verringert werden. Solch einfach zu transportierende Agenzien können nicht
lokal einen wirkungsvollen Gewebebereich behandeln ohne die systemischen Konzentrationen
der Agenzien auf ein therapeutisches Niveau anzuheben.
-
Zusammenfassung
-
Die
Erfindung ist in Anspruch 1 definiert.
-
Die
unten beschriebenen therapeutischen Verbindungen, von denen nicht
alle innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen, umfassen sehr kleine Kapseln,
die in Körpergewebe,
insbesondere das Herz, injiziert werden können. Die Kapseln schließen eine
verkapselnde Schicht, die ein therapeutisches Mittel umgibt, ein.
Nach der Injektion wird die verkapselnde Schicht abgebaut oder löst sich
auf und das therapeutische Agens wird im Herzen freigesetzt. Das
therapeutische Agens kann eines von jeder Anzahl von bekannten Agenzien,
wie zum Beispiel anti-arrhythmischen Medikamenten, gen-therapeutische
Lösungen,
und Makromolekülen,
sein, für
die beabsichtigt ist, dass sie entweder akute oder Langzeitwirkung
auf das Herz besitzen. Obwohl einige dieser therapeutischen Mittel
verwendet werden, um durch ihre Injektion in das Herz das Herz zu
behandeln, sind sie von so kleiner Größe, dass sie leicht in das
kardiale Kapillar- und das kardiale Lymphsystem eintreten und schnell
von der Injektionsstelle forttransportiert werden. Daher sind in älteren Behandlungsverfahren
relativ große
und wiederholte Dosen erforderlich, um an der Injektionsstelle die
therapeutische Wirkung zu erzielen. Um für dieses Problem eine Lösung zu
liefern, werden die unten beschriebenen Kapseln in Größen bereitgestellt,
die zu groß sind,
um den kapillaren oder lymphatischen Transport zu erlauben. Daher
sind die injizierten Kapseln im Herzgewebe immobil und werden bei
ihrem Abbau das therapeutische Agens sehr nah bei der Injektionsstelle
freisetzen. Die Kapseln können
ebenfalls in Größen bereitgestellt
werden, die zu groß sind,
um den kapillaren Transport zu erlauben, die aber klein genug sind,
um in das Lymphsystem zu gelangen und im kardialen Lymphsystem von
der Injektionsstelle forttransportiert zu werden, sodass die therapeutische
Wirkung in einiger Entfernung von der Injektionsstelle erzielt wird.
Die verkapselnde Schicht kann aus verschiedenen Materialien einschließlich bioabbaubaren
Polymeren in Form von Mikrosphären
oder aus Standardvesikel bildenden Lipiden, die Liposomen und Micellen
bilden, hergestellt werden.
-
Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
-
1 stellt
ein verkapseltes therapeutisches Agens, das für die Injektion in das Herz
ausgelegt ist, dar.
-
1a stellt
ein in einer Mikrosphäre
verkapseltes therapeutisches Agens, das für die Injektion in das Herz
ausgelegt ist, dar.
-
2 stellt
ein Verfahren für
die Injektion von therapeutischen Agenzien in das Herz dar.
-
3 stellt
den erwarteten Transport von Molekülen, die aus abgebauten Mikrosphären, die
in das Myokard injiziert wurden, freigesetzt werden, dar.
-
Die 4a bis 4d stellen
das Vordringen der injizierten in Liposomen verkapselten kleinen Moleküle im Herzgewebe
nach der Injektion dar.
-
5 stellt
ein Verfahren zur Abgabe von therapeutischen Agenzien an die Koronararterien durch
die Lymphgefäße dar.
-
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
1 zeigt
ein Mikrosystem zur Abgabe von Medikamenten, das aus einer Verbindung
oder Substanz für
die Verwendung bei der Abgabe eines therapeutischen Agens an das
Herz besteht. Die Verbindung besteht aus vielen Kapseln 1,
die aus einer verkapselnden Schicht 2, die eine Mikrosphäre, die
aus ProleaseTM oder anderem biodegradierbarem
Mikrosphärenmaterial,
oder aus vesikelbildenden Lipiden, die ein Liposom oder eine Micelle
bilden können,
bilden kann, und einem therapeutischen Agens 3 innerhalb
der verkapselnden Schicht gemacht sind. Das therapeutische Agens
kann in ein biodegradierbares Polymer eingebettet sein oder sich
in einer Trägerflüssigkeit 4 befinden.
Die verkapselnde Schicht ist typischerweise pharmakologisch inaktiv,
obwohl Techniken um sie zu aktivieren, um die zelluläre Aufnahme
und/oder die Rezeptorbindung zu fördern, im Stand der Technik
bekannt sind. Das therapeutische Agens kann jedes einer großen Vielzahl
von Medikamenten und anderen Verbindungen, die für die Behandlung von verschiedenen
Krankheiten des Herzens verwendet werden, sein. Die Kapseln werden
in einer Lösung,
wie zum Beispiel einer Salzlösung
mit kontrolliertem pH, transportiert, um eine Aufschlämmung zu
erzeugen, die in das Herz eines Patienten injiziert werden kann.
Vor der Injektion schützt
die verkapselnde Schicht das Makromolekül vor mechanischem und chemischem
Abbau in dem Katheter oder der Nadel, die für die Injektion verwendet werden.
Erst einmal in das Herzgewebe injiziert, verhindert die Größe der verkapselnden
Schicht den Transport der Verbindung entweder durch das Kapillarsystem
und/oder das Lymphsystem des Herzens von der Injektionsstelle. Außerdem,
sobald injiziert, baut sich die verkapselnde Schicht, entweder aufgrund
chemischer Bedingungen, biologischer Bedingungen oder Temperaturbedingungen
in der Herzwand ab und setzt das verkapselte Molekül frei.
Der Zeitraum über welchen
sich die verkapselnde Schicht abbaut ist variabel und hängt von
ihrer Formulierung ab, wobei solche Formulierungen im Stand der
Technik erhältlich
sind. Die Halbwertszeit für
den Abbau kann abhängig
von der beabsichtigten Therapie von mehreren Minuten bis zu mehreren
Tagen ausgewählt
werden. Somit wird ein lang anhaltender Vorrat des therapeutischen
Agens im Herzgewebe nahe der Injektionsstelle erzeugt und nahe der
Injektionsstelle werden langsam therapeutische Agenzien freigesetzt, um
nahe gelegenes Gewebe zu behandeln. Die Notwendigkeit das gesamte
Herz und/oder das gesamte Kreislaufsystem des Patienten zu überschwemmen wird
beseitigt, so dass sehr kleine Dosen der therapeutischen Agenzien
möglich
gemacht werden. Das verringert die Kosten der Behandlung und minimiert die
sonst schwerwiegenden Nebenwirkungen, die mit vielen wirksamen therapeutischen
Agenzien verbunden sind.
-
1a zeigt
die Formulierung des Mikrosystems zur Abgabe von Medikamenten aus
einer Mikrosphäre,
die aus ProleaseTM, biodegradierbaren Polymeren
oder einer partikulären
Matrix zur kontrollierten Freisetzung formuliert ist, mit Molekülen des
therapeutischen Agens, die in der Mikrosphäre dispergiert sind. Die Mikrosphäre 5 in 1a schließt viele Moleküle oder
Partikel des therapeutischen Agens 3, die in der festen
biodegradierbaren Mikrosphären oder
der partikulären
Matrix zur kontrollierten Freisetzung 6 dispergiert sind,
ein. Während
sich das Material der Mikrosphäre
abbaut, werden die therapeutischen Agenzien langsam aus der Mikrosphäre freigesetzt.
Diese Formulierung unterscheidet sich von der Kapselformulierung,
kann aber verwendet werden, um vergleichbare Ergebnisse zu erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform,
enthält
der Kern 7 der festen biodegradierbaren Mikrosphäre bei einem Radius
kleiner als ungefähr
20 μm, vorzugsweise
ungefähr
15 μm kein
therapeutisches Medikament. Somit kann der Kern der Mikrosphäre bis zu
einem Radius von bis zu 20 μm,
vorzugsweise 15 μm
frei von therapeutischem Agens sein. Alternativ ist der Kern der
Mikrosphäre
bis zu einem Radius von bis zu 10 μm, vorzugsweise 7,5 μm frei von
therapeutischem Agens. Das verhindert Probleme die mit der Wanderung
des potentiell wirksamen Depots im lymphatischen System verbunden
sind. Der Kern der Mikrosphäre
kann ebenfalls so ausgebildet sein, dass er eine längere Abbauhalbwertszeit
besitzt, so dass im Wesentlichen das gesamte Medikament abgegeben ist,
bevor die Mikrosphäre
in beträchtlichem
Ausmaß durch
das lymphatische Netzwerk wandern kann. Daher schließen die
partikulären
Mikrosysteme für die
Abgabe Millisphären,
Mikrosphären,
Nanosphären,
Nanopartikel, Liposomen und Micellen, zelluläres Material und andere kleine
partikuläre
Strukturen zur kontrollierten Freisetzung ein, die in einer flüssigen Suspension
oder Aufschlämmung
weiterverarbeitet und tief im Herzmuskel abgegeben werden können. Diese
kleinen Systeme zur Abgabe von Medikamenten können therapeutische Agenzien
so unterschiedlich wie niedermolekulare Antiarrythmika, Agenzien,
die die Angiogenese fördern,
und Agenzien, die die Restenose inhibieren, abgeben. Sie können ebenfalls
in Cocktails mit Steroiden, wie zum Beispiel Dexamethasonnatriumphosphat,
kombiniert werden, um eine entzündliche
Antwort auf die implantierten Materialien zu verhindern. Für die Abgabe von
verschiedenen Agenzien an denselben Bereich des Herzens können ebenfalls
getrennte partikuläre Systeme
für die
Abgabe von Medikamenten verwendet werden. Die Kinetiken der Freisetzung
aus den verschiedenen Mikrosystemen zur Abgabe können ebenfalls unterschiedlich
sein.
