DE69921650T2

DE69921650T2 - Patientenspezifische dosimetrie

Info

Publication number: DE69921650T2
Application number: DE69921650T
Authority: DE
Inventors: M. Stewart KROLL; A. Jeffry SIEGEL; L. Richard WAHL; R. Kenneth ZASADNY
Original assignee: Coulter Pharmaceutical Inc; University of Michigan
Current assignee: University of Michigan; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1998-06-04
Filing date: 1999-06-04
Publication date: 2005-10-20
Anticipated expiration: 2019-06-05
Also published as: ES2233083T3; CA2331064A1; AU766107B2; US20050288869A1; WO1999062565A3; WO1999062565A2; ATE281184T1; JP5099944B2; EP1523995A2; IL140028A0; JP2007026431A; IL140028A; EP1083938A2; NZ508674A; US7668662B2; AU4333699A; EP1083938B1; JP2002516884A; EP1523995A3; DE69921650D1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Optimierung der therapeutischen Dosis eines Radiopharmakons, das einem Patienten verabreicht wird, um eine Krankheit zu behandeln.
Hintergrund
Radiopharmakone werden immer mehr zur Behandlung von Krankheiten bei Patienten verwendet. Die Forschung wird aber in diesem Bereich weitergeführt, um die Spezifika zu klären, wie Radiopharmakone in der Therapie am wirksamsten verwendet werden. So ist die optimal wirksame verabreichte Aktivität des Radiopharmakons für ein beliebiges Radiopharmakon nicht unmittelbar offensichtlich. Von Patient zu Patient variiert sehr stark, wie lange Radiopharmakone im Körper gehalten werden, so dass ein Patient, der ein Radiopharmakon über einen langen Zeitraum im Körper behält, eine viel höhere Strahlungsdosis erhält als ein Patient mit einer ähnlichen Größe, der das Radiopharmakon über einen kürzeren Zeitraum im Körper behält. Mit variierenden Abbauraten eines bestimmten Radiopharmakons werden die unterschiedlichen Bestrahlungsdosen jedem Patienten durch Milli-Curie des verabreichten Radiopharmakons zugeführt, selbst wenn die Patienten identische Körpermassen oder Körperoberflächen aufweisen.
Werden herkömmliche Dosierungsverfahren verwendet, z.B. einfach basierend auf der Größe des Patienten, so ist es möglich, dass einerseits eine nachteilige Wirkung erzielt wird und andererseits keine wirksame Dosis bereitgestellt werden kann. Eine Überdosierung des Radiopharmakons kann verheerende Konsequenzen nach sich ziehen, einschließlich dabei Schädigungen an gesunden Geweben, Abtragung des Rückenmarks und Tod. Die Ablation des Rückenmarks erfordert normalerweise, dass hämatopoetische Stammzellen erneut eingesetzt werden (gewöhnlich eine Rückenmarktransplantation), um beim Patienten die hämatopoetische Funktion wiederherzustellen. Dies stellt oftmals ein weiteres unerwünschtes Verfahren dar, insbesondere bei der Behandlung von ernsthaft erkrankten Patienten. Auch eine Unterdosierung des Radiopharmakons ist nicht erwünscht. Wird jedem Patienten eine Standarddosis, die unterhalb des bekannten Toxizitätswerts für das bestimmte Radiopharmakon liegt, verabreicht, so bekommen manche Patienten ausreichende Radioaktivität für die Behandlung der Erkrankung, aber viele andere bekommen dabei nicht genug. Das Wiederholen der Dosierung stellt aus Gründen der Kosten, Ressourcen und allgemeinen gesundheitsspezifischen Überlegungen für den Patienten keine praktikable Alternative dar. Weiters ist es eine Voraussage darüber äußerst schwierig, ob einem bestimmten Patienten, bei welchem mit der Standard-Therapiedosis nur eine kleine oder keine Wirkung sichtbar ist, eine wiederholte Dosis verabreicht werden soll, da die schlechten Ergebnisse auch auf einige andere physiologische Faktoren zurückzuführen sein können. Wird eine wiederholte Therapiedosis erwünscht, so ist es schwierig zu ermitteln, nach welchem Zeitraum nach der Anfangsdosis die erneute Dosis verabreicht werden soll und ob diese Wiederholungsdosis die gesamte Stärke oder einen Bruchteil der Anfangsdosis aufweisen soll.
Somit ist es höchstgradig erwünscht, auf der Basis der individuellen Patienten diese Variablen festzulegen. Die patientenspezifische Dosimetrie berücksichtigt die Pharmakokinetik, und es ist erforderlich, die innerhalb des Ganzkörpers des Patienten absorbierte Strahlungsenergie für die Bestimmung der geeigneten Dosis für den individuellen Patienten zu berücksichtigen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung ist ein vereinfachter dosimetrischer Ansatz einer allgemeinen klinischen und forschungstechnischen Anwendbarkeit zur Behandlung von Patienten mit Radiopharmakonen und basiert auf patientenspezifischen Charakteristiken.
Die Erfindung ist ein Verfahren zur Bestimmung der optimal wirksamen Dosis zur Verabreichung eines Radiopharmakons, um die Erkrankung eines Patienten zu behandeln. Das Verfahren basiert auf verschiedenen Aspekten des Radiopharmakons und auch darauf, wie es innerhalb des Körpers des Patienten wirkt. Somit werden patientenspezifische Charakteristiken wie Körpermasse des Patienten und Pharmakokinetik sowie allgemeine Charakteristiken auf der Basis des Radionuklids des Radiopharmakons berücksichtigt.
Andere Aspekte der Erfindung umfassen ein Software-Programm für einen Computer oder ein Computersystem zur Implementierung des Verfahrens.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die Beziehung der Fettkomponente des Individuums in Bezug auf die fettfreie Komponente desselben Individuums, wodurch die Theorie der "fettfreien Person (inneres Ellipsoid) innerhalb der fetten Person (äußeres Ellipsoid)" der vorliegenden Erfindung definiert wird.
Die 2 bis 5 sind Flußdiagramme der Implementierung der Verfahren der Erfindung in einem Computersystem.
6 ist eine schematische Darstellung eines Computersystems zur Implementierung der Erfindung.
7 ist ein Beispiel für ein halblogarithmisches Diagramm zur Bestimmung der gesamten Verweildauer in einem Körper eines ¹³¹I-markierten Radiopharmakons in einem bestimmten Patienten. Eine Best-Fit-Gerade wird von der zuvor grafisch dargestellten 100% injizierten Aktivität zum Zeitpunkt 0 (Punkt in der oberen linken Ecke) durch die grafisch dargestellten Grafikpunkte gezogen. Die X-Koordinate des Punkts, an welchem die Best-Fit-Gerade die horizontale 37%-Linie schneidet, ist die gesamte Verweildauer im Körper. Daten und Best-Fit-Gerade sind für die Berechnung des Beispiels grafisch dargestellt. Für dieses Beispiel beträgt die Verweildauer 103 Stunden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Abkürzungen

AH:

Aktivitätsstunden

cGy:

Zenti-Gray. Ein cGy entspricht 1 rad.

mCi:

Milli-Curie

MEM:

tatsächliche maximale Körpermasse

MTD:

maximal tolerierte Dosis

TBD:

Ganzkörperdosis

Die patientenspezifische Dosimetrie wird zur Berechnung der optimal wirksamen Dosis eines Radiopharmakons, das einem Patienten verabreicht werden soll, in den Verfahren der Erfindung verwendet. Dies stellt eine bemerkenswerte Verbesserung gegenüber früher verwendeten Dosimetrieverfahren dar, da es ermöglicht, dass die Strahlungsdosis auf spezifische physiologische Charakteristiken des einzelnen Patienten, umfassend dabei Pharmakokinetik, zugeschnitten wird. Die patientenspezifische Dosimetrie stellt die Vorteile der maximierten Wirksamkeit und minimierten Toxizität bereit. Die Durchführung der Datenermittlung und der Be rechnungsschritte für die Verfahren der patientenspezifischen Dosimetrie sind nicht beschwerlich, sondern können vielmehr durch einen Computer unterstützt werden.
Die hierin beschriebene patientenspezifische Dosimetrie ist ein vereinfachtes Verfahren zur Bestimmung der therapeutischen Dosis eines Radiopharmakons, das einem einzelnen Patienten verabreicht werden soll, und umfasst die folgenden zwei Schritte: (a) das Verabreichen einer dosimetrischen Dosis des Radiopharmakons oder seines Analogs gefolgt von einer nachfolgenden Messung der Eliminierungskinetik der dosimetrischen Dosis, vorzugsweise mit einer passend eingestellten und geeichten γ-Kamera oder einer anderen geeigneten Vorrichtung, wobei im Ganzkörper-Scanmodus (serielle vorherige und nachfolgende Ganzkörper-Scans) gearbeitet wird, sowie (b) das Berechnen der einem bestimmten Patienten zu verabreichenden therapeutischen Dosis. Die therapeutische Dosis des Radiopharmakons kann danach dem Patienten gemäß des vorgeschriebenen Protokolls zur Behandlung der Krankheit verabreicht werden.
Um eine patientenspezifische optimal wirksame Bestrahlungsdosis zu bestimmen, muss man anfangs gewisse Daten des individuellen Patienten und des Radiopharmakons sammeln, und danach werden diese Informationen mit Information bezüglich der erwünschten absorbierten Ganzkörperdosis zur Behandlung der bestimmten Erkrankung kombiniert. Insbesondere die Aktivitätsstunden, oder die in Einheiten von Milli-Curie-Stunden gemessene kumulierte Aktivität, für das Radiopharmakon wird auf der Grundlage der Kombination von patientenspezifischen Faktoren (so etwa die Körpermasse des Patienten oder die tatsächliche maximale Körpermasse und die erwünschte Ganzkörperdosis) und allgemeinen Charakteristiken des Radionuklids bestimmt. Eine dosimetrische Evaluierung wird dann am Patienten durchgeführt, wobei gewöhnlich eine kleinere Menge in Milli-Curie des Radiopharmakons verwendet wird, um eine Ahnung davon zu bekommen, mit welcher Geschwindigkeit das Radiopharmakon vom Körper des Patienten abgebaut wird. Die dosimetrische Evaluierung stellt eine Anzeige der Verweildauer des Radiopharmakons für den einzelnen Patienten bereit. Die Aktivitätsstunden werden daraufhin mit der Verweildauer kombiniert und gegebenenfalls über einen Dämpfungsfaktor eingestellt, um eine optimale therapeutische Dosis in Milli-Curie-Einheiten zur Behandlung des einzelnen Patienten zu bestimmen.
Radiopharmakon
Das Radiopharmakon ist gewöhnlich ein Radioimmun-Konjugat, gewöhnlich ein Antikörper oder ein Antikörper-Fragment, das mit einer Radiomarkierung konjugiert ist, um diesen/s zu einem spezifischen Ziel innerhalb des Körpers des Patienten zuzuführen. Die Bezeichnung "Radiopharmakon" bezeichnet im weitesten Sinn eine beliebige radioaktiv-markierte Zielgruppe, die auf ein Ziel innerhalb eines Körpers gerichtet ist. Somit kann, obwohl Immuno-Konjugate in der therapeutischen Behandlung von großer Bedeutung sind, das Konjugat, mit welchem der Patient behandelt wird, auch etwas andere Zielgruppen aufweisen als ein immunologisch aktives Molekül. So kann z.B. das Radiopharmakon, wie es hierin verwendet wird, ein Ligand für einen Rezeptor sein. "Radiopharmakon" kann sogar noch allgemeiner als ein Radiopharmakon definiert werden, das mit einem Radionuklid assoziiert ist oder dieses umfasst. Das Radiopharmakon kann mit einem Radionuklid über einen Chelat-Bildner, mittels direkter chemischer Bindung oder ein anders Mittel verbunden werden. Das Radiopharmakon kann im Wesentlichen aus einem Radionuklid bestehen. So wird z.B. ⁸⁹Sr als Radiopharmakon zur Behandlung von Knochenschmerzen und Na¹³¹I wird als Radiopharmakon zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs verwendet. Obwohl keines dieser Radiopharmakone spezifisch an eine Zielgruppe gebunden ist, ist jedes dieser sehr nützlich, da es dazu neigt, sich im Organ, in welchem eine Behandlung stattfinden soll, akkumuliert.
Während Radiopharmakone, die sich ohne Hilfe an gewisse spezifische Stellen innerhalb des Körpers bewegen oder die dazu gebracht werden, dass sie sich an spezifische Stellen richten, weitgehend für die Therapie verwendet werden, können auch verabreichte Radiopharmakone, die systemisch wirken oder auf eine nichtzielgerichtete Weise, so z.B. zur Behandlung von mit Metastasen-behafteten Orten im Ganzkörper, zur Behandlung von Patienten verwendet werden. Die Berechung der optimal wirksamen Dosis zur Behandlung mit allen Radiopharmakonen gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung ist insofern vorteilhaft, als die Behandlungseffizienz maximiert und die Toxizität minimiert wird. Somit können die Verfahren der hierin beschriebenen patientenspezifischen Dosimetrie im Allgemeinen für Radiopharmakone verwendet werden.
In der praktischen Umsetzung der Verfahren der Erfindung kann das Radiopharmakon, das schließlich dem Patienten zur Behandlung verabreicht wird, oder ein Analog des Radiopharmakons im Stadium der dosimetrischen Evaluierung verwendet werden. Im Allgemeinen wird ein einzelnes Radiopharmakon, das gewöhnlichen in unterschiedlichen Mengen radiomarkiert wird (gewöhnlich eine große Milli-Curie-Menge für die Zufuhr einer therapeutisch wirksamen Menge an Radioaktivität und eine relativ geringe Milli-Curie-Menge für eine vorherige dosimetrische Evaluierung), für die patientenspezifische Dosimetrie und zur Behandlung verwendet. Soll ein Radiopharmakonanalog verwendet werden, so sollte es möglich sein, eine Voraussage über die Verweildauer des Radiopharmakons im Körper des Patienten treffen zu können. Beispielsweise kann das Radiopharmakonanalog sich vom interessierenden Radiopharmakon dadurch unterscheiden, dass es eine andere Radiomarkierung (z.B. kann das Radiopharmakon ein bestimmter Antikörper sein, der mit ⁹⁰Y markiert ist, während das Radiopharmakonanalog derselbe Antikörper ist, der mit ¹¹¹In markiert ist) aufweist, oder dass es eine andere Größe (so etwa ein Antikörperfragment) aufweist, oder dass die Radiomarkierung im Analog in einer anderen Weise an die Zielgruppe gebunden ist. Weiters kann das Analog ein Molekül oder Teilchen sein, dass sich vom Radiopharmakon unterscheidet, so z.B. ein künstliches Teilchen oder ein optisch nachweisbares (und nicht radioaktives) Mittel zur Messung der Abbaurate des Patienten. Das Analog sollte jedoch auch für eine Verwendung in der dosimetrischen Evaluierung geeignet sein, somit sollte es für das therapeutische Verhalten des Radiopharmakons eine Aussage treffen können.
Radionuklide
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können ohne Beschränkung der Art des Radionuklids, das im Radiopharmakon umfasst ist, verwendet werden, obgleich jene Radionuklide, die ihre größte Nützlichkeit in einem Verfahren zur Behandlung des Patienten und in einem Verfahren zur Bestimmung der optimal wirksamen Dosis für die Behandlung zeigen, jene sind, die gewisse Kriterien erfüllen. Diese Kriterien umfassen im Allgemeinen hohen therapeutischen Wert, schnelle Verfügbarkeit, eine physikalische Halbwertszeit innerhalb eines praktischen Bereichs für die dosimetrische Evaluierung und Behandlung des Patienten sowie gute Abbildungsqualitäten, entweder des Radionuklids selbst oder eines akzeptablen Analogs. Es können Radionuklide, die β-Teilchen, Photonen (X-Strahlen und γ-Emissionen), α-Teilchen, Auger'sche Elektronen und/oder innere Umwandlungselektroden oder andere Emissionen abgeben, verwendet werden. Ein γ- oder Positronen-Emitter wird vorzugsweise für die dosimetrische Evaluierung verwendet. Die Verfahren können vorteilhaft verwendet werden, um die Dosierung für einen breiten Rahmen an Radionukliden, einschließlich dabei ¹¹¹In, ⁶⁷Ga, ⁹⁰Y, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I, ³²P, ⁴⁷Sc ⁶⁷Cu, ¹⁰⁹Pd, ¹¹¹Ag, ¹⁵³Sm, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁹⁹Au, ²¹¹At, ²¹²Bi, ²³³Ra, ²²⁵Ac, ²¹³Bi, und ⁹⁹mTc, zu optimieren.
Die hierin beschriebenen Verfahren sind insbesondere für ¹³¹I-markierte Radiopharmakone geeignet, da ¹³¹I ein kombinierter β- und γ-Emitter ist. Das γ-Photon aus dem ¹³¹I-Zerfall ist, obwohl es hoch energetisch ist, leicht mittels γ-Szintigrafie oder einer Nal-Sonde für die Schilddrüse detektierbar. Beide Verfahren sind zum Bestimmen der Abbaurate des Tracers durch den Körper des Patienten geeignet.
Die Verwendung anderer Radionuklide kann eine gewisse Einstellung auf die einfachste Form der Durchführung der Erfindung erfordern. So emittiert ⁹⁰Y z.B. β-Teilchen und wenig bis gar keine γ-Strahlung, was dazu führt, dass es schwierig sein kann, ein Radiopharmakon mit einer ⁹⁰Y-Radiomarkierung durch ein herkömmliches Mittel, so etwa eine typische γ-Kamera, die als Ausrüstung der nuklearmedizinischen Abteilung eines Spitals zur Verfügung steht, abzubilden. Die Abbildung eines ⁹⁰Y-markierten Radiopharmakons kann jedoch unter Verwendung der Bremsstrahlung-Emission vom ⁹⁰Y-Radionuklids erfolgen. Alternativ dazu kann ein Analog für das Radiopharmakon auf der dosimetrischen Evaluierungsstufe der erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Eine Form des Radiopharmakons, die mit ¹¹¹In radiomarkiert ist, eine Radionuklid, das leicht mittels konventionellen Mitteln abgebildet werden kann, kann z.B. als Substitut für das ⁹⁰Y-markierte Radiopharmakon verwendet werden kann, sodaß das ¹¹¹In-markierte Radiophamakon verwendet werden, um die Verweildauer des therapeutisch wirksamen ⁹⁰Y-markierten Radiopharmakons im Patienten vorauszusagen. Ähnlich könnte auch der Positronen-Emitter ¹²⁴I verwendet werden, um die Verweildauer für ¹³¹I-Therapien vorauszusagen. Weiters kann ein Radiopharmakon mit einem α-Emitter, so etwa Wismut, verwendet werden, aber das "Abbilden" im dosimetrischen Evaluierungsstadium kann daraufhin auch die Entnahme von Blut- oder Urinproben und das Zählen der Proben umfassen, um die patientenspezifische Verweildauer zu bestimmen.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden typischerweise unter Verwendung von Radiopharmakonen praktisch umgesetzt, und dabei insbesondere von Radionukliden, die im Wesentlichen nicht in den Knochen oder im Knochenmark abgelagert werden, da die Vermeidung von Knochenmarkablation ein wichtiges Ziel in der Therapie darstellt. Wie Fachleuten auf dem Gebiet der Technik offensichtlich erscheinen wird, kann die Ablagerung des Radionuklids im Knochen erwünscht sein (z.B. bei der ⁸⁹Sr-Behandlung für Knochenschmerzen) oder eine akzeptable Nebenwirkung (z.B. wenn die Behandlung durch einen Knochenmarktransplantation unterstützt wird) für die Behandlung gewisse Erkrankungen oder Krankheitszustände darstellen. Somit kann die Erfindung verwendet werden, um die Dosierung selbst von Radiopharmakonen, die in den Knochen oder im Knochenmark abgelagert werden, zu optimieren.
Maximal tolerierte Dosis
Die maximal tolerierte Dosis (MTD) wird gewöhnlich in Bezug auf die relevante Patienten-Subpopulation definiert. Typischerweise kann man die MTD bestimmen, indem eine Dosissteigerungsstudie für das spezifische Radiopharmakon von Interesse in der Patienten-Subpopulation durchgeführt wird.
So kann z.B. die Patientenpopulation alle Patienten mit einer gewissen Krankheit, so z.B. einem Nicht-Hodgkin-Lymphom, sein, die im engen oder weiten Sinn abhängig von den Charakteristiken der Krankheit definiert werden. Die Patienten-Subgruppe oder -Subpopulation in diesem Beispiel können Patienten sein, die immun auf die herkömmliche Chemotherapie für das Nicht-Hodkgin-Lympom reagieren, oder vielleicht Patienten, die über einem gewissen Alter sind, geringe Blutplättchen-Zählungen aufweisen oder aufgrund gewisser Faktoren immungefährdet sind. Die engere Definition definiert die Patienten-Subpopulation, um nützliche Daten über die MTD zu sammeln, wobei hier die größere Sicherheit besteht, dass dem bestimmten zu behandelnden Patient die geeignete und optimal wirksame Strahlungsdosis verabreicht wird.
Natürlich ist es möglich, eine MTD für den Patienten zu bestimmen, der tatsächlich behandelt wird, z.B. durch eine Schätzung nach Ermessen des behandelnden Arztes, gewöhnlich unter Berücksichtigung der Patientengeschichte und des Wissenstands im relevanten Bereich, wenngleich die MTD gewöhnlich eher durch Bezug auf andere Patienten, die ein ähnliches Krankheitsprofil aufweisen, definiert wird. Die tatsächliche MTD für den bestimmten zu behandelnden Patienten ist somit aus offensichtlichen Gründen schwierig für einen neuen Patienten zu bestimmen, da das Ziel der Bestimmung der spezifischen MTD für den Patienten und der Behandlung des Patienten mit einer patientenspezifischen optimal wirksamen Dosis zueinander konträr liegen können.
Wurde die Patienten-Subpopulation einmal definiert, so wird die MTD bestimmt, gewöhnlich mithilfe einer Dosissteigerungsstudie. So wurde z.B. die MTD als eine 75 cGy Ganzkörperdosis für rückfällig gewordene oder gegen die Chemotherapie immune Patienten mit dem Nicht-Hodgkin-Lymphom bestimmt (Kaminsky, M.S. et al., "Iodine-131-Anti-B1 Radioimmunotherapy for B-cell Lymphoma", J. Clin. Oncol. 14, 1974-1981 (1996)). Somit kann in den Verfahren der Erfindung der Schritt des Bestimmens der MTD das Durchführen einer Dosissteigerungsstudie für das Radiopharmakon bei einer Patienten-Subpopulation umfassen.
Die MTD kann für verschiedene Patientengruppen unterschiedlich festgelegt werden, oder der Wert kann als eine unterschiedliche Ganzkörperdosis (TBD), was nachfolgend detailliert ausgeführt wird, für eine bestimmte Patienten-Subgruppe betrachtet werden. So kann z.B. eine Dosis von 75 cGy für den Ganzkörper in einer bestimmten Patientenpopulation (z.B. alle Patienten mit dem Nicht-Hodgkin-Lymphom, die gegen die Chemotherapie immun sind) als MTD mithilfe einer Dosissteigerungsstudie bestimmt werden, aber dann beläuft sich die Dämpfung für einen Patienten mit einer geringen Blutplättchen-Zählung auf 65 cGy. Somit können die 65 cGy als die erwünschte TBD für einen Patienten innerhalb einer Subgruppe der Population (z.B. alle Patienten mit einem Nicht-Hodgkin-Lymphom, die gegen die Chemotherapie immun sind und die eine geringe Blutplättchen-Zählung haben) bestimmt werden. Alternativ dazu kann die MTD als eine getrennte Dosissteigerungsstudie in einer Patientenpopulation bestimmt werden, die als alle Patienten mit dem Nicht-Hodgkin-Lymphom, die gegen die Chemotherapie immun sind und eine geringe Blutplättchen-Zählung aufweisen, berücksichtigt werden. Danach kann der bestimmte Patient eine erwünschte TBD aufweisen, die gleich der MTD ist. In jedem Fall ist offensichtlich, dass TBD/MTD einen Dämpfungsfaktor darstellt, der vorzugsweise mit den Aktivitätsstunden/der Verweildauer für den mit dem Radiopharmakon zu behandelnden Patienten multipliziert wird.
Ganzkörperdosis
Die gewünschte Ganzkörperdosis wird für den Patienten bestimmt und kann auf Informationen über die Patientenpopulation oder -Subpopulation basieren, oder sie kann spezifisch für den einzelnen Patienten nach Ermessen des behandelnden Arztes bestimmt werden. Der Wert für die TBD ist im Allgemeinen gleich der MTD oder niedriger als diese.
Die Messung der Abbaurate und die Bestimmung der gewünschten TBD für die Behandlung des Patienten liefern eine wichtigere Voraussage von Toxizität und geeigneter therapeutischer Dosis als das Körpergewicht des Patienten oder die Körperoberfläche. Somit ist die Berechnung einer tatsächlichen mCi-Menge der therapeutischen Dosis für den Patienten, wobei eine Vielzahl von patientenspezifischen Faktoren berücksichtigt wird, aussagekräftiger als die einfache Durchführung einer Berechnung von mCi/kg oder mCi/m².
Die Ganzkörperdosimetrie, die ihren Schwerpunkt auf die absorbierte Dosis im Ganzkörper des Patienten richtet, stellt einen einfacheren und passenderen Ansatz als die Organdosimetrie dar. Sie ist ein genauer, präziser und reproduzierbarer Ansatz für die Behandlung des Patienten. Für die Organdosimetrie sind andererseits oftmals zahlreiche Ansichten erforderlich, die oftmals höchst subjektive Praxis, bei welcher Bereiche von Interesse um Organe gezeichnet werden, es wird Organvolumen geschätzt, die in den Organen abgelagerte Fraktionsenergie berechnet, wobei es schwierig ist, Hintergrundzählungen zu korrigieren, die Dämpfung zu korrigieren und die Korrekturen zu streuen.
Selbst wenn das Knochenmark das erwartete Zielorgan für die strahlungsinduzierte Toxizität eines bestimmten Radiopharmakons sein kann, ist es durchaus möglich, die Datensammlung auf den gesamten Körper des Patienten zu fokussieren. Dosimetrische Schätzungen des Knochenmarks sind im Allgemeinen schwierig zu erhalten, insbesondere wenn bösartige Zellen mit den gesunden Elementen des Knochenmarks vermischt sind. Obwohl dosimetrische Berechnungen des Knochenmarks aus γ-Scans durchgeführt wurden, stellen sie insbesondere bei Patienten mit großvolumigem Lymphom eine Herausforderung dar, da das Lymphom oftmals umfasst, dass die Lymphknoten über dem Mark liegen, wodurch eine ebene auf einer Abbildung basierende Schätzung der Knochenmarkdosis schwierig oder unmöglich ist. Während mittels SPECT (single photon emission computed tomography) erhaltene präzis quantifizierte Bilder darauf gerichtet sind, stellen die Verfahren der Erfindung, die sich auf den Ganzkörper des Patienten beziehen, die notwendigen Daten für eine verlässlich optimierte therapeutische Dosis.
Der Ansatz der Ganzkörperdosimetrie der Erfindung basiert auf einem Modell, das davon ausgeht, dass sich das Radiopharmakon nach der Verabreichung gleichmäßig durch den fettfreien Körperabschnitt des Patienten verteilt und auch so verbleibt. Dieses homogene Modell ist offensichtlich ein einfacheres und besser ausführbares Modell als die heterogenen Modelle, da nur ein einzelner Ganzkörper-Strahlungsaktivitätseingangswert pro Zeitpunkt erforderlich ist, wodurch es für ein zukünftiges dosimetrisches Verfahren äußerst geeignet wird.
Abbauprofil
Informationen über das Abbauprofil, oder ein gewöhnliches Abbaumuster, des Radiopharmakons von Menschen, denen es verabreicht wurde, sind in den Verfahren der Erfindung zweckdienlich. Insbesondere das Abbauprofil des Radiopharmakons zeigt an, ob das Radiopharmakon in einer im Allgemeinen geraden Linie abbaut, d.h. gemäß eines monoexponentiellen Profils, oder ob das Radiopharmakon sich nach einem komplizierteren Muster abbaut. "Abbauen" oder "Abbau" des Radiopharmakons, wie die Begriffe hierin verwendet werden, beziehen sich auf den Vorgang der Verminderung von Radioaktivität innerhalb des Körpers des Patienten in Abhängigkeit von der Zeit, sei es nun durch normale physiologische Funktionen wie Eliminierung des Radiopharmakons aus dem Körper, oder eine natürlicher Zerfall des Radionuklids.
Kenntnis über das typisches Abbauprofil des Radiopharmakons hilft auch dabei zu bestimmen, ob z.B. das Radiopharmakon sich gemäß eines monoexponentiellen Profils (mit einer Steigung, im Grunde genommen eine gerade Linie) abbaut, eines biexponentiellen Profils (zwei Steigungen), eines triexponentiellen Profils (drei Steigungen) etc. Diese Information wird bei der Bestimmung darüber wichtig, wie viele Datenpunkte für einen hohen Zuverlässigkeitsgrad im Schritt des Bestimmens der Verweildauer des Radiopharmakons gesammelt werden sollen. Anders gesagt, kann man die geeignete, gewöhnlich die minimal mögliche, Anzahl an Datenpunkten genauer messen, wenn das gewöhnliche Abbauprofil des Radiopharmakons oder seines Analogs bekannt ist. Zwei oder drei Datenpunkte pro Exponentialterm sind im Allgemeinen ausreichend. Handelt es sich um einen monoexponentiellen Abbau, so können z.B. 2 bis 3 Datenpunkte für einen hohen Zuverlässigkeitsgrad der resultierenden Berechnung ausreichend sein. Für ein Radiopharmakon, das sich biexponentiell abbaut, wird eine Messung an 4 bis 6 Datenpunkten bevorzugt. Für ein Radiopharmakon, das sich triexponentiell abbaut, wird eine Messung an 6 bis 9 Datenpunkten bevorzugt. Obwohl Daten an einer höheren Anzahl an Punkten gesammelt werden können, ist es praktisch, die minimale Anzahl zu kennen, die für einen akzeptablen Zuverlässigkeitsgrad der Ergebnisse empfohlen wird.
Ist keine Information über das Abbauprofil des Radiopharmakons verfügbar, so kann man eine therapeutische Dosis für den Patienten berechnen, indem man davon ausgeht, dass das Radiopharmakon sich in einem monoexponentiellen Muster abbaut. Für einen höchsten Zuverlässigkeitsgrad bei den Ergebnissen wird bevorzugt, ein tatsächliches Abbauprofil des Radiopharmakons zu bekommen.
Das Abbauprofil kann auch von einer Reihe von Faktoren abhängen, einschließlich dabei der Spezifizität und Affinität des Radiopharmakons zu seinem Ziel, der Größe des Radiopharmakons sowie der Ursprungsspezies (z.B. ein Mäuse-Antikörper, der einem menschlichen Patienten verabreicht wird, unterscheidet sich sehr deutlich von einem menschlichen oder humanisierten Antikörper, der sich im menschlichen Patienten abbaut).
Der Schritt des Bestimmens des Abbauprofils kann das Durchführen einer einfachen Studie über das Radiopharmakon in einer bestimmten Patienten-Subpopulation umfassen, so etwa die Verabreichung des Radiopharmakons gefolgt von einer einfachen zeitabhängigen Messung des Radioaktivitätsverlusts. Obwohl die Bestimmung des Abbauprofils bei Menschen bevorzugt wird, sind auch Informationen über das Abbauprofil, die einem Tiermodell entnommen sind, zweckdienlich. Eine Dosissteigerungsstudie, wie sie etwa zuvor in Bezug auf die Bestimmung einer MTD beschrieben wurde, dient auch als Anzeige des Abbauprofils des Radiopharmakons von Interesse. Weiters wurde die Zweckdienlichkeit eines Radiopharmakonanalogs obig mit Bezug auf die dosimetrische Evaluierung des einzelnen Patienten diskutiert. Ähnlich kann auch ein Analog des Radiopharmakons verwendet werden, um das Abbauprofil zu bestimmen.
Es ist zu verstehen, dass "Abbauprofil", wie der Begriff hierin verwendet wird, sich auf eine allgemeine Charakteristik des Radiopharmakons bei Patienten bezieht, d.h. die Form der Aktivität-Zeit-Kurve. Dies unterscheidet sich vom Schritt des Bestimmens der Verweildauer, die nachfolgend ausführt ist und die sich auf die Zeit bezieht, während welcher die Aktivität des Radiopharmakons im einzelnen Patienten verbleibt. Somit umfasst der Schritt des Bestimmens der Verweildauer das Messkonzept für die Abbaugeschwindigkeit des Radiopharmakons oder seines Analogs im individuellen Patienten, während der Schritt des Bestimmens des Abbauprofils im Allgemeinen auf Informationen beruht, die von anderen individuellen Patienten gesammelt werden.
Obwohl "Bestimmen" hierin in Bezug auf den Schritt des Verwendens des Abbauprofils des Radiopharmakons verwendet wird, ist offensichtlich, dass solche Daten aus historischen Quellen gesammelt werden können, so etwa aus veröffentlichter Literatur und anderem Wissen, das Fachleuten auf dem Gebiet der Technik zur Verfügung steht, und zwar indem nicht nur tatsächlich der Schritt des Bestimmens des Abbauprofils zu dem Zeitpunkt erfolgt, zu welchem den Bedürfnissen des einzelnen Patienten entsprochen wird. Somit kann man das Abbauprofil des Radiopharmakons in Bezug auf zu einem früheren Zeitpunkt veröffentlichte Daten be stimmt haben und danach nunmehr solche Informationen im Verfahren des Bestimmens der optimalen patientenspezifischen Dosis zur Behandlung des Patienten verwenden. Für das Verfahren der Erfindung ist ein Zerfall für den Schritt des Bestimmens des Abbauprofils nicht erforderlich, d.h. keine Erfordernis darüber, wann oder durch wen das Abbauprofil bestimmt wird. Ähnlich gibt es auch keine Beschränkungen auf die Schritte des Bestimmens einer maximal tolerierten Dosis sowie einer gewünschten Ganzkörperdosis für das Radiopharmakon.
Tatsächliche maximale Körpermasse
Vorzugsweise berücksichtigen die Verfahren der vorliegenden Erfindung jegliche Einstellungen, die aufgrund der Fettleibigkeit des Patienten erforderlich sein können. Das Konzept der Fokussierung auf die fettfreie Körpermasse oder die tatsächliche maximale Körpermasse (MEM) weicht von den herkömmlichen Ansätzen zur Dosinietrie ab und basiert auf der Theorie, dass der menschliche Körper zwei Hauptbereiche aufweist, einen "fetten" Bereich und einen "fettfreien" Bereich, der innerhalb des fetten Bereichs liegt. Die Verteilung des Radiopharmakons ist durch den Ganzkörper des Patient hindurch nicht gleichmäßig. Im Fettbereich wird das Radiopharmakon tatsächlich ein wenig angehäuft. Das Knochenmark, das insbesondere für mit der Behandlung mit Radiopharmakonen in Zusammenhang stehenden Toxizitäten empfänglich ist, stellt nach dieser Theorie einen Teil des fettfreien Bereichs dar. Somit wird ein Patient, und insbesondere ein fettleibiger Patient, einfach nur auf der Grundlage seiner Körpermasse, d.h. auf einer mCi/kg-Basis, dosiert, so ist es möglich, dass der Patient eine Überdosis erhält und eine Knochenmarkablation die Folge ist. Ein geeigneteres Modell besteht darin, dass die Radioaktivität gleichförmig meistens innerhalb des fettfreien Bereichs des Patientenkörpers verteilt wird.
1 zeigt die Beziehung des fetten und des fettfreien Bereichs des einzelnen Patienten, welche im Allgemeinen als übereinandergelagerte Ellipsoide dargestellt sind. Das äußere Ellipsoid mit den größeren Dimensionen x und y stellt die fette und die fettfreie Körpermasse dar. Das innere Ellipsoid mit denselben Seitenverhältnissen wird (in kg) laut der folgenden Gleichungen definiert, wobei die Größe in cm gemessen wird:

Männer: 48,0 + 1,06(Größe – 152) = fettfreie Körpermasse

Frauen: 45,5 + 0,91(Größe – 152) = fettfreie Körpermasse
Es ist zu verstehen, dass die fettfreie Körpermasse auch direkt mittels computerisierter Tomografie, Röntgenstrahlenabsorptiometrie, Tauchwiegen und in anderen bekannten Verfahren gemessen werden kann. Die absorbierte Ganzkörperdosis wird daraufhin für das Ellipsoid für den fettfreien Körper bestimmt, wobei man davon ausgeht, dass die MTD für die fettfreie Körpermasse bestimmt wurde. Korrekturen der Compton-Streuung der Photonen aus dem fetten Bereich oder einer gewissen Spurenanhäufung im fetten Bereich sind ebenfalls möglich (z.B. Monte Carlo Simulationen der Strahlungsstreuung und -reabsorption können für den fetten und den fettfreien Bereich erfolgen), müssen aber nicht in der einfachsten Berechnung der fettfreien Körpermasse umfasst sein.
Daraus folgt, dass eine Berechnung des Abschnitts des Patienten, der eine "fettfreie Körpermasse" ist, für eine genaue Bestimmung der passenden Dosis, die einem Patienten in einem Behandlungsstadium verabreicht werden soll, verwendet werden sollte. Alternativ dazu kann die MEM des Patienten für diese Zweck bestimmt werden. Im Fall eines bestimmten Radiopharmakons wurde die MEM als das 1,37fache der fettfreien Körpermasse auf der Grundlage von empirischen Daten, die aus Dosissteigerungsstudien bei der Patientenpopulation erhalten wurden, bestimmt. Eine angemessene Schätzung der MEM für die Behandlung mit dem bestimmten Radiopharmakon kann danach aus den gegebenen Formeln (mit der geringfügigen Modifikation von 1,37 × fettfreier Körpermasse) erzeugt und z.B. in Tabellenform, wie in Tabelle 1 ersichtlich, dargestellt werden, oder sie kann in ein Software-Programm aufgenommen werden. Wurde die Tabelle für das bestimmte Radiopharmakon erzeugt, so muss man die fettfreie Körpermasse für jeden Patienten nicht berechnen, sondern man kann sich auf die Tabelle beziehen, wobei das Geschlecht des Patienten und die Größe berücksichtigt werden, um die MEM zu ermitteln und danach die niedrigere der tatsächlichen Körpermasse (M) des Patienten oder die MEM in weiteren Berechnungen zu verwenden.
Tabelle 1 tatsächliche maximale Körpermasse für das ¹³¹I-markierte Anti-B1-Radiopharmakon
Multiplikation von „lb" mit 0,454, um „kg" zu bestimmen. Multiplikation von „in" mit 2,54, um „cm" zu bestimmen. Zur Berechnung der tatsächlichen maximalen Körpermasse für nicht in der obigen Tabelle angegebene Größen der Patienten sind die folgenden Formeln (18) zu verwenden:

Männer: MEM (kg) = 65,76 + 1,452 (Größe in cm – 152)