-
Die
Zuführung
von kleinen Systemen zur Abgabe von Medikamenten verringert die
Wahrscheinlichkeit embolische Ereignisse im Gehirn, den Nieren oder
anderen Organen zu verursachen, sollten diese Systeme zur Abgabe
von Medikamenten in die linke Kammer des Herzens gelangen. Da die
Systeme klein sind, würden
nur sehr kleine Arteriolen verschlossen, sollte eines davon in das
Blut in der linken Herzkammer gelangen. Bei der rechten Seite des Herzens
ist das kein Problem, da die Lungen als ein Filter potentiell embolischer
Materialien wirken.
-
2 zeigt
ein Kathetersystem 9 mit zentral angeordetem Katheter zur
Abgabe von Medikamenten 20, das tief in dem linken ventrikulären Apex 15 des
Herzens 10 implantiert ist. Eine hohle Durchstechstruktur 30 hat
den Herzmuskel durchstochen und partikuläre verkapselte Agenzien 35,
wie zum Beispiel VEGF, bFGF oder andere therapeutische Agenzien,
tief in den Herzmuskel transportiert. Die verkapselten Agenzien
werden in den Herzmuskel (das Myokard) in einen intakten Teil des
Herzmuskels (d. h. nicht in ein Blutgefäß, wie zum Beispiel die Ventrikelkammer,
eine Koronararterie oder einen TMR Kanal, die dem Blutstrom und
dem sofortigen Transport der injizierten Partikel aus dem Bereich
unterliegen) injiziert. Die Kapseln oder Mikrosphären sind
innerhalb des Katheters in einer Flüssigkeit suspendiert, um die
Injektion zu ermöglichen.
Die Verwendung von kleinen Systemen zur Abgabe von Medikamenten
in einer Aufschlämmung
oder Suspension, die über
den Weg einer Flüssigkeit
(eine Nadel oder Katheter) tief in das Myokard abgegeben wird, kann verschiedene
Probleme bei den Pharmakokinetiken bei der lokalen Abgabe kardiovaskulärer Medikamente
lösen.
So ein Ansatz kann die gut kontrollierte und einfach zu verabreichende
anhaltende Dosierung von therapeutischen Makromolekülen ermöglichen,
das Problem konvektiver Verluste von kleinen Molekülen bei
lokaler Abgabe beseitigen und die Möglichkeit von Gentherapiepräparaten
durch die Zellmembran zu treten erhöhen.
-
Für makromolekulare
Therapien im Herz bestehen Probleme wie zum Beispiel kurze Halbwertszeiten
und die Anwesenheit endogener Inhibitoren. Viele makromolekulare
Therapien können
durch das Bereitstellen einer über
die Zeit anhaltenden Dosierung, um endogene Inhibitoren zu überwinden,
sowie Verkapselung, um das Makromolekül vor dem Abbau zu schützen, verbessert
werden.
-
Die
interstitielle (intramuskuläre
oder intramyokardiale) Abgabe von partikulären Systemen zur Abgabe von
Medikamenten für
die anhaltende Freisetzung, wie zum Beispiel von bioabbaubaren Mikrosphären, löst diese
Probleme. Partikuläre
Systeme, wie zum Beispiel Mikrosphären, ermöglichen es, den zeitlichen
Ablauf der Abgabe und des Behandlungsbereichs zu kontrollieren.
Zusätzlich
können
solche partikuläre
Systeme über
den Weg einer Flüssigkeit in
einem Katheter zur Abgabe von Medikamenten, wie zum Beispiel solche
die im Stand der Technik beschrieben sind, an die Zielstelle abgegeben
werden. Die Vorteile dieser partikulären Abgabesysteme ist, dass
sie tief im Herzgewebe implantiert sind, und dass die implantierte
Kathetereinheit sofort entfernt werden kann. Somit kann auf ambulanter
Basis ein sehr schnelles Behandlungsverfahren durchgeführt werden,
um für
die anhaltende Abgabe, gemessen in Tagen bis Wochen, partikuläre Systeme
zur Abgabe von Medikamenten tief im Herzen des Patienten abzugeben.
-
Die
Mikrosphären,
die in dieser Behandlung verwendet werden, sind groß genug
hergestellt, um die Migration innerhalb des myokardialen Interstitiums
zu verhindern, sind aber auch klein genug um über den Weg eines Flüssigkeitskatheters
tief im Myokard abgegeben zu werden. Mikrosphären wie zum Beispiel Alkerme's (Cambridge, Massachusetts)
Prolease System ermöglichen
es, gefriergetrocknetes Proteinpulver in einem organischen Lösungsmittel
zu homogenisieren und zu versprühen,
um Mikrosphären
im Bereich von 20 bis 90 μm
(Mikrometer) herzustellen. Die Entwicklung solcher Mikrosphärendepots für die anhaltende
Freisetzung von Proteinen mit unveränderter Integrität erfordert
Verfahren zur Beibehaltung der Stabilität während der Reinigung, der Lagerung,
während
der Verkapselung und nach der Verabreichung. Viele dieser Techniken
wurden kürzlich
in der Literatur zusammengefasst. Siehe zum Beispiel Scott D. Putney
und Paul A. Burke Improving protein therapeutics with sustained
release formulations, Nature Biotechnology, Volume 16, February 1998,
153–157.
Probleme, die mit dem Abbau von bioabbaubaren Polymeren, die in
solchen Mikrosphären
verwendet werden, verbunden sind, sind ebenfalls gut bekannt [Robert
Miller, John Brady, and Duane E. Cutright: Degradation Rates of
Oral resorbable Implants {Polylactates and Polyglycolates}: Rate Modification
and Changes in PLA/PGA Copolymer Ratios, J. Biomed. Mater. Res.,
Vol. II, PP. 711–719 (1977)].
Der Wert der Abgabe von makromolekularen Agenzien, wie zum Beispiel
den Proteinen bFGF und VEGF, die in Mikrosphären verkapselt sind, für die kontrollierte
Freisetzung tief im Herzmuskel wurde nicht beschrieben und besitzt
gegenüber
anderen Ansätzen
zur Abgabe wesentliche unerkannte Vorzüge.
-
3 zeigt
eine schematische Beschreibung von für die Abgabe in Mikrosphären verkapselten
Agenzien. Makromolekulare angiogene Agenzien 336, wie zum
Beispiel VEGF und bFGF, werden in bioabbaubaren Mikrosphären 335 in
Kombination mit bioabbaubaren Mikrosphären 302, die Dexamethasonnatriumphosphat
oder andere anti-entzündliche Steroide
enthalten, abgegeben. In anderen Ausführungsformen können die
anti-entzündlichen
Mittel mit einem anderen partikulären Therapeutikum innerhalb derselben
Verkapselung kombiniert werden. Die Mikrosphären werden durch das Endokard 338 in
das Myokard 339 injiziert, so dass sie sich interstitiell
im Herzgewebe befinden. Beide Mikrosphären 335 und 302 sind
zu groß,
um entweder durch das Kapillarsystem oder das Lymphsystem von der
Injektionsstelle im Myokard forttransportiert zu werden. Wo die Mikrosphären einen
Durchmesser von größer ungefähr 15 μm besitzen,
verbleiben sie an der Injektionsstelle und wandern nicht. Wo die
Mikrosphären
einen Durchmesser von weniger als ungefähr 1 μm besitzen, wandern sie im kardialen
Lymphsystem, aber treten nicht in das kardiale Kapillarsystem ein.
Während
sich die Mikrosphären über die
Zeit abbauen, werden ihre Bestandteile und die therapeutischen Moleküle durch
das myokardiale Lymphsystem, das mit Bezug auf den Transport von
extravasaten Proteinen aus dem Endokard 338 zum Epikard 340 und vom
Apex des Herzens 345 zur Basis des Herzens 350 beschrieben
wurde, von der Injektionsstelle forttransportiert. (Albert J. Miller,
Lymphatics of the Heart, Raven Press, New York, 1982.) Hier werden die
Mikrosphären
endokardial und unterhalb (d. h. im Lymphsystem stromaufwärts) zu
der zu behandelnden Region abgegeben, die hier schematisch durch das
Fenster 355 gekennzeichnet wird. Regionen innerhalb des
Fensters 355 und Regionen, die dem Fenster direkt benachbart
sind, führen
offensichtlich alle zu der wirksamen Freisetzung von Agenzien an das
gewünschte
Ziel und sind ebenfalls durchführbare
Ansätze.
Die großen
Moleküle,
die auf solche Art und Weise abgegeben werden, werden durch die Lymphgefäße viel
langsamer transportiert als kleine Moleküle, die durch die Blutversorgung
schneller von der Abgaberegion durch Konvektion fortgespült würden. Es
gibt aber Ansätze,
um die Probleme, die mit den konvektiven Verlusten von kleinen Molekülen verbunden
sind, zu minimieren.
-
Das
Verfahren das kleine Molekül
so zu verpacken, dass es nicht durch das Blut durch Konvektion fortgespült werden
kann, aber dennoch in dem Gewebe lokal verteilt wird und dann seine
Wirkung auf das Gewebe entfaltet, kann durch liposomale Verkapselung
erreicht werden. Der Ausdruck "Liposom" bezieht sich auf
eine ungefähr
sphärisch
geformte Doppelschichtstruktur oder ein Vesikel, das aus einer natürlichen
oder synthetischen Phospholipidmembran oder -membranen und manchmal
anderen Membranbestandteilen, wie zum Beispiel Cholesterol und Protein,
besteht, die als ein physikalischer Medikamentenvorrat wirken können. Diese Medikamente
sich in der Liposomenmembran befinden oder im wässrigen Inneren des Vesikels
verkapselt sein. Liposomen werden anhand ihrer Größe und der
Anzahl an Membrandoppelschichten charakterisiert. Die Durchmesser
der Vesikel können
groß (> 200 nm) oder klein
(< 50 nm) sein
und die Doppelschicht kann unilamellare, oligolamellare oder multilamellare
Membranen besitzen.
-
Liposomen
werden aus standardvesikelbildenden Lipiden gebildet, die im Allgemeinen
neutral und negativ geladene Phospholipide mit oder ohne ein Sterol,
wie zum Beispiel Cholesterol, einschließen. Die Auswahl der Lipide
wird im Allgemeinen durch Überlegungen
hinsichtlich der Größe der Liposomen
und der Einfachheit die Größe der Liposomen festzulegen,
und den Abgaberaten von lipid- und wasserlöslichen Medikamenten von der
Stelle der Liposomenzuführung
geleitet. Typischerweise sind die Hauptphospholipidbestandteile
in den Liposomen Phosphatidylcholin (PC), Phosphatidylglycerol (PG), Phosphatidylserin
(PS), Phosphatidylinositol (PI) oder Eigelb-Lecithin (EYL). PC,
PG, PS und PI, die eine Vielzahl von Acylkettengruppen oder variierende Kettenlängen besitzen,
sind kommerziell erhältlich oder
können
durch bekannte Techniken isoliert oder synthetisiert werden. Der
Grad der Gesättigtheit
kann wichtig sein, da hydrogenierte PL (HPL) Bestandteile eine größer Steifheit
als nicht hydrogenierte PL Bestandteile besitzen; das bedeutet das
Liposome, die aus HPL Bestandteilen gemacht sind, steifer sind. Zusätzlich können weniger
gesättigte
PLs einfacher extrudierbar sein, was insbesondere wenn Liposomen
eine Größe unter
300 nm besitzen müssen
eine wünschenswerte
Eigenschaft sein kann.
-
Gegenwärtige Verfahren
zur Medikamentenabgabe durch Liposomen erfordern, dass der Liposomträger schließlich durchlässig wird
und das verkapselte Medikament freisetzt. Das kann auf passive Art
und Weise erreicht werden, indem die Liposomenmembran über die
Zeit durch die Einwirkung von Agenzien im Körper abgebaut wird. Jede Liposomenzusammensetzung
besitzt eine charakteristische Halbwertszeit im Blutkreislauf oder
an anderen Stellen des Körpers.
Im Gegensatz zur passiven Medikamentenabgabe, schließt die aktive
Medikamentenabgabe die Verwendung eines Agens ein, um in dem Liposomenvesikel
eine Änderung
der Durchlässigkeit auszulösen.
-
Zusätzlich können Liposomenmembranen hergestellt
werden, die destabilisiert werden, wenn die Umgebung nahe der Liposomenmembran
destabilisiert wird (Proc. Nat. Acad. Sci. 84, 7851 (1987); Biochemistry
28, 9508, (1989).) Zum Beispiel können Liposomen, wenn sie von
einer Zielzelle endocytiert werden, zu sauren Endosomen weitergeleitet
werden, die die Liposomen destabilisieren und zu der Freisetzung
der Medikamente führen.
Alternativ kann die Liposomenmembran chemisch modifiziert werden,
so dass ein Enzym, das das Liposom langsam destabilisiert, als Beschichtung
auf die Membran aufgebracht wird (The FASEB Journal, 4: 2544 (1990)). Es
ist ebenfalls gut bekannt, dass Lipidbestandteile von Liposomen
peroxidative und freie Radikalreaktionen fördern, die den fortschreitenden
Abbau der Liposomen verursachen, was in US Patent Nr. 4,797,285
beschrieben wurde. Das Ausmaß des Schadens
durch freie Radikale kann durch die Zugabe eines Schutzmittels verringert
werden, wie zum Beispiel die Zugabe eines lipophilen freien Radikalfängers zu
den Lipidbestandteilen bei der Herstellung der Liposomen. Solche
Liposomenschutzmittel werden ebenfalls in US Patent Nr. 5,190,761
beschrieben, das auch Verfahren und Referenzen für die Standardherstellung von
Liposomen und die Größenfestlegung
in einer Reihe von Techniken beschreibt. Schutzmittel der liposomalen
Integrität
erhöhen
den Abgabezeitraum und liefern eine erhöhte Transitzeit in dem Zielgewebe.
-
Die
liposomale Verkapselung von kleinen Molekülen macht die lokale Abgabe
möglich.
Liegt eine liposomale Zubereitung vor, die im Körper instabil ist, zerfällt diese
nachdem sie abgegeben wurde. Liposomen können in variierenden Größen einschließlich des
Größenbereiches < 400 nm, vorzugsweise
200 bis 250 nm, hergestellt werden. Zwischen der Zeit der Abgabe
und der Zeit des Zerfalls, werden Liposomen im Größenbereich
kleiner als < 400
nm in und durch die Lymphgefäße transportiert
und sorgen für
die Umverteilung kleiner Moleküle.
Die Abgabe von Liposomen, die, wenn sie einmal an den Körper abgegeben
worden sind, schnell innerhalb von Minuten abgebaut werden, verstößt gegen
die typischen Ansätze
für die
Ausgestaltung und Abgabe von Liposomen. Typische pH empfindliche
Liposomen schließen
die Destabilisierung des Liposoms im Endosom, wenn der pH Wert von
physiologischen 7,4 auf 5,0 fällt,
ein, während
wir hier Liposomen beschreiben, die nahe pH 7,4 destabilisiert werden
[Chun-Jung Chu and Francis C. Szoka: pH Sensitive Liposomes, Journal
of Liposome Research, 4(1), 361–395 (1994)].
-
4a zeigt
eine schematische Darstellung der Abgabe von kleinen Molekülen in Liposomen,
die bei physiologischem pH (dem pH des Herzgewebes oder der physiologischen
Umgebung, in welche die Moleküle
abgegeben werden) instabil sind. Es ist ein Führungskatheter 401 mit
einem einzelnen Hohlnadelkatheter zur Medikamentenabgabe 402,
der liposomverkapselte kleine Moleküle 403 enthält, die über eine Nadelhalterung 404 durch
die Nadel 404 abgegeben werden, gezeigt. Hier durchquert
die durchstechende Nadel 405 das Endokard 410,
um Liposomen 415 tief in der Herzwand 420 abzugeben.
Obwohl die Liposomen verschiedene Größen und eine Reihe von Lipiddoppelschichten
besitzen können,
sind sie in der bevorzugten Ausführungsform
kleine unilamellare Liposomvesikel (SUVs), um ihre schnell Aufnahme
durch das kardiale Lymphsystem zu fördern. Der Katheter zur Medikamentenabgabe 402 enthält Liposomen
in einer Lösung
bei ihrem stabilen pH, so dass sie nicht vorzeitig zerfallen. 4b zeigt,
dass der Katheter entfernt worden ist und die Aufnahme der SUVs 415 durch
ein Lymphgefäß 425 zu
einem Zeitpunkt t2 nach dem Zeitpunkt der Abgabe t1 an das myokardiale
Interstitium, wie zum Beispiel das subendokardiale Interstitium.