Frauen: MEM (kg) = 62,34 + 1,247 (Größe in cm – 152)
Somit wird die fettfreie Körpermasse oder MEM des Patienten vorzugsweise bestimmt, um die nicht homogene Bioverteilung der Radioaktivität in fettleibigen Patienten zu begründen. Patienten, die mehr als die tatsächliche maximale Körpermasse wiegen, können mit einer Dosis des Radiopharmakons behandelt werden, die auf der Grundlage der tatsächlichen maximalen Körpermasse berechnet wird. Für Patienten, die eine geringere Körpermasse als die bestimmte tatsächliche maximale Körpermasse haben, kann die therapeutische Dosis ausgehend von ihrer tatsächlichen Körpermasse berechnet werden. Indem zuerst bestimmt wird, welcher Teil des Körpers fettfrei ist, und danach die Verteilung der Radioaktivität innerhalb einer bestimmten Körpermasse berechnet wird, kann die geeignete Dosis eines Radiopharmakons zur Behandlung ohne unzulässige Toxizität auf einer individualisierten und von Fall zu Fall bestimmten Grundlage verabreicht werden.
Aktivitätsstunden
Wurde die tatsächliche maximale Körpermasse des Patienten bestimmt, z.B. etwa durch die Verwendung der in Tabelle 1 bereitgestellten Information, so wird daraufhin der niedrigere der M oder MEM des Patienten zur Bestimmung der Aktivitätsstunden verwendet, um die gewünschte Ganzkörperdosis zuzuführen.
Die Aktivitätsstunden ("AH" in der Gleichung), die auch als kumulierte Aktivität bekannt sind, für das Radiopharmakon werden auf der Grundlage einer Kombination von patientenspezifischen Faktoren (wie die M oder MEM und die erwünschte TBD) und allgemeinen Charakteristiken des Radionuklids bestimmt. Die AH werden in Einheiten von Milli-Curie-Stunden (mCi·h) gemessen und sind durch die Gleichung I wie folgt definiert:
(Gleichung I)
Der in Klammern gesetzte Teil der Gleichung stellt die Summe der Elektronenenergie plus der im Ganzkörper des Patienten abgelagerten Photonenenergie dar und variiert abhängig vom verwendeten Radionuklid und der Körpermasse des Patienten. Somit kann man für jedes Radionuklid unter Verwendung der obigen Gleichung in Verbindung mit den veröffentlichten Daten, wie sie etwa von MIRD-Broschüren erhalten werden, Tabellen oder Datenbanken erzeugen, die vom Radionuklid und vom Patienten abhängig sind und die eine Anzeige für die Aktivitätsstunden liefern, die erforderlich sind, um eine gewünschter Ganzkörperdosis dem Patienten zuzuführen. Dadurch erübrigen sich wiederholte Berechnungen.
Wenn z.B. bekannt ist, dass 75 cGy eines bestimmten ¹³¹I-markierten Antikörpers therapeutischen Wert haben, kann man 75 cGy in der obigen Gleichung für die Ganzkörperdosis (TBD) ersetzen, den in Klammern gesetzten Abschnitt der Gleichung auf der Grundlage der Charakteristiken des Patienten und des bestimmten Radionuklids erzeugen, in diesem Fall ¹³¹I, und einfach die individuelle M oder MEM des Patienten eingeben, um die Aktivitätsstunden zu bestimmen, die erforderlich sind, um die gewünschte TBD zu erhalten.
Die Gleichung I ist einfach die gewünschte TBD (z.B. 75 cGy) dividiert durch den Ganzkörper-S-Wert, da der Ganzkörper-S-Wert (im Gegensatz zum organspezifischen S-Wert) für den Patienten der in Klammern gesetzte Ausdruck in Gleichung I dividiert durch die M oder MEM ist. Der S-Wert ist die absorbierte Dosis pro Einheit kumulierter Aktivität. S-Werte, die unter Verwendung dieses Ansatzes berechnet werden, basieren eher auf der tatsächlichen M oder MEM des Patienten denn dass eine standardisierte Körpermasse eines anthropomorphen Modells verwendet wird. Bemerkenswerterweise ergibt die patientenspezifische Verweildauer, die nachfolgend detailliert ausgeführt ist, multipliziert mit dem Ganzkörper-S-Wert die therapeutische Dosis in Einheiten von cGy/mCi.
Die Tabelle 2 ist ein Beispiel für eine Verweistabelle zur Bestimmung der Aktivitätsstunden, die erforderlich sind, um eine Dosis von 75 cGy an ¹³¹I zum Ganzkörper des Patient basierend auf der M oder MEM des Patienten zuzuführen. Die Werte in Tabelle 2 wurden mithilfe von veröffentlichten Daten erzeugt. Insbesondere unter der Annahme, dass der Patient in seiner Form ein "Ellipsoid" ist, wurden absorbierte Fraktionen der ¹³¹I-Photonenenergie, die in einem Ellipsoid mit Hauptachsenverhältnissen von 1/1,8/9,27 abgelagert werden, für verschiedene Massen aus der MIRD-Broschüre (Medical Internal Radiation Dose) Nr. 3, Tabelle 9 (Brownell, G. L., et al., Absorbed fractions for photon dosimetry, Soc. Nucl. Med.; MIRD Pamphlet Nr. 3, Tabelle 9 (1968)) berechnet, und die mittlere durch nuklearen Übergang emittierte Energie wurde aus den ¹³¹I-Zerfallschemadaten in der MIRD-Broschüre Nr. 10 (Dillman, L. T., et al., Radionuclide decay schemes and nuclear parameters for use in radiation-dose estimation, Soc. Nucl. Med., MIRD Pamphlet Nr. 10 (1975)) erhalten. Die Ganzkörper-S-Werte unter Verwendung dieser zwei Parameter und dieser Ansatz für einen breiten Bereich an Körpermassen von Patienten wurden mit S-Werten aus dem MIRDOSE 3.1 Programm verglichen und zeigten über einen breiten Bereich der Ganzkörpermassen der Patienten eine große Übereinstimmung. Es ist offensichtlich, dass man auch, oder als Alternative dazu, eine Tabelle für S-Werte (cGy/mCi·h) anstelle der Aktivitätsstunden erzeugen kann, welche keine Informationen über die TBD des Patienten liefert. Es könnte sehr leicht eine Einstellung vorgenommen werden, um die TBD des Patienten zu begründen, wenn der geeignete S-Wert für die Behandlung des Patienten bestimmt wurde. Ähnlich will man vielleicht auch eine Tabelle für Aktivitätsstunden oder S-Werte auf der Grundlage der Δ_elect, Δ_phot und Φ^TB _phot Werte unter Verwendung eines anderen Modells für das bestimmte Radionuklid erzeugen. In bestimmten Situationen können die Tabellen allesamt eliminiert werden, und es kann nur die M oder MEM des Patienten verwendet werden, da z.B. für ¹³¹I die Aktivitätsstunden eine langsame variierende Funktion der Körpermasse ist. Es ist möglich, die M oder MEM des Patienten mit AH/kg oder einer AH/kg-Funktion (die sich aus der Analyse der AH/kg über kg-Kurve ergibt) zu multiplizieren. Tabelle 2 Aktivitätsstunden, um eine 75 cGy Ganzkörper-Strahlungsdosis von ¹³¹I zuzuführen
Aktivitätsstunden (mCi h) = 14287 + (88,74) (Körpermasse in kg – 140)
Für Patienten mit weniger als 40 kg oder mehr als 160 kg Körpergewicht kann die Gleichung I mit einer passenden Einstellung für den Wert Φ^TB _phot angewendet werden.
Verwendet man konsistent die Verfahren der vorliegenden Erfindung, um eine patientenspezifische therapeutische Dosis für ein bestimmtes Radiopharmakon zu finden, und wenn die gewünschte TBD für alle zu behandelnden Patienten ebenfalls konsistent ist, so stellt eine Verweistabelle wie die Tabelle 2, die für das bestimmte Radiopharmakon und die erwünschte TBD festgelegt wurde, ein zweckdienliches Mittel für die praktische Umsetzung der Erfindung dar. Alternativ dazu kann man leicht die Informationen über die Aktivitätsstunden, die erforderlich sind, um eine gewünschte TBD eines bestimmten Radionuklids zu einem Patienten zuzuführen, in eine Datenbank eingeben, so dass nur die M oder MEM des Patienten und die gewünschte TBD in ein Software-Programm, das so konfiguriert ist, dass es auf die Datenbank zugreift, eingegeben werden müssen, um die Anzahl an erforderlichen Aktivitätsstunden zu erzeugen. Die Verwendung der Software sowie die Erzeugung von Datenbanken über Aktivitätsstunden sind insbesondere dann vorteilhaft, wenn man mit vielen verschiedenen Radionukliden oder vielen verschiedenen erwünschten Ganzkörperdosen sowie einer Vielzahl von Körpermassen der Patienten arbeitet.
Dosimetrische Evaluierung
Da es schwierig ist, eine Voraussage darüber zu treffen, wie ein individueller Patient auf das Radiopharmakon reagieren wird, wird eine dosimetrische Evaluierung durchgeführt, um die geeignete Menge einer therapeutischen Dosis des Radiopharmakons zu berechnen.
Die dosimetrische Evaluierung ist im Allgemeinen zur Messung der Bioverteilung und zur Betrachtung der Lokalisierung des Radiopharmakons innerhalb des Körpers des Patienten zweckdienlich. In erster Linie besteht ihre Bedeutung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung darin, die Abbaurate, insbesondere die Verweildauer, des Radiopharmakons im Ganzkörper des einzelnen Patienten zu messen. Obwohl das typische Abbauprofil für das Radiopharmakon vorzugsweise zum Zeitpunkt der Behandlung des individuellen Patienten bekannt ist, ist die Abbaurate des Radiopharmakon bei jedem einzelnen Patienten sehr spezifisch.
Im Allgemeinen wird dem Patienten in einem dosimetrischen Evaluierungsstadium eine Tracer-Dosis des Radiopharmakons verabreicht, das mit einer Menge des Radionuklids markiert ist, die ausreichend ist, um eine Abbildung zu erhalten oder Daten zu zählen, aber nicht notwendigerweise in einer therapeutischen Dosis. Somit kann ein ¹³¹I-markiertes Radiopharmakon von 0,5 bis 10 mCi im dosimetrischen Stadium verwendet werden, und dasselbe ¹³¹I-markierte Radiopharmakon kann in einer Dosis von 10 bis 400 mCi zur Behandlung der Erkrankung des Patienten verwendet werden. Obwohl das in einem therapeutischen Stadium zu verwendende Radiopharmakon in einem dosimetrischen Stadium verwendet werden kann, ist es auch möglich, ein geeignetes Analog nach Ermessen der Fachleute auf dem Gebiet der Technik zu verwenden. So kann z.B. das therapeutische Radiopharmakon ein ⁹⁰Y-markierter monoklonaler Antikörper sein, und das Radiopharmakonanalog, das als Tracer für die dosimetrische Evaluierung geeignet ist, kann eine ¹¹¹In-markierte Version desselben monoklonalen Antikörpers sein.
Der Tracer wird dem Patienten vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich auch andere Mittel zur Verabreichung von Medikamenten verwendet werden können.
Abbildung
Die Emissionenart aus dem Radionuklidabschnitt des Radiopharmakons bestimmt das beste Mittel zur Abbildung des Tracers im dosimetrischen Evaluierungsstadium. So ist z.B. ¹³¹I ein kombinierter β- und γ-Teilchenemitter. Die γ-Photonen aus dem ¹³¹I-Zerfall werden, obwohl sie energiereich sind, leicht mittels γ-Szintigrafie oder Schilddrüsensonde nachgewiesen. Da ⁹⁰Y vorrangig ein β-Emitter ist, kann entweder ein Analog (so etwa eine ¹¹¹In-markierte Version des Radiopharmakons) in einem dosimetrischen Stadium verwendet werden, wie dies zuvor ausgeführt wurde, oder es kann ein richtig geeichtes Instrument, das für das Radionuklid geeignet ist, so etwa eine γ-Kamera oder eine Schilddrüsensonde, die Bremsstrahlungemissionen von ⁹⁰Y misst, verwendet werden.
Noch typischer dient aber eine Sonde, so etwa eine gebündelte Natriumiodid-Sonde (z.B. Schilddrüsensonde Picker Modell 1), dazu, Informationen über die dosimetrische Evaluierung zu erhalten. Alternativ dazu kann auch eine γ-Kamera mit einer Einzel- oder Dualkopfkonfiguration verwendet werden. Beide Verfahren scheinen dafür geeignet sein, die Ganzkörper-Abbaurate des Tracers zu bestimmen, und es wurden vergleichbare Ergebnisse erhalten.
Die γ-Kamera ist mit einem Kollimator, der für das Radionuklid geeignet ist, ausgerüstet. Im Fall eines ¹³¹I-markierten Radiopharmakons ist die γ-Kamera vorzugsweise ein großes oder extragroßes Betrachtungsfeld, und sie ist mit einem parallelen Loch-Kollimator im mittleren oder hohen Energiebereich ausgerüstet, um Ganzkörper-Scans oder Ganzkörper-Zählungen durchzuführen. Während eine patientenspezifische Ganzkörper-Dosimetrie mittels Arbeitsvorgängen der Ganzkörperkamera oder mittels Sondenmessungen durchgeführt werden kann, sollte auch die Verwendung des Ansatzes einer konjugierten Betrachtungssonde bei jedem Patienten überlegt werden, da diese im Allgemeinen weniger zeitintensiv ist. So brauchen vorher und nachher durchgeführte Sondenzählungen nur zwei Minuten pro Datenpunkt für das Erhalten des Bilds, während die Arbeitsabläufe von γ-Ganzkörper-Kameras zwanzig Minuten dauern können. In vielen Fällen kann aber die Verwendung der zuvor oder nachher (oder seitlich oder schräg) durchgeführten Körperzählungen für einen hohen Zuverlässigkeitsgrad ausreichend sein, so dass eine konjugierte Betrachtung nicht unbedingt erforderlich ist.
Es ist wichtig anzumerken, dass die hierin verwendete "Abbildung" jegliche Aktivität bezeichnet, die es ermöglicht, Zähldaten auf dem Tracer zu sammeln. Eine tatsächliche visuelle Abbildung ist nicht unbedingt notwendig, obwohl sie oftmals dafür erwünscht ist, der Lokalisierung des Radiopharmakons zu folgen. Somit umfasst die "Abbildung" zum Zweck der Durchführung der Verfahren der Erfindung die Verwendung von Ausrüstung, die Daten mit einem primär numerischen Wert liefert, sowie von Ausrüstung, die visuelle Abbildungen liefert. Weiters umfasst das Abbilden das Sammeln von Daten über das Abbauprofil des Radiopharmakons über Blut- oder Urinprobenentnahme zu verschiedenen Zeitpunkten sowie das Zählen der Radioaktivität der Proben, z.B. mithilfe eines geeichten Napfzähler oder eines Flüssigszintillationszählers.
Die Qualitätskontrolle der Ausrüstung ist wichtig. Weiters sollten Abbildungen mit derselben Dauer zu jedem Zeitpunkt der dosimetrischen Evaluierung, vorzugsweise unter Verwendung derselben Kamera, desselben Kollimators und anderer Ausrüstung, gemacht werden. Somit sollten Kamera- und Sondenempfindlichkeit Idealerweise jeden Tag, bevor Ganzkörperzählungen erhalten werden, überprüft werden. Eine flüssige oder feste Quelle einer geeichten Menge des Radionuklids wird vorzugsweise gescannt, um die Zähleffizienz (hintergrundkorrigierte CPM/μCi) zu bestimmen. Dieser Schritt stellt sicher, dass die Sonden- oder Kameraparameter, so etwa derselbe Kollimator, dieselbe Scan-Geschwindigkeit, Fenstereinstellung sowie Geometrie, bei jedem Zeitpunkt der Abbildung erhalten bleiben.
Verweildauer
Für eine optimale Dosierung ist es wichtig zu wissen, wie lange das Radiopharmakon innerhalb des Körpers des Patienten bleibt, um einen therapeutischen aber nicht unzulässigen toxischen Effekt zu erzielen. Radiopharmakone werden im menschlichen Körper bezogen auf die einzigartigen physiologischen Charakteristiken des Individuums mit verschiedenen Geschwindigkeiten abgebaut. Tatsächlich ist es so, dass die Erfinder des dosimetrischen Ansatzes, der hierin offenbart ist, herausgefunden haben, dass Patienten mit ähnlicher Größe sich in ihrer Abbaurate um das Zwei- bis Fünffache unterscheiden. Somit ist es höchstgradig vorteilhaft, eine dosimetrische Evaluierung des Patienten vor der Therapie mit dem Radiopharmakon durchzuführen. Die dosimetrische Evaluierung mit dem Radiopharmakon (gewöhnlich eine Dosis mit einer geringeren Menge an Radioaktivität) oder ein geeignetes Analog dieses bestimmt die individuelle Verweildauer im Patienten, was für die Berechnung der therapeutischen Dosis des zu verabreichenden Radiopharmakons verwendet wird.
Der Zeitverlauf des Radioaktivitätsabbaus einer verabreichenden dosimetrischen oder Tracer-Dosis des Radiopharmakons oder eines Radiopharmakonanalogs im Patienten wird über die vor der Therapie erfolgte dosimetrische Evaluierung verfolgt. Gewöhnlich wird eine geringere Milli-Curie-Menge des Radiopharmakons dem Patienten während der dosimetrischen Evaluierung verabreicht, als sie normalerweise in einem therapeutischen Stadium verabreicht wird, und danach wird die Radioaktivitätshöhe innerhalb des Patienten mittels Abbildung gemessen, um den Prozentsatz injizierter Aktivität zum ersten Zeitpunkt zu bestimmen. Danach folgt eine Messung des Prozentsatzes injizierter Aktivität zu späteren Zeitpunkten, um die Abbaurate des Radiopharmakons beim einzelnen Patienten zu definieren. Wie zu erwarten ist, liegt der Prozentsatz injizierter Aktivität etwa bei 100 % zum ersten Zeitpunkt, oder er kann auf 100 % normalisiert werden. Informationen über die Radioaktivität (d.h. Zähldaten) innerhalb des Körpers des Patienten zu späteren Zeitpunkten werden daraufhin mit Bezug auf den ersten Zeitpunkt eingestellt, so dass jeder spätere Zeitpunkt ein Prozentsatz des ersten Zeitpunkts ist. Für eine noch größere Genauigkeit wird jeder gemessene Zeitpunkt vorzugsweise hintergrundkorrigiert, so dass die Radioaktivitätshöhe in der Umgebung, die nicht vom Patienten ausgeht, außer Acht gelassen werden kann.
Insbesondere zur Bestimmung der Verweildauer in Stunden wird dem Patienten die dosimetrische Dosis gewöhnlich über eine intravenöse Infusion am Tag 0 verabreicht. Zum Zeitpunkt 1, gewöhnlich innerhalb eines vernünftigen Zeitrahmens, so etwa 1 Stunde, nach der Infusion des Radiopharmakons oder des Analogs und bevor der Patient Radioaktivität abgibt, werden Radioaktivitätszählungen mittels Abbildung erhalten. Zeitpunkt 1 wird tatsächlich vom Beginn der Infusion bis zum Zeitpunkt der Bildgewinnung am Tag 0 berechnet.
Die hintergrundkorrigierte Ganzkörperzählung zum Zeitpunkt (definiert als das geometrische Mittel der durchgeführten Vor- und Folgezählungen, nachdem die jeweiligen Hintergrundzählungen abgezogen wurden) wird danach wie folgt berechnet:
(Gleichung II)
In dieser Gleichung gilt: C_A = die Vorzählungen, C_BA = die Vorhintergrundzählungen, C_P = die Folgezählungen und C_BP = die Folgehintergrundzählungen. Es ist anzumerken, dass Zählungen, die aus einer einzelnen Projektion pro Zeitpunkt erhalten werden, im Allgemeinen zu äquivalenten Verweildauern führen, wie jene, die aus konjugierten Vor- und Folgeabbildungen erhalten werden. Somit können vor Einzelkopfkameras Ganzkörper-Verweildauern unter Verwendung nur der Vorzählungen berechnet werden. In der obigen Gleichung werden somit nur die hintergrundkorrigierten Vorzählungen (C_A-C_BA) verwendet.