Natürlich
können
andere physikochemische Eigenschaften verwendet werden, so dass
die liposomalen Zusammensetzungen aus einem System, in welchem sie
stabil sind, an ein System tief im Herzen mit anderen physikochemischen
Eigenschaften, bei denen sie instabil sind, freigesetzt werden.
Die Temperatur ist eine andere mögliche
Eigenschaft, die variiert werden könnte. Pfeile nahe 407 zeigen,
dass der lymphatische Transport vom Endokard zum Epikard und von
der Spitze zur Basis des Herzens stattfindet. Der lymphatische Transport
wird die verkapselten kleinen Moleküle über eine Stecke tragen, die
von ihrer Stabilität
und der mittleren Zeit bis zum liposomalen Abbau abhängt. 4c zeigt
dasselbe Gewebe in einer größeren Ansicht
zu einer Zeit t3 nach der Zeit t2, bei der die SUVs 415 abgebaut
und niedermolekulare Moleküle 430 in
den Lymphgefäßen freigesetzt
werden. Die Verteilung der freigesetzten Medikamente in den abgebauten
Liposomen 430 ermöglicht
die therapeutische Behandlung eines großen Bereichs des Herzgewebes
während
systemische Wirkungen minimiert werden. 4d zeigt,
dass beim Abbau die kleinen Moleküle 430 durch die Lymphgefäßwände 435 zu den
benachbarten Myocyten transportiert und schnell aus dem Bereich
fortgespült
werden. Dieser Transport durch die Lymphgefäßwände ist schematisch durch die
großen
Pfeile an der Stelle des abgebauten Liposoms mit den freigesetzten
kleinen Molekülen gezeigt.
Aufgrund der Unfähigkeit
der kleinen Moleküle
schnell forttransportiert zu werden bevor das Liposom zerfällt, kann
ein viel größerer Gewebebereich
lokal behandelt werden als durch lokale Infusion der kleinen Moleküle selbst.
In einer Ausführungsform
könnten Ölsäure (OA)
und Dioleoylphosphatidylethanolamin (DOPE) ohne Cholesterol, für die gezeigt
wurde, dass sie in Gegenwart von Körperflüssigkeitsplasma extrem instabil
sind, verwendet werden, um niedermolekulare Genregulatoren, wie
zum Beispiel Hormone oder anti-arrythmische Mittel, zu verkapseln
[Liu, D. and Huang, L., Role Of Cholesterol In The Stability Of
pH Sensitive, Large Unilamellar Liposomes Prepared By The Detergent-Dialysis
Method, Biochim Biophys. Act, 981, 254–260 (1989)].
-
In
einer anderen Ausführungsform
werden Liposomen aus Dimyristoylphophatidylcholin (DMPC) oder Dipalmitoylphophatidylcholin
(DPPC), Cholesterol (CHOL) und Dicetylphosphat (DCP), die Amiodaron
enthalten, bei einem pH von 4,5 aus DMPC:CHOL:DCP (3:1:2 mol Verhältnis) hergestellt und
sind bei diesem pH stabil und bei dem neutralen pH des Herzens weniger
stabil. Da die Stabilität
des Liposoms variiert werden kann und sogar durch externe Einwirkungen
ausgelöst
werden kann, kann eine bestimmte Gewebegröße auf diese Weise lokal mit
kleinen Molekülen
behandelt werden.
-
Wenn
das kleine Molekül
eine sehr kurze Halbwertszeit besitzt oder systemisch Antagonisten abgegeben
worden sind, um zu verhindern, dass das Medikament eine systemischen
Wirkung hat, ermöglicht
so ein Ansatz die lokale Abgabe von kleinen Molekülen an Bereiche
variierender Größe innerhalb der Myokards.
Alternativ können
einige kleine Moleküle nur
vorübergehend
abgegeben werden wenn sie gebraucht werden, um zum Beispiel eine
kardiale Arrhythmie zu beenden, so dass systemische Wirkungen minimiert
werden. Solche Systeme können
permanent implantierbare Infusionssysteme für entweder kontinuierliche
oder vorübergehende
lokale Abgabe einschließen,
wie die, die im Stand der Technik beschrieben worden sind.
-
Liposomal
verkapselte Agenzien die an das Myokard abgegeben werden, bieten
ebenfalls Vorteile für
andere therapeutische Agenzien. Die liposomale Verkapselung kann
die Transfektion von Präparaten
für die
Gentherapie und die cytosolische Abgabe von Makromolekülen verbessern.
Liposomale Abgabesysteme können
verwendet werden, um die Makromolekül- und Gentherapie-Pharmakokinetiken zu verändern und
ihre Fähigkeit
in das Zellcytosol zu gelangen zu verbessern. Mit fusogenen Liposomen wurden
Träger
für die
Abgabe erzeugt, die in der Lage sind Mittel an das Zellcytosol abzugeben,
indem sie diesen ermöglichen
die Zellmembran in einem lipophilen Vesikel zu überqueren. Es sind neuere Techniken
zum Auslösen
der Freisetzung des Inhalts der Liposomen in das Cytosol entwickelt
worden und eine kurze Übersicht über diese
Arbeit erschien in der Literatur (Oleg Gerasimov, Yuanjin Rui, and
David Thompson, "Triggered
release from liposomes mediated by physically and chemically induced
phase transitions",
in Vesicles, edited by Morton Rosoff, Marcel Dekker, Inc., New York,
1996.). Da das Liposom bei den physikochemischen Bedingungen im
Körper
nicht stabil ist, kann es so ausgestaltet werden, dass es sich in
einem Zeitraum abbaut, der kleiner ist als der, den es benötigt, um
in den kardialen Lymphknoten zu gelangen. Wenn das Liposom erst
einmal abgebaut ist, kann der Körper
die liposomalen Inhalte angehen und sie aufspalten. Damit können Liposomen
innerhalb des systemischen Blutkreislaufs, wie auch die Endocytose
von Makromolekülen
und Gentherapiepräparaten
außerhalb
der Zielregion minimiert werden. Für die Abgabe solcher liposomal
verkapselter Agenzien tief im Myokard ist kein Ansatz beschrieben
worden.
-
Wie
beschrieben können
die lymphatischen Transportwege vom Endokard zum Epikard und von der
Spitze zur Basis verwendet werden, um Makromoleküle und partikuläre Systeme
zur Abgabe von Medikamenten an Zielregionen, die die Therapie benötigen, abzugeben.
Das erhöhte
Risiko von Ischämie
im Subendokard lässt
vermuten, dass das das Gewebe ist, das eines therapeutischen Eingriffs
bedarf. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass das auf die höheren interstitiellen
Drucke während
der kardialen Systole zurückzuführen ist,
was die Durchblutung dieser Gewebsregion im Gegensatz zu subepikardialem
Gewebe beschränkt.
Um diese Region mit therapeutischen Mitteln aus einer lokal abgegebenen
Depotstelle zu behandeln, sollte die Zuführung so sein, dass endogene
Transportwege die Mittel zu den Zielregionen bringen. Das kann dadurch erreicht
werden, dass Mittel auf der endokardialen Seite der ischämischen
Zone und in Richtung der Herzspitze abgegeben werden. So ein Ansatz
wurde zuvor noch nicht beschrieben. Die internen Lymphsysteme des
Herzens können
ebenfalls verwendet werden, um die Abgabe der therapeutischen Agenzien
im Herz zu kontrollieren. Zum Beispiel können liposom-verkapseltes oder
micellen-verkapseltes
Amiodaron oder andere anti-arrythmische Agenzien in die Ventrikelwand
injiziert werden (wobei die Liposomen mit einer Halbwertszeit von
ungefähr
5 Minuten bis 60 Minuten formuliert sind), woraufhin das Lymphsystem
die Liposomen aufwärts
zum Atrium des Herzens in die Nähe
des kardialen Lymphknotens transportiert. Die Lymphgefäße fließen nahe dem
Atrium des Herzens, so dass Mittel die in die Ventrikelwand abgegeben
werden, zum Atrium und der Atriumwand wandern. Dieser Transport
erfolgt innerhalb von Minuten, so dass die Freisetzung der therapeutischen
Moleküle
in den Wänden
des Atriums auftritt. Das besitzt Potential für die Behandlung von atrialen
Arrhythmien. (Damit kann anerkannt werden, dass die Variation der
Größe der verkapselten
therapeutischen Agenzien in bemerkenswerten neuen Therapien verwendet
werden kann.).
-
Die
abzugebenden Agenzien können
kleine Moleküle,
Makromoleküle
und Gentherapiepräparate einschließen. Diese
werden kurz definiert.
-
"Kleine Moleküle" können alle
kleineren therapeutischen Moleküle,
egal ob bekannt oder unbekannt, sein. Beispiel von bekannten kleinen
Molekülen,
die mit der kardialen Abgabe in Beziehung stehen, schließen anti-arrhythmische
Mittel ein, die die kardiale Erregung beeinflussen. Medikamente,
die hauptsächlich
die langsame Signalleitung beeinflussen, schließen Digitalis, Calciumkanalblocker
und Betablocker ein. Medikamente, die hauptsächlich die Refraktionszeit
oder die Zeit bevor eine Herzzelle aktiviert werden kann verlängern, erzeugen
eine Blockierung der Leitung entweder in dem schnellen Signalweg
oder in akzessorischen AV Verbindungen und schließen die
Klasse IA anti-arrhythmischer Wirkstoffe (Chinidin, Procainimid
und Disopyrimid) oder die Klasse IC Medikamente (Flecainid und Propefenon) ein.
Die Klasse III anti-arrhythmischen Wirkstoffe (Sotolol oder Amiodoron)
verlängern
die Refraktionszeit und verzögern
oder blockieren die Leitung über schnelle
oder langsame Signalwege sowie in akzessorischen AV Verbindungen.
Die temporäre
Blockade der Weiterleitung über
den langsamen Signalweg kann gewöhnlich
durch die intravenöse
Verabreichung von Adenosin oder Verapamil erreicht werden. (Scheinman,
Melvin: Supraventricular Tachycardia: Drug Therapy Versus Catheter
Ablation, Clinical Cardiology Vol. 17, Supp. II-11-II-15 (1994)).
Es sind viele weitere niedermolekulare Agenzien möglich, wie zum
Beispiel giftige oder toxische Mittel, die ausgelegt sind Gewebe
zu beschädigen,
und die erhebliche Vorteile besitzen, wenn sie lokal wie zum Beispiel
auf einem Tumor angewendet werden. Ein Beispiel eines solchen kleinen
Moleküls
um Tumore zu behandeln ist Doxarubicin.
-
Ein "Makromolekül" ist jedes große Molekül und schließt Proteine,
Nukleinsäuren
und Kohlenhydrate ein. Beispiele solcher Makromoleküle schließen die
Wachstumsfaktoren, vaskulärer
endothelialer Wachstumsfaktor, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor
und saurer Fibroblastenwachstumsfaktor ein, obwohl andere möglich sind.
Beispiele von makromolekularen Agenzien, die für die lokale Abgabe an Tumore
von Interesse sind, schließen
Angiostatin, Endostatin und andere anti-angiogene Mittel ein.
-
Ein "Gentherapiepräparat" ist breit definiert und
schließt
genetisches Material, endogene Zellen, die zuvor modifiziert wurden,
um bestimmte Proteine zu exprimieren, exogene Zellen, die in der
Lage sind bestimmte Proteine zu exprimieren, oder exogene Zellen,
die in einer semipermeablen Mikroeinheit verkapselt sind, ein. Diese
Terminologie erstreckt sich über
ihre gewöhnliche
Verwendung hinaus, um verkapselte zelluläre Materialien einzuschließen, da
viele derselben Probleme wie bei der interstitiellen Abgabe von
Makrostrukturen zutreffen.
-
Der
Ausdruck "genetisches
Material" bezieht sich
im Allgemeinen auf DNA, die für
ein Protein kodiert, aber umfasst ebenfalls RNA, wenn sie zusammen
mit einem RNA Virus oder anderen Vektoren, die auf RNA basieren,
verwendet wird. Transformation ist der Prozess durch den Zellen
ein exogenes Gen durch direkte Infektion, Transfektion oder andere
Aufnahmemittel aufgenommen haben. Der Ausdruck "Vektor" ist gut verstanden und gleichbedeutend
mit "Klonierungsträger". Ein Vektor ist nicht-chromosomale
Doppelstrang-DNA, die ein intaktes Replikon umfasst, so dass der
Vektor repliziert wird, wenn er zum Beispiel durch das Verfahren
der Transformation in einen einzelligen Organismus eingebracht wird.
Virale Vektoren schließen
Retroviren, Adenoviren, Herpesviren, Papoviren oder anderweitig
modifizierte natürlich
auftretenden Viren ein. Vektor bedeutet ebenfalls eine Formulierung
von DNA mit einer Chemikalie oder Substanz, die die Aufnahnahme
durch Zellen erlaubt. Zusätzlich
können
Materialien abgegeben werden, um die Expression eines Genes zu hemmen.
Diese Ansätze
schließen
ein: Antisense-Agenzien, wie zum Beispiel synthetische Oligonukleotide,
die komplementär
zu RNA sind, oder die Verwendung von Plasmiden, die die reversen Komplementäre eines
Gens exprimieren, katalytische RNAs oder Ribozyme, die spezifisch
RNA Sequenzen abbauen können,
das Herstellen von mutierten Transkripten denen eine Domäne für die Aktivierung
fehlt, oder die Überexpression
rekombinanter Proteine, die der Expression oder auch Funktion anderer
Aktivitäten
antagonistisch entgegenwirken. Die Fortschritte in der Biochemie
und der Molekularbiologie in den vergangenen Jahren haben zu der
Herstellung rekombinanter Vektoren geführt, in denen zum Beispiel
Retroviren und Plasmide hergestellt werden, die exogene RNA beziehungsweise
DNA enthalten. Unter besonderen Umständen kann der rekombinante
Vektor heterologe RNA oder DNA einschließen, womit RNA oder DNA gemeint
ist, die für
ein Polypeptid kodiert, das nicht von dem Organismus der gegenüber der
Transformation durch den rekombinanten Vektor empfänglich ist,
hergestellt wird. Die Herstellung von rekombinanten RNA und DNA
Vektoren ist gut verstanden und muss nicht im Detail beschrieben
werden.
-
Um
diese Agenzien an einen Bereich des myokardialen Interstitiums abzugeben,
können
viele Systeme für
die Abgabe verwendet werden. Bei chirurgischen Verfahren kann eine
Spritze ausreichen, aber es ist wahrscheinlicher, dass, wie bereits
erwähnt,
ein transvaskularer Abgabekatheter verwendet wird, um die entsprechenden
therapeutischen Agenzien an die entsprechenden Stellen abzugeben. Im
Wesentlichen würde
ein steuerbarer Katheter zu einer Stelle in der Herzkammer vorgeschoben
und benachbart zu der Herzwand platziert. Der Katheter zur Medikamentenabgabe
würde vorgeschoben,
so dass er die Herzwand durchdringt, und das gewünschte Volumen der partikulären Abgabe-Aufschlämmung oder
-Suspension (0,05 ml bis 2,0 ml) würde infundiert. Die durchstechende
Struktur würde zurückgezogen
und der Katheter zur Medikamentenabgabe würde eine kurze Strecke innerhalb
des Zuführungskatheters
zurückgezogen.
Der steuerbare Katheter würde
neu positioniert und der Prozess, falls gewünscht, mehrmals wiederholt.
-
Die
Vorzüge
der verschiedenen kontrollierten Systeme können ebenfalls kombiniert werden. Um
zum Beispiel die lokale über
einen Zeitraum anhaltende Abgabe kleiner Moleküle bereitzustellen, die kein
der Herzkammer innewohnendes Medikamentabgabesystem erfordert, könnten die
SUV Liposomen, die die kleinen Moleküle enthalten, in bioabbaubaren
Mikrosystemen zur Abgabe von Medikamenten, wie zum Beispiel größeren stabileren
Liposomen oder anderen vollverkapselten Systemen zur kontrollierten
Freisetzung, wie zum Beispiel bioabbaubaren undurchlässigen Polymerbeschichtungen, zugeführt werden.
Der zeitliche Verlauf der Abgabe wird dann durch die zusätzliche
Zeitverzögerung
der Grenzschichten, die das therapeutische Agens von dem Wirt trennen,
sowie ihren kombinierten Transportwegen bestimmt. Es können ebenfalls
Mikrosphärenabgabesysteme
verwendet werden.