Die Abbildung oder die Radioaktivitätszählung wird zu den späteren Zeitpunkten auf dieselbe Weise wiederholt. Die Gesamtzahl und Frequenz der Datenpunkte insgesamt hängt vom erwarteten Abbauprofil ab, so baut z.B. ¹³¹I-Anti-B1 in einem monoexponentiellen Muster ab, wenn man sowohl die Eliminierung und auch den physikalischen Zerfall des Radionuklids berücksichtigt. Somit wurden für ein bestimmtes ¹³¹I-markiertes Radiopharmakon z.B. Daten zu drei Zeitpunkten gewonnen, nämlich Tag 0, Tag 2, 3 oder 4 und Tag 6 oder 7. Diese Zeitpunkte wurden als passend ausgewählt, da das Radiopharmakon ein monoexponentielles Abbauprofil aufwies (so ist eine Datengewinnung zu drei Zeitpunkten nach vernünftigem Ermessen möglich) sowie eine physikalische Halbwertszeit von 8 Tagen (somit sind Messungen um die etwaige Zeit Null, eine Zeit nahe der physikalischen Halbwertszeit, und zu einem Zwischenzeitpunkt beabstandet). Wie obig in Bezug auf die Gewinnung von Daten über das typische Abbauprofil des Radiopharmakons ausge führt wurde, wird eine Korrelierung der Anzahl an Zeitpunkten mit dem Abbaumuster bevorzugt, so dass zumindest zwei Zeitpunktmessungen durchgeführt werden, wenn das Radioimmun-Konjugat einen biexponentiellen Abbau aufweist, zumindest 4 Zeitpunktmessungen durchgeführt werden, wenn das Radioimmun-Konjugat ein biexponentielles Abbauprofil aufweist, sowie zumindest 6 Messungen, wenn das Radioimmun-Konjugat einen triexponentiellen Abbau aufweist etc. Natürlich kann die empfohlene Anzahl und Frequenz von Datenpunkten, um eine berechnete therapeutische Dosis für das bestimmte Radiopharmakon mit einem hohen Zuverlässigkeitsgrad zu erhalten, nach Ermessen des Arztes oder des mit der Gesundheitspflege betreuten Personals von Fall zu Fall eingestellt werden.
Gemäß einem grafischen Verfahren zur Bestimmung der Verweildauer wird danach der Prozentsatz injizierter Aktivität, die für jeden Zeitpunkt bleibt, berechnet, indem die hintergrundkorrigierte Ganzkörperzählung von diesem Zeitpunkt durch die Zählung vom Tag 0 dividiert und mit 100 multipliziert wird. Die Verweildauer in Stunden wird daraufhin bestimmt, indem die Zeitspanne vom Beginn der Infusion und der Prozentsatz injizierter Aktivitätswerte für spätere Zeitpunkte auf einer halblogarithmischen Kurve (wie in 7) grafisch dargestellt wird. Eine Best-Fit-Linie wird daraufhin gezogen, wobei sie ihren Ursprung bei 100 % (Wert am Tag 0) hat, die am besten über andere grafisch dargestellte Punkte passt. Schneidet die Linie nicht alle Datenpunkte, so sollte ein Punkt über der Best-Fit-Linie liegen, und der andere Punkt sollte unterhalb der Best-Fit-Linie liegen. Die Verweildauer in Stunden wird daraufhin von der X-Achse des Diagramms zu einem Zeitpunkt abgelesen, zu welchem die angepasste Linie die horizontale 37 % injizierte Aktivitätslinie schneidet, da die Definition der Verweildauer für ein Radionuklid mit einem monoexponentiellen Abbaumuster gleich der Zeit ist, zu welcher der Prozentsatz injizierter Aktivität 37 beträgt. Selbst wenn die Berechnung des Prozentsatzes injizierter Aktivität zu jedem Zeitpunkt bevorzugt wird, kann eine Aktivität-Zeit-Kurve unter Verwendung der Ausgangszählungen zu jedem Zeitpunkt oder der tatsächlichen, aus den Ausgangszählungen gewonnenen Aktivität erhalten werden.
Mathematisch gesehen wird die Verweildauer (τ) wie folgt dargestellt: τ = 1/Anstieg = 1,443 Teff worin T_eff die tatsächliche Halbwertszeit des Radionuklids ist. Es ist anzumerken, dass die tatsächliche Halbwertszeit des einzelnen Ganzkörpers des Patienten, oder T_eff, sich sehr stark von der physikalischen Halbwertszeit des Radiopharmakons oder insbesondere des physikalischen Zerfalls des Radionuklids unterscheidet.
Die T_eff bezieht sich auf die physikalische Halbwertszeit (T_p) und die biologische Halbwertszeits (T_b) des Radiopharmakons wie folgt: T_eff = (T_p × T_b)/(T_p + T_b).
Alternativ oder zusätzlich dazu kann die Verweildauer bestimmt werden, indem die Zeiten von den Infusionen der späteren Datenpunkte (t₂ und _t3 in den nachfolgenden Beispielen) und die hintergrundkorrigierten Zählungen jedes Zeitpunkts (C₁, C₂ und C₃ im Beispiel) in der folgenden Gleichung ersetzt werden:
(Gleichung III)
Der natürliche Logarithmus wird als log_e bezeichnet. Die Formel verwendet eine log-lineare Interpolation über die Zeitspanne von der Datengewinnung und der linearen zwei-Punkt-log-Extrapolation. Die Formel kann angepasst werden, wenn zusätzliche Datenpunkte gesammelt werden.
Die Berechnung der Verweildauer kann auch unter Verwendung eines Software-Programms durchgeführt werden, um den Prozentsatz injizierter Aktivität über die Zeitkurve unter Verwendung des Standard-Verfahrens der nichtlinearen kleinsten Fehlerquadrate unter Verwendung aller Datenpunkte anzupassen. Die Daten werden der Funktion
(Gleichung IV) angepasst, worin a's die Abschnitte und a's die Anstiege sind. In der Gleichung ist n die Anzahl der Exponentialterme. Somit gibt es für eine monoexponentielle Funktion einen Anstieg und einen Abschnitt und die Verweildauer ist gleich 1/α oder 1/Anstieg, wenn sie auf einer log-linearen Darstellung grafisch dargestellt wird, wobei der Prozentsatz injizierter Aktivität auf der y-Achse und die Zeit auf der x-Achse dargestellt werden. Für eine biexponentielle Funktion gibt es zwei Anstiege und zwei Abschnitte und die Verweildauer ist gleich
wenn sie ähnlich dargestellt wird.
In einer ähnlichen Weise kann auch die Verweildauer für das Radiopharmakon mit einem triexponentiellen Abbaumuster etc. berechnet werden. Die Verweildauer (τ) wird in diesem Zusammenhang wie folgt erhalten:
(Gleichung V) worin a_i die Abschnitte und α_i die Anstiege des i-ten Exponentialterms sind.
Weiters stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung, um die Verweildauer aus den grafischen Darstellungen der Aktivität-Zeit-Kurve zu bestimmen. Unter diesen sind auch numerische Verfahren wie die Trapezregel (Bers, L., Calculus, Holt, Rineholt and Winston, Inc., New York, 413-416 (1969)), die Simpsonsche Regel (Macon, N., Numerical Analysis, Wiley, New York (1963)) und analytische Verfahren auf der Grundlage der Annahme, dass eine anpassende Funktion adäquat die Daten beschreiben kann (Riggs, D. S., The Mathematical Approach to Physiological Problems, MIT Press, Cambridge, Mass. (1976)).
Die Bestimmung der Verweildauer des Radiopharmakons oder des Analogs dieses im Körper des einzelnen Patienten kann somit (i) durch die Verwendung des grafischen Verfahrens, (ii) die Verwendung der Gleichung III oder (iii) über das Verfahren mit den kleinsten Fehlerquadraten oder einem anderen Programm zur Kurvenanpassung zur Prozentsatz-injizierter-Aktivität-über-Zeit-Kurve gemäß der Gleichung V oder ein anderes Verfahren durchgeführt werden.
Weiter ist zu verstehen, dass die Datengewinnung und Berechnung der Verweildauer für den Patienten wirksam durch die Verwendung eines geeigneten Software-Programms durchgeführt werden kann. So wird z.B. das Software-Programm entwickelt, um den Prozentsatz injizierter Aktivität über die Zeit-Kurve zu bestimmen und danach diese Daten unter Verwendung des Standard-Verfahrens der nichtlinearen kleinsten Fehlerquadrate unter Verwendung aller Zeitpunkte anzupassen und schließlich die Berechnung der Verweildauer gemäß der Gleichung V durchgeführt werden. Alternativ oder zusätzlich dazu können auch Software-Programme, welche die Gleichung III oder das grafische Verfahren der Berechnung der Verweildauer (mit oder ohne grafische Darstellung für den Benützer) verwenden, entwickelt werden. Vorzugsweise wird das Programm auf das bestimmte Radiopharmakon zugeschnitten, so dass eine minimale Eingabe erforderlich ist, um schnelle Berechnungen für jeden spezifischen Patienten durchzuführen.
Somit umfasst der Schritt des Bestimmens der Verweildauer für das Radiopharmakon gewöhnlich das Messen des Prozentsatzes injizierter Aktivität des Radiopharmakons zu jedem einer Anzahl an Zeitpunkten, wobei die Anzahl der Zeitpunkte mit dem Abbaumuster des Radiopharmakons korreliert wird, sowie das Bestimmen der Verweildauer.
Die dosimetrische Voraussage der Verweildauer sollte gut mit der tatsächlichen Verweildauer korrelieren, die nach dem Verabreichen der therapeutischen Dosis für das Radiopharmakon gemessen wird. Im Allgemeinen sollte die therapeutische Dosis innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne nach der dosimetrischen Evaluierung verabreicht werden. Ist eine wesentlich lange Zeitspanne vergangen, so wird die Durchführung einer weiteren dosimetrischen Evaluierung bevorzugt, um Faktoren wie den Krankheitsfortschritt, die Reaktionen auf den menschlichen Anti-Maus-Antikörper (HAMA) etc. zu berücksichtigen. Anders gesagt kann der Patient mehr Krankheiten oder weniger Krankheiten zeigen, oder er kann gegen den Antikörperabschnitt des Radiopharmakons zum Zeitpunkt der Behandlung im Vergleich zur ursprünglichen dosimetrischen Evaluierung Immunität entwickelt haben. Somit wird eine weitere dosimetrische Evaluierung vor der tatsächlichen Behandlung des Patienten empfohlen, um die Verweildauer des Radiopharmakons im Ganzkörper des Patienten zu erhalten.
Berechnung der patientenspezifischen optimal wirksamen Dosis
Die patientenspezifische verabreichte Aktivität für die Therapie wird berechnet, indem die patientenspezifische Ganzkörper-Verweildauer sowie die Aktivitätsstunden, die erforderlich sind, um eine spezifizierte TBD dem Patienten zuzuführen, verwendet werden, gegebenenfalls mit einem Dämpfungsfaktor multipliziert. Die folgende Gleichung kann zur Berechnung der therapeutischen Dosis (mCi) des Radiopharmakons verwendet werden:
(Gleichung VI)
Um die geeignete therapeutische Dosis dem einzelnen Patienten zu verabreichen, kann man verschiedene Faktoren in der Gleichung ersetzen. Wie bereits zuvor ausgeführt wurde, sind die meisten der Faktoren selbst patientenspezifisch. Die therapeutische Dosis eines Radiopharmakons für einen einzelnen Patienten wird aus der individuellen fettfreien Körpermasse, oder M oder MEM, und nicht aus dem Mittelwert von 70 kg für Männer und 56 kg für Frauen, der häufig verwendet wird, bestimmt. Die Behandlung kann somit genau auf die Größe des Patienten und auf die Pharmakokinetik des Patienten zugeschnitten werden.
Ein Verfahren zur Bestimmung der patientenspezifischen optimal wirksamen Dosis zur Verabreichung eines Radiopharmakons zur Behandlung eines Patienten umfasst somit die folgenden Schritte, wenngleich es nicht notwendig ist, die Schritt genau in der nachfolgend angegebenen Reihenfolge auszuführen:
Bestimmen der maximal tolerierten Dosis des Radiopharmakons für das Radiopharmakon (gewöhnlich in Bezug auf die relevante Patientenpopulation),
Bestimmen einer gewünschten Ganzkörperdosis für das Radiopharmakon für den Patienten,
Bestimmen des Abbauprofils für das Radiopharmakon oder ein Radiopharmakonanalog,
Bestimmen der Körpermasse und der tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten,
Auswählen der niedrigeren aus der Körpermasse und der tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten,
Bestimmen der Aktivitätsstunden für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalog auf der Grundlage der niedrigeren der Körpermasse oder tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten und der gewünschten Ganzkörperdosis, Verabreichen einer Tracer-Dosis des Radiopharmakons oder eines Radiopharmakonanalaogs an den Patienten,
Bestimmen der Verweildauer für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalog, und
Bestimmen der optimalen wirksamen Aktivitätsmenge, gewöhnlich in mCi-Einheiten, des Radiopharmakons für den Patienten durch Berechnung der therapeutischen Dosis auf der Grundlage der folgenden Gleichung:
(Gleichung VII)
Die hierin offenbarte patientenspezifische Dosimetrie ist ein vereinfachtes Verfahren zur Bestimmung der therapeutischen Dosis für ein Radiopharmakon, das einem einzelnen Patienten verabreicht werden soll, und umfasst die folgenden zwei Schritte: (a) das Verabreichen einer Tracer- oder dosimetrischen Dosis des Radiopharmakons oder seines Analogs gefolgt von einer sequentiellen Messung der Eliminierungskinetik der Tracer- oder dosimetrischen Dosis vom Ganzkörper, und (b) das Berechnen der therapeutischen Dosis, die dem individuellen Patienten verabreicht werden soll. Die Berechnung kann durch einen Menschen oder mithilfe eines Computers durchgeführt werden, wie dies bereits zuvor ausgeführt wurde. Weiters kann es von Vorteil sein, ein dosimetrisches Nomogramm zu erzeugen, das die M oder MEM sowie die Verweildauer berücksichtigt und die mCi-Menge anzeigt, die notwendig ist, um die erwünschte TBD zuzuführen. Das Nomogramm kann in einem Papier- oder einem Rechenschieberformat ausgeführt sein. Die therapeutische Dosis kann daraufhin gemäß einer beliebigen Arbeitsvorschrift verabreicht werden, so z.B. indem unmittelbar zuvor eine nicht-radiomarkierte Form des Radiopharmakons verabreicht wurde, oder gemäß eines vorgeschriebenen Schemas.
Das vereinfachte patientenspezifische dosimetrische Verfahren basiert zum Teil auf den folgenden Beobachtungen: (a) Kenntnis des Musters des Radioaktivitätsabbaus vom Ganzkörper für ein bestimmtes Radiopharmakon, so ermöglicht z.B. eines, das die Form einer monoexponentiellen Funktion annimmt, dass die Verweildauer grafisch mit weniger Beobachtungen ermittelt wird, (b) die Aktivitätsstunden, die erforderlich sind, um eine spezifische Ganzkörperdosis zuzuführen, können für eine Viel zahl von Körpermassen bestimmt werden, (c) Radiopharmakone häufen sich normalerweise nicht in fettem Gewebe an, (d) die Dosis sollte für reduzierte Blutplättchenzählungen oder andere physiologische Faktoren nach Ermessen des Arztes gedämpft werden, und (e), was am wichtigsten ist, die Tracer-Dosen sagen das Verhalten der therapeutischen Folgedosen voraus.
Obwohl die nachfolgende Behandlung des Patienten mit dem Radiopharmakon nach der Durchführung der Verfahren der Erfindung spezifisch berücksichtigt wurde, können die hierin offenbarten Verfahren auch für andere Zwecke verwendet werden.
Abhängig vom verwendeten Radiopharmakon kann sich eine geringe patientenspezifische Schwankung ergeben, oder eine Schwankung, die sicherlich innerhalb des akzeptablen Bereichs für ein bestimmtes Behandlungsprotokoll liegt. Für diese Situation ist es möglich, die beanspruchten Verfahren für einen oder mehrere Patienten zu verwenden, um dadurch eine optimale Behandlungsdosis oder einen Dosisbereich für das Radiopharmakon (vielleicht in einer Form von mCi/kg oder mCi/m² erhalten) zu bestimmen und anschließend alle Patienten mit der Dosis oder innerhalb des durch die Verfahren der Erfindung definierten Dosisbereiches zu behandeln, möglicherweise mit geringen Variationen aufgrund der individuellen Charakteristiken der Patienten wie Tumorlast, Körpergröße oder Blutbild.
Obwohl die dosimetrische Evaluierung für die Behandlung und Vorbehandlung von Menschen spezifisch berücksichtigt ist, können die Verfahren auch in der Veterinärmedizin eine Anwendung finden. Zusätzlich dazu kann die Verwendung eines Tiermodells dazu dienen, Informationen über das Radiopharmakon zu erhalten, und dieses Modell kann in spezifischen Schritten des Verfahrens angewendet werden, so etwa bei der Bestimmung eines Abbauprofils oder für die Voraussage einer maximal tolerierten Dosis beim Menschen.
Computerimplementierung
Die Erfindung kann auch in einem Computersystem oder in einer Software implementiert werden. In einem solchen Fall kann die Erfindung in einem Computersystem ausgeführt werden, das programmiert oder konfiguriert ist, um die erforderlichen Verfahren zur Bestimmung der Dosis des Radiopharmakons auszuführen. Weiters kann die Erfindung in einer Datenspeichervorrichtung eingebaut sein, die von einer Maschine gelesen werden kann, wobei ein Befehlssatz, der von der Maschine ausführbar ist, um die erforderlichen Verfahren zur Bestimmung der Dosis des Radiopharmakons durchzuführen, umfasst ist. Darüber hinaus kann die Erfindung auch in einem Computerprogrammprodukt umfasst sein, das einen Computer umfasst, der als Medium mit einem Computer-lesbaren darin umfassten Programmcode verwendet werden kann, um die Dosis des Radiopharmakons zu bestimmen.