-
Die
Fähigkeit
therapeutische Mittel für
die Abgabe an das kardiale Lymphsystem im Myokard abzulagern, kombiniert
mit der Fähigkeit
einiger der oben diskutierten Moleküle aus den lymphatischen Gängen in
parallel verlaufende Arterien zu wandern, erlaubt die Einführung therapeutischer
Agenzien für die
Koronararterien über
diesen Weg. Das Ergebnis ist eine Umgebung für das Einbringen anti-stenotischer
Verbindungen und anderen arteriellen therapeutischen Agenzien mit,
verglichen zu der Infusion therapeutischer Agenzien in die Umgebung
mit hohem Durchfluss in den Koronararterien selbst, sehr niedrigem
Durchfluss. Das Verfahren, das in 5 gezeigt
wird, ist für
die Abgabe von therapeutischen Agenzien an die Koronararterien,
wie zum Beispiel die linke Koronararterie und ihre Verzweigungen,
einschließlich
der linken anterior absteigenden Koronararterie, und die rechten
Koronararterie und ihre Verzweigungen, nützlich. Wie in 5 gezeigt,
wird das Kathetersystem 9 mit dem zentral angeordneten Katheter
zur Medikamentenabgabe 20 tief im linken ventrikulären Apex 15 des
Herzens 10 implantiert. Die hohle Durchstechstruktur 30 hat
den Herzmuskel von der endokardialen Seite durchstochen. Die zu behandelnde
Arterie, in diesem Fall der Ramus circumflexus der linken Koronararterie 500,
verläuft über die
Oberfläche
des Herzens (ausgewählt
nur zum Zwecke der Veranschaulichung). Ein entsprechendes epikardiales
Lymphgefäß 501 verläuft in der Nähe und viele
subepikardiale Lymphgefäße, wie zum
Beispiel Gefäß 502,
fließen
in das epikardiale Lymphgefäß ab. (Es
sollte angemerkt werden, dass die kardialen Lymphgefäße sowohl
zahlreich als auch größtenteils
unkartiert sind und von Person zu Person hoch variabel sein können). Die
Arterie wird durch einen arteriellen Plaque, Cholesterol oder die stenotische
Masse 505, die gegenüber
der Behandlung mit medikamentösen
Therapien empfänglich
ist, verschlossen. Die Arterie kann zuvor mit Angioplastie behandelt
oder ein Stent über
den Verschluss eingelegt worden sein. In jedem Fall sind mehrere
Medikamente verfügbar,
um entweder die Blockade zu verbessern oder die Restenose oder den
erneuten Verschluss nach Ballon-Angioplastie und/oder Stent-Einlage
zu verhindern. Der Abgabekatheter wird durch den Endokardialraum
des linken Ventrikels 501 eingeführt und mit der Durchstechstruktur 30 vor
Ort gesichert. Eine kleine Dosis therapeutisches Agens, angedeutet
durch die Moleküle 35,
wird in das Myokard injiziert und die Durchstechstruktur wird zurückgezogen.
(Zurückziehen
der Durchstechstruktur kann, wenn notwendig, verzögert werden, um
zu verhindern, dass das therapeutische Agens in den Ventrikularraum
zurückfließt.) Die
Moleküle
des therapeutischen Agens werden von dem Lymphgefäß aufgenommen,
gelangen in die Gefäße 501 und 502 und
werden aufwärts
transportiert. Die Moleküle wandern
ebenfalls, den vielen Wegen, die durch die Pfeile in 5 angezeigt
werden, folgend, aus dem Lymphsystem in die nahe gelegene Koronararterie. Die
Moleküle
durchdringen die Adventitia, oder äußere Schicht der Koronararterie,
und gelangen so in die Koronararterie. Moleküle treten über die gesamte Länge der
Koronararterie, die nahe dem Lymphgefäß, das anfänglich die Moleküle aufgenommen
hat, verläuft,
in die Koronararterie ein. So gelangt das therapeutische Agens an
der Stelle des Verschlusses und proximal zu dem Verschluss in die
Koronararterie, nachdem es in einen weiter distal gelegenen Ort (relativ
zu der Koronararterie) injiziert worden ist. Der Ausdruck „in die
Arterie eintreten" kann
das Eindringen in die arterielle Wand ohne das Eindringen in das Arterienlumen
oder das Durchtreten durch die arterielle Wand in das Lumen der
Arterie einschließen.
Obwohl das Verfahren mit Bezug auf die linke Arteria circumflexa
gezeigt ist, kann es bei allen Koronararterien verwendet werden.
Ebenfalls können,
obwohl für das
auf die Koronararterien, die auf der anterioren Oberflächen des
Herzens lokalisiert sind (linke und rechte Koronararterien), angewandte
Verfahren der endokardiale Zugang bevorzugt wird, therapeutische Agenzien
durch Katheter, die in den Koronarsinus, die Koronarvenen und sogar
die Koronararterien, einschließlich
der Koronararterie, die Gegenstand der Behandlung durch Angioplastie
oder die Einlage eines Stents ist, eingeführt sind, im Myokard abgelagert
werden. Zusätzlich
kann das Verfahren, obwohl es wünschenswert
ist die Therapie perkutan durchzuführen, durch Injektion in das
Herz, epikardial, während
einer offenen Operation oder während
einer endoskopischen oder Schlüsselloch-Operation
durch den Brustkorb erreicht werden.
-
Unter
Verwendung dieses Ansatzes können verschiedene
therapeutische Agenzien in die Koronararterien abgegeben werden.
Anti-Restenose-Wirkstoffe können
Agenzien einschließen,
die die Proliferation glatter Muskelzellen, die Proliferation endothelialer
Zellen und das Wachstum anderer Bestandteile arterieller Plaques
und Stenosen inhibieren, Anti-Oxidantien, anti-entzündliche
Medikamente, Antagonisten des Plättchenwachstumsfaktors, und
zahlreiche andere vorgeschlagene Verbindungen einschließen. Anti-Restenose
Wirkstoffe schließen
ebenfalls anti-neoplastische Wirkstoffe wie zum Beispiel Taxol,
Statine (wie zum Beispiel Lovastatin und Provastatin), Pemirolast,
Tranilast, Cilostrazol, INOS, ENOS, EC-NOS und Gentherapieformulierungen
ein. Alle diese Wirkstoffe können
als Formulierungen mit zeitlich verzögerter Freisetzung oder kontrollierter
Freisetzung formuliert werden, um diese Moleküle durch Ablagerung im Myokard
an einer Position für
die Aufnahme und schließlich
die Migration zu der Zielstelle in den Koronararterien abzugeben. Die
therapeutischen Agenzien können
in bioabbaubare Mikrosphären
mit einem Durchmesser größer 15 μm (vorzugsweise
größer 50 μm) eingebaut
werden, so dass für
die anhaltende Abgabe an das Zielgefäß für verlängerte Zeiträume, wie
zum Beispiel mehrere Stunden oder mehrere Wochen, ein Depot distal
zu dem Bereich des Gefäßes, in
dem die Behandlung gewünscht
ist, platziert werden kann. Die Mikrosphären würden über einen Zeitraum langsam Agenzien
in das Myokard abgeben, um die verzögerte Abgabe durch die Lymphgefäße des Herzens
zu ermöglichen.
In vielen Fällen
können
die Moleküle
an andere Molekülen,
wie zum Beispiel Kohlenhydraten, gebunden sein, um ihre Intravasation
und Konvektivverluste an das Blut zu verhindern. Die Mikrosphären, die
in ihrer Größe so bemessen
sind, dass ihre Migration verhindert wird, bauen sich im Myokard nahe
der Ablagerungsstelle ab und setzen Agenzien frei, die dann durch
die Lymphgefäße wandern
und von den Lymphgefäßen zu der
Adventitia und den Zellen der vaskulären Wand in der Zielregion
des Koronargefäßes wandern.
Für andere
Therapien werden Gentherapiepräparate
zugeführt,
um die kardialen Myocyten zu infizieren, um die RNA für die lokale Herstellung
von therapeutischen Proteinen zu transfizieren, die dann durch die
lymphatischen Wände wandern,
um das Zielgefäß peri-adventitial
zu behandeln.
-
Die
Mikrosphären,
die in diesem Verfahren verwendet werden, sind vorzugsweise in der
Größe so bemessen,
dass die Migration gehemmt wird und sie sofort von Lymphgefäßen aufgenommen
werden und haben vorzugsweise einen Durchmesser von 50 μm und größer, aber
vielleicht auch so klein wie 30 μm.
Agenzien können
in liposomalen Strukturen mit Durchmessern im Bereich von 50 bis
600 nm verkapselt sein, die durch Lymphgefäße transportiert werden und
so ausgestaltet sind, dass sie bei physiologischem pH aufgebrochen
werden, so dass Agenzien, die in der Lage sind durch die lymphatischen
und arteriellen Wände
zu diffundieren, freigesetzt werden.
-
Es
können
ebenfalls anti-angiogene Wirkstoffe verwendet werden, um die angiogene
Antwort, die in der Literatur kürzlich
mit arteriosklerotischen Plaques in Verbindung gebracht wurde, zu
begrenzen. Die Hypothese, dass anti-angiogene Wirkstoffe die Restenose begrenzen
könnten,
könnte
bei einem Verfahren zur Gefäßneubildung
verwendet werden, in dem angiogene Wirkstoffe zusammen mit anti-angiogenen
Wirkstoffen zum Zeitpunkt der Einlage eines Stents zugeführt werden.