In der bevorzugten Ausführungsform, wie dies schematisch in 6 dargestellt ist, ist das Computersystem der Erfindung ein herkömmlicher PC 20, der u.a. eine Tastatur 22, eine Anzeige 24, eine Cursor-Anzeigevorrichtung/Maus 26, eine Festplatte 28, RAM 30, eine Hauptprozessoreinheit 32, ein Modem oder eine Netzwerkkarte 34 sowie einen Drucker 36 umfasst. Der PC kann eine beliebige Anzahl an Betriebssystemen aufweisen, so z.B. Windows, Mac-OS, Linux oder Unix. Der Computer ist so programmiert, dass er die Verfahren der Erfindung unter Verwendung eines Programms ausführt, das in einer geeigneten Programmiersprache geschrieben und bei Bedarf in einer Maschinensprache übersetzt ist. In der bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Programmierung unter Verwendung einer Plattformunabhängigen Programmiersprache wie Java, die innerhalb eines Internet-Browsers wie Netscape Navigator oder Windows Internet Explorer läuft. Durch die Verwendung der Java-Sprache ist die Verteilung und das Aktualisieren des Programms aufgrund der Plattform-unabhängigen Natur dieser leicht. Auch kann, wenn der PC mit dem Internet verbunden ist, das Verfahren als ein "Applet" der Programmbefehle laufen gelassen werden, das, je nach Bedarf, von einem Host-Computer 38 über das Internet oder ein anderes Netzwerk 40 in die Computerdatenspeichervorrichtung (RAM 30 oder Festplatte 28) heruntergeladen wird. Das "Applet" (oder eine andere Software) wird vom Host-Computer, der in einer analogen und/oder digitalen Trägerwelle verkörpert ist, die vom Computer gelesen wird, übertragen, um das "Applet" von der Trägerwelle zu extrahieren.
Es ist natürlich anzumerken, dass jegliche Software oder Firmware die für allgemeine Zwecke oder für einen bestimmten Computervorrichtungsablauf geeignet ist, verwendet werden kann.
Der Computer 20 empfängt Befehle zur Implementierung des Verfahrens der Erfindung aus der Datenspeichervorrichtung (z.B. der Festplatte 28 oder einem anderen Magnetspeichermedium, CD-Rom oder anderem optischen Speichermedium, ROM, RAM 30 oder anderem elektronischen Speichermedium, oder einer anderen Datenspeichervorrichtung), die vom Computer 20 gelesen werden können. Die Datenspeichervorrichtung umfasst einen Befehlssatz, der vom Computer ausgeführt werden kann, um die Verfahren zur Bestimmung des Radiopharmakons, wie nachfolgend beschrieben, auszuführen. Weiters kann die Erfindung in einem durch einen Computer verwendbaren Medium (so z.B. einer Datenspeichervorrichtung, einer analogen oder digitalen Trägerwelle oder einem Druckmedium) ausgeführt sein, das einen vom Computer lesbaren Programmiercode darin umfasst aufweist, um die Dosis des Radiopharmakons gemäß des nachfolgend beschriebenen Verfahrens zu bestimmen.
Das bevorzugte Verfahren zum Bestimmen der Dosis des Radiopharmakons ist als Flussdiagramm in den 2 bis 5 dargestellt. Das Flussdiagramm kann auf das Computersystem der Erfindung, die Datenspeichervorrichtung der Erfindung sowie das vom Computer verwendbare Medium der Erfindung angewendet werden.
Zu Beginn des Computer-implementierten Verfahrens wählt der Benützer aus, welche Radiopharmakon-Behandlung dem Patienten verabreicht werden soll, Schritt 110.
Danach werden die patientenspezifischen Daten durch den Benützer eingegeben, Schritt 120. Wie dargestellt ist, umfasst dies Größe, Gewicht und Geschlecht des Patienten, aber weitere Details wie Name, Alter und Krankenversicherung des Patienten werden normalerweise ebenfalls eingegeben. Die Daten werden gewöhnlich über eine Reihe von Tagen gesammelt. Demgemäß wird in der bevorzugten Implementierung des Verfahrens eine Aufzeichnung für jeden Patienten erstellt, welche bei Erhalt neuer Daten aktualisiert werden kann, bis das Verfahren vollständig ist.
Nach Sammlung der patientenspezifischen Daten wird die MEM des Patienten aus der Größe und dem Geschlecht des Patienten bestimmt, Schritt 130. Dies kann aus getrennten Datenbanken oder aus Tabellen über die MEM vs. Größe für Männer und Frauen (siehe z.B. Tabelle 1) erfolgen, oder es kann alternativ dazu auch eine Formel verwendet werden.
Danach wird bestimmt, ob die Körpermasse des Patienten größer als die MEM ist, Schritt 140. Ist dies der Fall, so wird die Körpermasse (M), die im Verfahren verwendet wird, mit der tatsächlichen maximalen Körpermasse gleichgesetzt, Schritt 150. Ist dies nicht der Fall, so wird die Körpermasse M mit der Körpermasse des Patienten gleichgesetzt, Schritt 160.
Im Schritt 170 werden die Aktivitätsstunden, die erforderlich sind, um eine maximal tolerierte Dosis für das Verfahren zuzuführen, aus der Körpermasse M bestimmt. Dies erfolgt gewöhnlich unter Verwendung einer Tabelle oder einer Datenbank (siehe z.B. Tabelle 2) oder einer Formel, oder einer Kombination davon.
Mit Bezug nun auf 3 wird die maximal tolerierte Dosis für das Verfahren angezeigt, Schritt 180, und es wird eine Klasse von Patienten mit einer niedrigeren Toleranz für die Behandlung angezeigt, Schritt 190. Der Benützer wählt daraufhin aus, ob der Patient zu einer Klasse mit einer niedrigeren Toleranz gehört, Schritt 200.
Gehört der Patient zu einer Klasse mit einer niedrigeren Toleranz, so wählt der Benützer die Klasse mit der niedrigeren Toleranz aus, zu welcher der Patient gehört, Schritt 210, und die gewünschte Ganzkörperdosis wird für den Patienten aus einer Tabelle mit Klassen mit niedrigerer Toleranz vs. Ganzkörperdosen ermittelt, Schritt 220.
Gehört der Patient zu keiner definierten Klasse mit niedrigerer Toleranz, so wird die gewünschte Ganzkörperdosis mit der maximal tolerierten Dosis gleichgesetzt, Schritt 230.
Die gewünschte Ganzkörperdosis wird dem Benützer daraufhin dargestellt, Schritt 240, und vom Benützer wird eine Bestätigung erwartet, ob diese gewünschte Ganzkörperdosis verwendet werden soll, Schritt 250. Soll nach Ermessen des Benützers (gewöhnlich eines Arztes) die angezeigte Ganzkörperdosis nicht verwendet werden, so wird die gewünschte Ganzkörperdosis vom Benützer eingegeben, Schritt 260.
Mit Bezug nun auf 4 werden die Anfangsaktivitätszählung des Radiotracers sowie Datum und Zeit des Tages eingegeben, Schritt 270. Dieser Eintrag kann eine einzelne Aktivitätszählung sein, oder er kann die Form einer Reihe von Ablesungen (z.B. vorherige Scan-Ablesung, nachfolgende Scan-Ablesung, vorherige Hintergrundablesung, nachfolgende Hintergrundablesung) aufweisen, die danach subtrahiert und, wie zuvor beschrieben, gemittelt werden, um eine hintergrundkorrigierte Aktivitätszählungsablesung zu liefern, Schritt 280. Die Eingabe von Datum und Zeit ist ebenfalls fakultativ, wird aber für die Datenverwaltung sehr stark bevorzugt, und es ermöglicht auch dem Computer selbst, die Zeit zu berechnen, die zwischen den nachfolgenden Ablesungen vergangen ist. Werden Anfangsdatum und -zeit nicht eingegeben, so werden die Aktivitätszählungen zu Beginn so betrachtet, als wären sie nach einer Zeitspanne 0 vorgenommen worden.
Die nachfolgenden Aktivitätszählungen sowie die Daten und Zeiten werden eingegeben, Schritt 290. Wie für die Anfangsaktivitätszählungen können auch diese Einträge einzelne Aktivitätszählungen sein, oder sie können die Form einer Reihe von Ablesungen (z.B. vorherige Scan-Ablesung, nachfolgende Scan-Ablesung, vorherige Hintergrundablesung, nachfolgende Hintergrundablesung) aufweisen, die danach subtrahiert und, wie zuvor beschrieben, gemittelt werden, um eine hintergrundkorrigierte Aktivitätszählungsablesung zu liefern. Auch können als Alternative zur Eingabe von Daten und Zeiten nachfolgende Ablesungen auf der Eingabe der vergangenen Zeitspanne basieren. Erneut besteht das bevorzugte Verfahren darin, Datum und Zeit zur Datenverwaltung und zur Verringerung von Fehlern bei der Berechnung der vergangenen Zeiten einzugeben. Werden Datum- und Zeiteingaben verwendet, so berechnet der Computer für die nachfolgenden Aktivitätszählungen die vergangene Zeitspanne. In der bevorzugten Ausführungsform werden zumindest zwei nachfolgende Aktivitätszählungen durchgeführt, und es wird die Verweildauer berechnet.
Die Verweildauer wird daraufhin aus der obig dargestellten Formel für die Verweildauer berechnet, oder indem eine an die Daten angepasste Kurve verwendet wird, wie dies ebenfalls oben ausgeführt wurde, Schritt 300. In der bevorzugten Ausführungsform basiert die Verweildauer auf der Anfangsaktivitätszählung (100% Aktivität), auf zwei nachfolgenden Aktivitätszählungen und einer 37% injizierten Aktivitätshöhe, die gleich der Verweildauer ist, wenngleich dies gemäß der bestimmten Behandlung variiert werden kann.
Mit Bezug nun auf 5 wird die therapeutische Dosis aus den berechneten Aktivitätsstunden, der Verweildauer, der gewünschten Ganzkörperdosis und der maximal tolerierten Dosis berechnet, Schritt 310.
Die therapeutische Dosis wird daraufhin dem Benützer als eine Ausgabe bereitgestellt, Schritt 320. Dies kann mithilfe der Anzeige 24, des Druckers 36 oder einer anderen Ausgabevorrichtung erfolgen. Alternativ dazu können die Ausgabe- und andere Daten über das Netzwerk oder das Internet 40 übertragen werden, um am Host 38 oder einer anderen Stelle zur Verwendung zur Verfügung zu stehen.
Während das Computer- und Software-implementierte Verfahren im Flußdiagramm in einer linearen Weise in einer bestimmten Reihenfolge beschrieben wurde, ist anzumerken, dass die Reihenfolge der Schritte im Flußdiagramm variiert werden kann, und dass der Benützer des Systems zwischen den verschiedenen Schritten springen kann, um je nach Bedarf Daten einzugeben oder zu ändern. Insbesondere kann dem Benützer eine Anzeige in der Form einer Tabelle oder eines Spreadsheets dargestellt sein, in welche die Daten eingegeben werden. Auch während die Daten manuell in der beschriebenen Ausführungsform eingegeben werden, werden in einer alternativen Ausführungsform die Daten direkt von der γ-Kamera oder einer anderen Abbildungsvorrichtung gespeichert, so dass die Software auf einem Signal arbeitet, das direkt mit dem physikalischen Parameter der Aktivität des Radiotracers im Patienten in Zusammenhang steht.
Auch können die gespeicherten Daten viel ausführlicher sein, als dies oben beschrieben ist. So können z.B. bestimmte Details der γ-Kamera (Name, Kollimator, Kamerahöhe vom Tisch, Betrachtungsfeld des Körper-Scans, Geschwindigkeit des Körper-Scans, Kalibierungsdetails) oder andere Details des Verfahrens gespeichert werden, um somit eine weitere Analyse zu ermöglichen.
Weiters kann dem Benützer eine Darstellung des Prozentsatzes der Aktivität über der Zeitspanne von der Anfangsdosis bereitgestellt werden, wobei die Datenpunkte gemeinsam mit oder ohne eine gefittete Kurve dargestellt sind. Der Benützer kann somit deren Beurteilung oder Schätzung verwenden, um die Verweildauer zu verifizieren oder auszuwählen.
Darüber hinaus kann die Software eine vorläufige Schätzung der Verweildauer erst dann erstellen, wenn die erste Folgeaktivitätszählung durchgeführt worden ist. Diese vorläufige Schätzung der Verweildauer kann verwendet werden, um eine vorläufige Schätzung der erforderlichen Dosis zu liefern. Überschreitet diese vorläufige Schätzung der erforderlichen Dosis das Volumen der gelieferten Phiole des therapeutischen Radiopharmakons, so warnt die Software den Benützer, dass eine wei tere Phiole des Radiopharmakons im therapeutischen Verfahren erforderlich sein kann.
Schließlich umfasst die Software auch eine typische Überprüfung der Bereichsbeschränkung der eingegeben Daten. Liegt z.B. das Gewicht des Patienten unter 75 lb oder über 300 lb, so ist eine Bestätigung erforderlich. Ähnlich wird der Benützer benachrichtigt, wenn die Zeitspanne zwischen den Anfangs- und Folgezählungen außerhalb der erwarteten Bereiche liegt, oder wenn die Aktivitätszählungen eine Steigerung der Zeitspannen anzeigen, oder wenn die Datum- und Tageinträge nicht im erforderlichen Format erfolgt sind.
Die Erfindung, die nun allgemein beschrieben wurde, wird durch den Bezug auf das folgende detaillierte Bespiel besser verständlich, das nur der Veranschaulichung dient und keineswegs als die Erfindung einschränkend anzusehen ist, wenn dies nicht anders spezifiziert ist.
BEISPIEL
Ein Radioimmuntherapieverfahren, das ¹³¹I-markierte monoklonale Anti-B1-Antikörper (Mäuse-Anti-CD20) als Radiopharmakon verwendet, dient zur Behandlung des Nicht-Hodgkin-Lymphoms. Eine grundlegende Überlegung im Zusammenhang mit dem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper ist, dass der Antikörper während seiner Bindung mit hoher Affinität an bösartige Zellen des Nicht-Hodgkin-Lymphoms auch mit B-Zellen, die normal im Blut zirkulieren, und auch mit normalen Milz-B-Zellen kreuzreagiert. Aufgrund dieser Kreuzreaktivität, der variablen B-Zellen-Population und des bevorzugten Protokolls für die Radioimmuntherapie mit einer Dosis, die in einem Bereich liegt, in welchem Patienten variierende Mengen eines unmarkierten Antikörpers vor der Verabreichung des radiomarkierten Antikörpers erhalten, wurde erwartet (und nachfolgend auch beobachtet), dass die Abbaurate des Radiopharmakons aus dem Körper von Patient zu Patient stark variiert. Somit werden mit variierenden Abbauraten des ¹³¹I-markierten Anti-B1-Antikörper-Radiopharmakons unterschiedliche Strahlungsdosen pro verabreichter Milli-Curie zugeführt, selbst wenn Patienten über identische Körpermassen und Körperoberflächen verfügen. Somit stellt die Optimierung der Behandlungsdosis auf einer patientenspezifischen Basis durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung bemerkenswerte Vorteile bereit.
Eine Dosissteigerungsstudie wurde zuvor in einem Bereich von 25 cGy bis zu 85 cGy durchgeführt (wie bei Kaminski, M. S. et al., "Iodine-131-Anti-B1 Radioimmunotherapy for B-cell Lymphoma", J. Clin. Oncol. 14, 1974-1981 (1996) beschrieben). Ausgehend von dieser Studie wurde bestimmt, dass bei Patienten, die zuvor keine Knochenmarktransplantation erhalten hatten, die MTD 75 cGy betrug. Die gewünschte TBD wurde somit für die Mehrheit der Patienten (mit einer Grundlinien-Blutplättchenzählung von > 150.000 Zellen/mm³) und für Patienten mit einer Grundlinien-Blutplättchenzählung von mehr als 100.000 und weniger als 150.000 Zellen/mm³ festgelegt. Die gewünschte niedrigere TBD für die Subgruppe wurde festgelegt, nachdem eine höhere Frequenz von hämatologischer Toxizität bei Patienten mit reduzierten Blutplättchenzählungen festgestellt worden war.
γ-Kameras wiesen entweder eine Einzelkopf- oder eine Dualkopfkonfiguration mit einem großen oder einem extragroßen Betrachtungsfeld auf und waren mit einem parallelen Loch-Kollimator im mittleren oder hohen Energiebereich ausgerüstet, um Ganzkörper-Scans oder Ganzkörper-Zählungen mit ¹³¹I durchzuführen. Eine ^99mTc extrinische Flood-Abbildung einer 5×10⁶ -Zählung unter Verwendung der/des ¹³¹I-Kollimators/en wurde/n an einem Punkt erhalten, bevor die Abbildungen der γ-Kamera für Dosisberechnungen verwendet wurden. Die extrinische Einheitlichkeit der Kamera mit dem ¹³¹I-Kollimator wurde periodisch unter Verwendung von ^99mTc oder ⁵⁷Co als eine Quelle für die Abbildung in einem geeigneten Fenster beurteilt. Die Kollimatordefekte wurden visuell überprüft. Eine extrinische ¹³¹I-Flood-Abbildung von 5×10⁶ Zählungen wurde ebenfalls durchgeführt. Der für die Dispersion der Patientendosen verwendete Dosiskalibrator wurde jeden Tag, an dem er zur Quantifizierung der Radioaktivität verwendet wurde, kalibriert (auf Konstanz überprüft). Die Kalibrierung mit einer nachweisbaren ¹³¹I-Quelle des National Institute of Standards and Technology (NIST) wurde täglich zur routinemäßigen Qualitätskontrolle von Genauigkeit und Linearität durchgeführt.
Die Kalibrierung der Kamera wurde jeden Tag überprüft, bevor die Ganzkörperzählungen für den Patienten erhalten wurden. Eine flüssige Quelle einer kalibrierten Menge an ¹³¹I (gewöhnlich 200 bis 250 μCi Anfangsaktivität) wurde gescannt, um die Zählungseffizienz (hintergrundkorrigierte CPM/μCi) zu bestimmen. Dies wurde durchgeführt, um sicherzustellen, dass zu jedem Abbildungszeitpunkt derselbe Kollimator, dieselbe Scan-Geschwindigkeit, Fenstereinstellung und Geometrie beibehalten wurden.
Vorherige und nachfolgende Nal-Sondenzählungen (kollimierte Sonde zur Aufnahme von Schilddrüsenproben) in einem Abstand von 2,5 m vom Patienten wurden 1 Minute pro Betrachtung durchgeführt, wobei der Patient auf einem Sessel platziert wurde. Es wurden auch Hintergrundzählungen von 1 Minute an jedem Messzeitpunkt durchgeführt. Die Licht-Peaks waren bei 364 keV mit einem symmetrischen Fenster von 314 bis 414 keV zentriert. Die Sonde wurde mittig zwischen Nabel und Brustbein gerichtet. Die Patientenzählungen wurden unmittelbar nach der Infusion (innerhalb 1 Stunde) des Radiopharmakons (in einer 5 mCi Menge für die Dosimetrie) vor dem Ausscheiden (um 100% infundierte Aktivität zu bestimmen), danach täglich 5 bis 8 Tage lang (diese letzteren Zählungen wurden nach dem Ausscheiden genommen) erhalten. Die Sondenreaktion als eine Funktion der verschiedenen Positionen einer Punktquelle von ¹³¹I wurde 2,5 Meter von der Sonde entfernt gemessen. Ergebnisse zeigen, dass die in dieser Studie verwendete Sonde eine Reaktion von ± 10% über einen kreisförmigen Durchmesser von 25 Zoll aufwies, wobei die Quelle im Betrachtungsfeld der Sonde bei 2,5 m zentriert war. An den routinemäßigen klinischen Qualitätskontrolleverfahren waren die täglichen Zählungen von einer Ba-133-Quelle mit bekannter Aktivität beteiligt. Daten über die Ba-133-Qualitätskontrolle zeigten, dass die Zählungen im Allgemeinen innerhalb der ±2 % der erwarteten Zählungen lagen.
Ganzkörperabbildungen wurden unmittelbar nach der Raumhintergrundbestimmung durchgeführt. Die vorbereitete Tracer-Aktivität wurde in einem Dosiskalibrator gemessen und aufgezeichnet. Die der Diagnose dienenden Scans wurden an drei Zeitpunkten (Infusionen an Tag 0; Tag 2, 3 oder 4; und Tag 6 oder 7) erhalten. Der Computer und die γ-Kamera für die Ganzkörper-Scans und den Hintergrund waren wie folgt beschaffen:

– paralleler Loch-Kollimator im mittleren oder hohen Energiebereich
– symmetrisches Fenster, das auf dem 364 keV-Lichtpeak von ¹³¹I (314-414 keV) zentriert ist
– Matrix: Minimum 128 × 128
– Scan-Geschwindigkeit: 30 cm/min.

Die Hintergrundzählungen wurden unmittelbar nach dem Qualitätskontrolleverfahren, und bevor der Patient den Raum betrat, genommen (während der Patient eine beträchtliche Distanz vom Raum entfernt war). Die mittlere Hintergrundrate für eine bestimmte γ-Kamera und einen Kollimator wurde bestimmt. Wurden abnormal hohe oder niedrige Hintergrundzählungen gemessen, so wurden die Gründe für die Schwankung (geeignetes Set-Up oder Identifizierung anderer radioaktiver Substanzen) beurteilt, und es wurden korrigierende Handlungen durchgeführt. Derselbe Bereich von Interesse, der für die Patientenzählungen verwendet wurde, wurde auch für die Hintergrundzählungen verwendet.
Zuvor und nachfolgend durchgeführte Ganzkörperabbildungen wurden erhalten. Für einen bestimmten Patienten wurden dieselbe γ-Kamera, derselbe Kollimator und dieselbe Scan-Geschwindigkeit für alle Scans verwendet. Die Extremitäten wurden in die Abbildungen aufgenommen, und die Arme durften nicht über dem Körper verschränkt werden. Der/die Kamerakopf/-köpfe wurde/n so nah wie möglich an den Patienten herangebracht; die nachfolgende Ansicht wurde erhalten, indem der Kamerakopf direkt unterhalb des Abbildungstisches gehalten wurde. Die Scans wurden auf die Mittellinie des Patienten zentriert. Ein rechteckiges ROI wurde um das gesamte Betrachtungsfeld gezogen, um die getrennten vorherigen (C_a) und nachfolgenden (C_p) Zählungen zu erhalten. Der Zeitpunkt der Abbildungen und die Ganzkörperzählungen wurden aufgezeichnet.
Der Patient ist ein 63 Jahre alter, 5' 6'' großer und 90 kg schwerer Mann. Seine Grundlinien-Blutplättchenzählung beträgt 121.000 Zellen/mm³, und sein Prozentsatz injizierter Aktivität von 1,72 und 164 h waren 100%, 50% bzw. 20%. Aus Tabelle 1 wird seine tatsächliche maximale Körpermasse mit 88,5 kg bestimmt. Da seine tatsächliche maximale Körpermasse geringer als seine tatsächliche Körpermasse ist, wird die tatsächliche maximale Körpermasse verwendet, um den Wert für die Aktivitätsstunden aus der Tabelle 2 abzulesen. Die Aktivitätsstunden sind 9490 mCi·h. Indem der Prozentsatz injizierter Aktivitätswerte in 7 grafisch dargestellt ist, wurde die Verweildauer mit 103 Stunden festgelegt. Da die Blutplättchenzählung größer als 100.000 und kleiner als 150.000 Zellen/mm³ ist, beträgt die gewünschte TBD 65 cGy. Die Gleichung für die therapeutische Dosis (mCi) wird wie folgt gelöst:
Dem Patienten werden somit 80 mCi des Radiopharmakons im Behandlungsstadium verabreicht.
Bemerkenswerterweise führte ein 75 cGy Dosisziel dieses Radiopharmakons oftmals zu therapeutischen Dosen, die von 58 bis 149 mCi für eine Gruppe von behandelten Patienten reichten, wodurch sich die Notwendigkeit des patientenspezifischen dosimetrischen Verfahrens der vorliegenden Erfindung bewies.
Zusammenfassend setzte der patientenspezifische dosimetrische Ganzkörperansatz eine einheitliche Ablagerung der Aktivität in einem Ellipsoid zur Annäherung an die Bioverteilung des Patienten voraus. Während das Verfahren nicht zur Gänze mit der heterogenen Verteilung der Tracer-Aktivität zur Rande kommt, macht die Einfachheit des Ansatzes in Verbindung mit seiner leichten Verwendung diesen zu einem kli nisch gesehen realistischen Verfahren zur voraussichtlichen Bestimmung der Milli-Curie-Dosis an Radiopharmakon, mit der ein Patient behandelt werden soll.
Alle in dieser Beschreibung erwähnten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen sind hiermit durch Verweis im selben Ausmaß hierin aufgenommen, als ob jede einzelne Veröffentlichung oder Patentanmeldung spezifisch und individuell als durch Verweis aufgenommen aufgelistet wird.
Da die Erfindung nunmehr zur Gänze beschrieben wurde, ist für Fachleute auf dem Gebiet der Technik klar ersichtlich, dass viele Änderungen und Modifikationen an dieser durchgeführt werden können, ohne dabei vom Geist oder Schutzumfang der angehängten Ansprüche abzuweichen.