Dadurch, dass die anti-angiogenen Wirkstoffe zuerst abgegeben werden, würden sie
durch die Lymphgefäße zu dem
durch Ballon-Angioplastie oder die Einlage eines Stents verletzten
Bereich transportiert und würden
die Restenose minimieren. Obwohl der Vorrat an Mikrosphären, die
angiogene Mittel enthalten, bei demselben Katheterisierungsverfahren,
das verwendet wird, um eine Angioplastie für die Einlage eines Stents
zu erreichen, und potentiell an derselben Stelle zugeführt werden
könnte,
würden
sie freigesetzt, nachdem die anti-angiogenen und anti-neoplastischen Wirkstoffe
ihre Wirkung zur Begrenzung der Restenose entfaltet haben. Somit
können
Dosierungsformen für
anti-angeogene Wirkstoffe und angiogene Wirkstoffe gleichzeitig
im Herz platziert werden. Ein Weg dies zu erreichen, wäre eine
Mikrosphäre,
in der der Kern angiogene Wirkstoffe und die äußere Schale anti-angiogene Wirkstoffe
enthält.
Andere Verfahren um das zu erreichen, wäre es, anti-angiogene Wirkstoffe
in Lösung
oder in kleinen Mikrosphären, die
sofort in die Lymphgefäße aufgenommen
werden, zuzuführen,
während
angiogene Mittel in größere Mikrosphären, die
nicht aufgenommen werden, zugeführt
werden. Das Verfahren umfasst somit die Behandlung eines koronaren
Blutgefäßes mit
Einlage eines Stents, Ballon-Angioplastie
oder beidem und Zuführung
einer Dosis eines therapeutischen Agens an die Stelle der Behandlung,
wobei das therapeutische Agens an eine Stelle distal zu der Behandlungsstelle
an das Myokard abgegeben wird und das therapeutische Agens anti-angiogene
Wirkstoffe, die in einem Zeitraum kurz nach der Behandlung abgegeben
werden sollen, und angiogene Wirkstoffe, die in einem Zeitraum nach
der Freisetzung der anti-angiogenen Wirkstoffe freigesetzt werden
sollen, einschließt.
Alternativ kann der anti-angiogene Wirkstoffe durch die Beschichtung
des Ballons oder Stents mit dem anti-angiogenen Wirkstoff durch
den Angioplastie-Ballon oder den Stent an die Zielstelle abgegeben
werden, während
der angiogene Wirkstoff für den
verzögerten
Transport zu der Zielstelle im Myokard deponiert wird.
-
Das
Verfahren erlaubt somit die Verwendung der Lymphgefäße und des
endogenen lymphatischen Transports, um Agenzien vom myokardial lokalisierten
Depot der therapeutischen Agenzien zu den Zielkoronararterien zu
transportieren, so dass Agenzien peri-adventitial durch die Zielgefäßwände zugeführt werden.
Das bietet eine Möglichkeit
therapeutische Agenzien peri-adventitial an die Gefäße des Herzens abzugeben,
die der chirurgischen Platzierung von Einheiten zur peri-adventitialen kontrollierten
Freisetzung und der Abgabe von Agenzien an den Raum zwischen dem
Perikardialraum zwischen dem parietalen und dem viszeralen Perikard
weit überlegen
ist.
-
Es
wird ein erstes Verfahren zur lokalen Abgabe eines therapeutischen
Moleküls,
das mit einem intakten Liposom ummantelt ist, dessen Halbwertszeit
im Myokardgewebe von Säugetieren
weniger als 30 Minuten beträgt,
an das myokardiale Interstitium, um die lokale Therapie des Herzmuskels
zu erreichen, beschrieben.
-
In
einem ersten Aspekt wird das Verfahren zur Abgabe über ein
Kathetersystem durchgeführt, das
die stabile liposomale Zusammensetzung durch ein endokardiales hohles
Durchstechsystem zu Abgabe abgibt.
-
In
einem zweiten Aspekt erfolgt das Verfahren zur Abgabe über epikardiale
Injektion.
-
In
einem dritten Aspekt ist das therapeutische Molekül ein kleines
Molekül
mit einem Molekulargewicht kleiner 2000 Dalton.
-
In
einem vierten Aspekt ist das therapeutische Molekül ein Makromolekül.
-
In
einem fünften
Aspekt ist das therapeutische Molekül ein Gentherapiepräparat.
-
Es
wird ebenfalls ein Katheter für
die liposomale Abgabe mit einem Flüssigkeitslumen mit einem anderen
physikochemischen Zustand als der des Säugetiermyokards, bei dem die
an besagtes Myokard abzugebenden Liposomen stabil sind, bis sie abgegeben
werden, beschrieben.
-
Es
wird ebenfalls ein zweites Verfahren zu lokalen Abgabe von therapeutischen
Makromolekülen, die
in einem intakten Partikel zur kontrollierten Freisetzung mit einem
Durchmesser zwischen 15 und 150 μm
eingeschlossen sind, an das myokardiale Interstitium, um die lokale
Therapie des Herzmuskels zu erreichen, beschrieben.
-
In
einem ersten Aspekt wird das Verfahren zur Abgabe über ein
Kathetersystem durchgeführt, das
die stabile liposomale Zusammensetzung durch ein endokardiales hohles
Durchstechsystem zu Abgabe abgibt.
-
Es
wird ebenfalls ein drittes Verfahren zu Behandlung des Herzens eines
Patienten durch das Injizieren eines therapeutischen Agens in das
Gewebe des Herzens beschrieben, wobei besagtes Verfahren die Schritte:
- • Bilden
einer Vielzahl von Kapseln durch das Verkapseln von Molekülen des
therapeutischen Agens in einer verkapselnden Schicht, wobei besagte
verkapselnde Schicht im Herzgewebe abbaubar ist, wobei besagte Kapseln
von ausreichender Größe sind,
um den kapillaren Transport der Kapseln nach Injektion in das Herzgewebe
zu verhinden;
- • Injizieren
der Kapseln in das Herzgewebe; und
- • Zulassen,
dass sich die verkapselnde Schicht im Herzgewebe abbaut, und dadurch
Freisetzen der Moleküle
des therapeutischen Agens im Herzgewebe,
umfasst.
-
In
einem ersten Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:
- • Formulieren
der Kapseln, so dass sie unter Lagerungsbedingungen stabil und in
einer physiologischen Umgebung instabil sind; und
- • Lagern
der Kapseln in einer Lagerungsumgebung vor der Injektion in das
Herzgewebe.
-
In
einem zweiten Aspekt umfasst die verkapselnde Schicht ein Liposom.
-
In
einem dritten Aspekt umfasst die verkapselnde Schicht eine Micelle.
-
In
einem vierten Aspekt umfasst die verkapselnde Schicht ein Liposom,
das einen Durchmesser im Bereich von ungefähr 50 bis ungefähr 400 nm
besitzt, und das therapeutische Agens umfasst mindestens eins von:
Makromolekülen,
Gentherapiepräparaten
und anti-arrhythimischen Wirkstoffen.
-
In
einem fünften
Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:
- • Erfassen
der Stelle der beabsichtigten Behandlung im Herzgewebe; und
- • Injizieren
der Mikrosphären
in das Herzgewebe an einem Punkt, der relativ zu dem Gebiet der
beabsichtigten Behandlung im Lymphsystem stromaufwärts liegt.
-
In
einem sechsten Aspekt sind die Mikrosphären von ausreichender Größe, um den
lymphatischen Transport der Mikrosphären nach der Injektion in das
Herzgewebe zu verhindern.
-
Es
wird ferner eine erste Substanz für die Behandlung von Körpergewebe
beschrieben, die:
- • eine Vielzahl von Kapseln,
die eine verkapselnde Schicht und ein therapeutisches Agens innerhalb
der verkapselten Schicht umfassen, wobei besagte verkapselnde Schicht
abbaubar ist, wenn sie in Körpergewebe
injiziert wird;
- • besagte
Kapseln einen äußeren Durchmesser zwischen
ungefähr
15 und 150 μm
besitzen; und
- • besagtes
therapeutisches Agens nach dem Abbau der verkapselnden Schicht eine
pharmakologische Wirkung auf Körpergewebe
besitzt,
umfasst.
-
Es
wird ferner eine zweite Substanz zur Behandlung von Körpergewebe
beschrieben, die:
- • eine Vielzahl von Kapseln,
die eine verkapselnde Schicht und ein therapeutisches Agens innerhalb
der verkapselnden Schicht umfassen, wobei besagte verkapselnde Schicht
abbaubar ist, wenn sie in Körpergewebe
injiziert wird; wobei die Halbwertszeit von besagter verkapselnder
Schicht zwischen 5 und 60 Minuten liegt;
- • besagte
Kapseln einen äußeren Durchmesser kleiner
ungefähr
400 nm besitzen; und
- • besagtes
therapeutisches Agens nach dem Abbau der verkapselnden Schicht eine
pharmakologische Wirkung auf Körpergewebe
besitzt,
umfasst.
-
In
einem ersten Aspekt der beiden letztgenannten Substanzen umfassen
die Kapseln ferner einen Kern von ungefähr 7,5 μm Durchmesser, der im Wesentlichen
frei von therapeutischem Agens ist.
-
Es
wird ferner ein viertes Verfahren zur Behandlung einer Koronararterie
in einem menschlichen Patienten beschrieben, wobei besagtes Verfahren:
- • Injizieren
eines therapeutischen Agens in das Myokard des Herzens an einer
Stelle distal zu dem gewünschten
Eintrittsbereich in die Koronararterie, wobei besagtes therapeutisches Agens
angepasst ist, um in das Lymphsystem des Herzens einzutreten; und
- • Zulassen,
dass das therapeutische Agens in das Lymphsystem des Herzens eintritt
und relativ zu der Koronararterie proximal transportiert wird und danach
von dem Lymphsystem an einer Stelle proximal der anfänglichen
Injektionsstelle in das Myokard in die Koronararterie wandert,
umfasst.
-
In
einem ersten Aspekt umfasst das Verfahren ferner den Schritt:
- • Bereitstellen
eines therapeutische Agens in Mikrosphären, die ein abbaubares Material
umfassen, wobei das therapeutische Agens in dem abbaubaren Material
dispergiert ist, wobei besage Mikrosphären im Myokard abbaubar sind,
wobei besagte Mikrosphären
in der Größe so bemessen und
so dimensioniert sind, dass zum Zeitpunkt der Injektion die Aufnahme
in das Lymphsystem des Herzens gehemmt ist, wobei besagte Mikrosphären über die
Zeit abbaubar sind, um das therapeutische Agens in das Myokard freizusetzen,
wobei die Moleküle
des therapeutischen Agens in der Lage sind, in das Lymphsystem des
Herzens aufgenommen zu werden.
-
Zusätzlich zu
dem ersten Aspekt kann das therapeutische Agens einen Anti-Stenose
Wirkstoff, ein angiogenen Wirkstoff oder einen antiangiogenen Wirkstoff
umfassen.
-
Ferner
wird ein fünftes
Verfahren zur Behandlung einer Zielstelle in einer Koronararterie
in einem menschlichen Patienten offenbart, wobei besagtes Verfahren:
- • Injizieren
eines therapeutischen Agens in das Myokard des Herzens an einer
Stelle distal zu der Zielstelle der Koronararterie, wobei besagtes
therapeutisches Mittel angepasst ist, um in das Lymphsystem des
Herzens einzudringen; und
- • Zulassen,
dass das therapeutische Mittel in das Lymphsystem des Herzens eintritt
und relativ zu der Koronararterie proximal transportiert wird und danach
von dem Lymphsystem an einer Stelle proximal der anfänglichen
Injektionsstelle in das Myokard in die Koronararterie wandert,
umfasst.
-
In
einem ersten Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:
- • Behandeln
der Zielstelle der Koronararterie mit Ballon-Angioplastie oder einem Stent; und
- • Bereitstellen
eines angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens.
-
In
einem zweiten Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:
- • Behandeln
der Zielstelle der Koronararterie mit Ballon-Angioplastie oder einem Stent; und
- • Bereitstellen
eines anti-angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens.
-
In
einem dritten Aspekt umfasst das Verfahren ferner die Schritte:
- • Behandeln
der Zielstelle der Koronararterie mit Ballon-Angioplastie oder einem Stent;
- • Bereitstellen
eines anti-angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens; und
- • Bereitstellen
eines angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens.
-
Zusätzlich zu
dem dritten Aspekt kann das fünfte
Verfahren ferner die Schritte umfassen:
- • Bereitstellen
von besagtem anti-angiogenem Wirkstoff in einer ersten Formulierung
zur zeitlich verzögerten
Freisetzung, wobei besagte erste Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung abgebaut
wird, um den anti-angiogenen Wirkstoff in einem ersten Zeitraum
nach der Behandlung der Zielstelle freizusetzen; und
- • Bereitstellen
von besagtem angiogenem Wirkstoff in einer zweiten Formulierung
zur zeitlich verzögerten
Freisetzung, wobei besagte zweite Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung
abgebaut wird, um den angiogenen Wirkstoff in einem zweiten Zeitraum
nach der Behandlung der Zielstelle freizusetzen.
-
In
einem ersten Aspekt des letzteren resultierenden Verfahrens beginnt
der zweite Zeitraum nach dem ersten Zeitraum.
-
In
einem zweiten Aspekt von besagtem letzterem resultierendem Verfahren
umfasst das Verfahren ferner die Schritte:
- • Bereitstellen
des therapeutischen Agens in Form von Mikrosphären, die im Körper abbaubar
sind, wobei besagte Mikrosphären
eine erste Schicht und eine zweite Schicht besitzen, wobei besagte erste
Schicht an oder nahe der Oberfläche
der Mikrosphäre
und besagte zweite Schicht innerhalb der ersten Schicht liegt;
- • Beladen
der ersten Schicht mit dem anti-angiogenen Wirkstoff; und
- • Beladen
der zweiten Schicht mit dem angiogenen Wirkstoff.
-
In
einem dritten Aspekt von besagtem letzterem resultierendem Verfahren
umfasst das Verfahren ferner die Schritte:
- • Bereitstellen
des therapeutischen Agens in Form von Mikrosphären, die im Körper abbaubar
sind, wobei besagte Mikrosphären
eine erste Gruppe von Mikrosphären
umfassen, die in der Größe so bemessen
sind, dass sie den Eintritt in das Lymphsystem in einem ersten Zeitraum
erlauben, und eine zweite Gruppe von Mikrosphären, die in der Größe so bemessen
sind, dass sie den Eintritt in das Lymphsystem in dem ersten Zeitraum
verhindern;
- • Beladen
der ersten Gruppe von Mikrosphären mit
dem anti-angiogenen
Wirkstoff; und
- • Beladen
der zweiten Gruppe von Mikrosphären mit
dem angiogenen Wirkstoff.
-
In
einem vierten Aspekt umfasst das fünfte Verfahren ferner die Schritte:
- • Bereitstellen
eines anti-angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens; und
- • Bereitstellen
eines angiogenen Wirkstoffs in dem therapeutischen Agens.
-
Zusätzlich zu
dem vierten Aspekt kann das Verfahren ferner die Schritte umfassen:
- • Bereitstellen
von besagtem anti-angiogenen Wirkstoff in einer ersten Formulierung
zur zeitlich verzögerten
Freisetzung, wobei besagte erste Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung abgebaut
wird, um den anti-angiogenen Wirkstoff in einem ersten Zeitraum
nach der Behandlung der Zielstelle freizusetzen; und
- • Bereitstellen
von besagtem angiogenen Wirkstoff in einer zweiten Formulierung
zur zeitlich verzögerten
Freisetzung, wobei besagte zweite Formulierung zur zeitlich verzögerten Freisetzung
abgebaut wird, um den angiogenen Wirkstoff in einem zweiten Zeitraum
nach der Behandlung der Zielstelle freizusetzen.
-
In
einem ersten Aspekt von letzterem resultierendem Verfahren beginnt
der zweite Zeitraum nach dem ersten Zeitraum.
-
In
einem zweiten Aspekt von besagtem letzterem resultierendem Verfahren
umfasst das Verfahren ferner die Schritte:
- • Bereitstellen
des therapeutischen Agens in Form von Mikrosphären, die im Körper abbaubar
sind, wobei besagte Mikrosphären
eine erste Schicht und eine zweite Schicht besitzen, wobei besagte erste
Schicht an oder nah der Oberfläche
der Mikrosphäre
liegt und besagte zweite Schicht innerhalb der ersten Schicht liegt;
- • Beladen
der ersten Schicht mit dem anti-angiogenen Wirkstoff; und
- • Beladen
der zweiten Schicht mit dem angiogenen Wirkstoff.
-
In
einem dritten Aspekt von besagtem letzterem resultierendem Verfahren
umfasst das Verfahren ferner die Schritte:
- • Bereitstellen
des therapeutischen Agens in Form von Mikrosphären, die im Körper abbaubar
sind, wobei besagte Mikrosphären
eine erste Gruppe von Mikrosphären,
die in der Größe so bemessen sind,
dass sie den Eintritt in das Lymphsystem in einem ersten Zeitraum
erlauben, und eine zweite Gruppe von Mikrosphären, die in der Größe so bemessen
sind, dass sie um den Eintritt in das Lymphsystem in dem ersten
Zeitraum verhindern, umfassen;
- • Beladen
der ersten Gruppe von Mikrosphären mit
dem anti-angiogenen
Wirkstoff; und
- • Beladen
der zweiten Gruppe von Mikrosphären mit
dem angiogenen Wirkstoff.
-
Obwohl
das Verfahren mit Bezug auf die Behandlung von kardialem Gewebe
beschrieben worden ist, sollte erkannt werden, dass die Verbindungen und
Behandlungsverfahren auf verschiedene Körpergewebe angewandt werden
können.
Somit sind, obwohl die bevorzugten Ausführungsformen mit Bezug auf
die Umgebung, in der sie entwickelt worden sind, beschrieben worden
sind, diese für
die Prinzipien der Erfindung nur veranschaulichend. Andere Ausführungsformen
und Anordnungen können
entwickelt werden ohne vom Umfang der anhängenden Ansprüche abzuweichen.