Claims

Verfahren zur Festlegung einer patientenspezifischen optimal wirksamen Dosis zur Verabreichung eines Radiopharmakons an einen Patienten, umfassend: die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis des Radiopharmakons für die Patientenpopulation; die Bestimmung der gewünschten Ganzkörperdosis des Radiopharmakons für den Patienten; die Bestimmung des Abbauprofils für das Radiopharmakon oder für ein Radiopharmakonanalogon; die Bestimmung der Körpermasse und der tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten; das Auswählen der niedrigeren aus der Körpermasse und der tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten; die Bestimmung der Aktivitätsstunden für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon auf der Grundlage der niedrigeren aus der Körpermasse oder der tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten und der gewünschten Ganzkörperdosis; die Verabreichung einer Tracerdosis des Radiopharmakon oder des Radiopharmakonanalogons an den Patienten; die Bestimmung der Verweildauer für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon; und die Festlegung der optimal wirksamen Dosis des Radiopharmakons für den Patienten durch Berechnen der therapeutischen Dosis in der folgenden Gleichung:
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt des Bestimmens der maximal tolerierten Dosis das Durchführen einer Dosissteigerungsstudie für das Radiopharmakon bei einer Patientenpopulation umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die tatsächliche maximale Körpermasse auf dem Radiopharmakon basiert.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die tatsächliche maximale Körpermasse mit der fettfreien Körpermasse des Patienten korreliert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die tatsächliche maximale Körpermasse auf dem Geschlecht und der Größe des Patienten basiert.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt des Bestimmens des Abbauprofils das Durchführen einer Studie nach Messung des Radioaktivitätsverlusts eines verabreichten Radiopharmakons in Abhängigkeit von der Zeit oder das Durchführen einer Dosissteigerungsstudie für das Radiopharmakon umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Abbauprofil eine Aktivität-Zeit-Kurvenform für das Radiopharmakon bereitstellt und worin das Abbauprofil eine Anzeige der Anzahl der Exponentialterme in der Funktion, die das Abbauprofil für das Radiopharmakon definiert, bereitstellt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt des Bestimmens der Verweildauer für das Radiopharmakon Folgendes umfasst: das Durchführen von Messungen der Radioaktivität im gesamten Körper des Patienten zu jedem einer Vielzahl von Zeitpunkten, das Berechnen des Prozentsatzes injizierter Aktivität des Radiopharmakons zu jedem der Zeitpunkte, und Bestimmung der Verweildauer durch graphisches Darstellen der Zeitpunkte über dem Prozentsatz injizierter Aktivität auf einem halblogarithmischen Graphen und Festlegen 37%iger injizierten Aktivität.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt des Bestimmens der Verweildauer für das Radiopharmakon Folgendes umfasst: das Durchführen von Messungen der Radioaktivität im gesamten Körper des Patienten zu jedem von drei Zeitpunkten und das Auflösen in der folgenden Gleichung:
worin t₁, t₂ und t₃ die drei Zeitpunkte sind und c₁, c₂ und c₃ die Zählungen an jedem der drei Zeitpunkte sind.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt des Bestimmens der Verweildauer für das Radiopharmakon Folgendes umfasst: das Durchführen von Messungen der Radioaktivität im gesamten Körper des Patienten zu jedem einer Vielzahl von Zeitpunkten, wodurch eine Aktivität-Zeit-Kurve geschaffen wird, und das Verwenden der Trapezregel oder der Simpsonschen Regel.
Verfahren zur Festlegung einer patientenspezifischen optimal wirksamen Dosis zur Verabreichung eines Radiopharmakons an einen Patienten, umfassend: die Bestimmung der gewünschten Ganzkörperdosis (TBD) des Radiopharmakons für den Patienten; die Bestimmung der Körpermasse (M) und der tatsächlichen maximalen Körpermasse (MEM) des Patienten; das Auswählen der niedrigeren aus der Körpermasse und der tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten (M oder MEM); die Bestimmung der Aktivitätsstunden (AH) für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon mit Bezugnahme auf Gleichung I:
(Gleichung I) wobei
in Gleichung I die Summe der Elektronenenergie und der Photonenenergie darstellt, die im gesamten Körper des Patienten durch das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon abgelagert wurde; die Bestimmung der patientenspezifischen Verweildauer einer verabreichten Tracerdosis des Radiopharmakons oder des Radiopharmakonanalogons im gesamten Körper des Patienten; und die Festlegung einer therapeutischen Dosis des Radiopharmakons für den Patienten durch Dividieren der Aktivitätsstunden durch die patientenspezifische Verweildauer, um einen Wert zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 11, weiters umfassend das Multiplizieren des Wertes mit einem Dämpfungsfaktor, wobei der Dämpfungsfaktor durch Dividieren des TBD durch die maximal tolerierte Dosis für das Radiopharmakon bestimmt wird.
Verfahren nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, weiters umfassend den Schritt des Bestimmens des Abbauprofils für das Radiopharmakon oder Radiopharmakonanalogon, wobei das Abbauprofil eine Mindestanzahl an Zeitpunkten zur Bestimmung der Veniveildauer des Radiopharmakons oder Radiopharmakonanalogons bereitstellt.
Verfahren zur Festlegung einer patientenspezifischen optimal wirksamen Dosis zur Verabreichung eines Radiopharmakons an einen Patienten, umfassend: die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis des Radiopharmakons für die Patientenpopulation; die Bestimmung der gewünschten Ganzkörperdosis des Radiopharmakons für den Patienten; die Bestimmung des Abbauprofils für das Radiopharmakon oder für ein Radiopharmakonanalogon; die Bestimmung der fettfreien Körpermasse des Patienten; die Bestimmung der Aktivitätsstunden für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon auf der Grundlage der fettfreien Körpermasse des Patienten und der gewünschten Ganzkörperdosis; die Verabreichung einer Tracerdosis des Radiopharmakons oder des Radiopharmakonanalogons an den Patienten; die Bestimmung der Verweildauer für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon; und die Festlegung der optimal wirksamen Dosis des Radiopharmakons für den Patienten durch Berechnen der therapeutischen Dosis in der folgenden Gleichung:
Verfahren nach Anspruch 1, 11, 12 oder 14, worin der Schritt des Bestimmens der Verweildauer für das Radiopharmakon Folgendes umfasst: die Durchführung von Messungen der Radioaktivität im gesamten Körper des Patienten zu jedem einer Vielzahl von Zeitpunkten und das Auflösen von τ in der folgenden Gleichung:
worin τ die Verweildauer ist, n die Anzahl der Exponentialterme, so wie durch das Abbauprofil bestimmt, ist, a, die Abschnitte sind, und α, die Steigungen des iten Exponentialterms sind.
Verfahren nach Anspruch 8, 9 oder 15, worin jeder Zeitpunkt hintergrundkorrigiert ist.
Verfahren nach Anspruch 8 oder 15, worin die Vielzahl der Zeitpunkte mit dem Abbauprofil des Radiopharmakons korreliert werden, sodass zumindest 2 Messungen durchgeführt werden, wenn das Radiopharmakon einen monoexponentiellen Abbau aufweist, zumindest 4 Messungen durchgeführt werden, wenn das Radiopharmakon einen biexponentiellen Abbau aufweist, und zumindest 6 Messungen durchgeführt werden, wenn das Radiopharmakon einen triexponentiellen Abbau aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin das Radiopharmakon ein I-markiertes Radiopharmakon zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten mit einem Nicht-Hodgkin-Lymphom ist.
Optimal wirksame therapeutische Dosis eines Radiopharmakons zur Verabreichung an einen Patienten, wobei die optimal wirksame therapeutische Dosis durch das Verfahren bestimmt wird, das Folgendes umfasst: die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis des Radiopharmakons für die Patientenpopulation; die Bestimmung der gewünschten Ganzkörperdosis des Radiopharmakons für den Patienten; die Bestimmung des Abbauprofils für das Radiopharmakon oder für ein Radiopharmakonanalogon; die Bestimmung der Körpermasse und der tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten; das Auswählen der niedrigeren aus der Körpermasse und der tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten; die Bestimmung der Aktivitätsstunden für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon auf der Grundlage der niedrigeren aus der Körpermasse oder der tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten und der gewünschten Ganzkörperdosis; die Verabreichung einer Tracerdosis des Radiopharmakons oder des Radiopharmakonanalogons an den Patienten; die Bestimmung der Verweildauer für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon; und die Festlegung der optimal wirksamen Dosis des Radiopharmakons für den Patienten durch Berechnen der therapeutischen Dosis in der folgenden Gleichung:
Optimal wirksame therapeutische Dosis eines Radiopharmakons zur Verabreichung an einen Patienten, wobei die optimal wirksame therapeutische Dosis durch das Verfahren bestimmt wird, das Folgendes umfasst: die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis des Radiopharmakons für die Patientenpopulation; die Bestimmung der gewünschten Ganzkörperdosis des Radiopharmakons für den Patienten; die Bestimmung des Abbauprofils für das Radiopharmakon oder für ein Radiopharmakonanalogon; die Bestimmung der fettfreien Körpermasse des Patienten; die Bestimmung der Aktivitätsstunden für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon auf der Grundlage der fettfreien Körpermasse des Patienten und der gewünschten Ganzkörperdosis; die Verabreichung einer Tracerdosis des Radiopharmakons oder des Radiopharmakonanalogons an den Patienten; die Bestimmung der Verweildauer für das Radiopharmakon oder das Radiopharmakonanalogon; und die Festlegung der optimal wirksamen Dosis des Radiopharmakons für den Patienten durch Berechnen der therapeutischen Dosis in der folgenden Gleichung:
Dosis nach Anspruch 20, worin der Schritt des Bestimmens der Verweildauer für das Radiopharmakon Folgendes umfasst: die Durchführung von Messungen der Radioaktivität im gesamten Körper des Patienten zu jedem einer Vielzahl von Zeitpunkten und das Auflösen von τ in der folgenden Gleichung:
worin τ die Verweildauer ist, n die Anzahl der Exponentialterme, so wie durch. das Abbauprofil bestimmt, ist, a, die Abschnitte sind, und α, die Steigungen des iten Exponentialterms sind.
Dosis nach einem der Ansprüche 19 bis 21 zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten mit einem Nicht-Hodgkin-Lymphom, worin das Radiopharmakon ein I-markiertes Radiopharmakon ist.
Computersystem, das zur Bestimmung einer gewünschten Dosis eines an einen Patienten zu verabreichenden Radiopharmakons programmiert ist, wobei das Computersystem beim Betrieb Folgendes umfasst: eine Eingabevorrichtung, die eine Eingabe zumindest eines Patientenparameters; eine Eingabe einer Anfangsaktivitätszählung eines Radiotracers; und eine Eingabe zumindest einer Folgeaktivitätszählung des Radiotracers erhält; eine Hauptprozessoreinheit, die aus dem zumindest einem Patientenparameter einen Aktivitätsstunden-Parameter bestimmt, um eine maximal tolerierte Dosis des Radiopharmakons bereitzustellen; aus der Anfangsaktivitätszählung und der zumindest einen Folgeaktivitätszählung eine Verweildauer des Radiopharmakons; und aus der vorausgesagten Verweildauer und dem Aktivitätsstunden-Parameter eine patientenspezifische Dosis bestimmt; und eine Ausgabevorrichtung, die eine Datenausgabe der patientenspezifischen Dosis bereitstellt.
Computersystem nach Anspruch 23, worin der zumindest eine Patientenparameter aus einem oder mehreren Parametern besteht, die aus der aus Körpermasse des Patienten, Größe des Patienten und Geschlecht des Patienten bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Computersystem nach Anspruch 24, worin der zumindest eine Patientenparameter die Körpermasse des Patienten umfasst, wobei die im Betrieb befindliche Vorrichtung den Aktivitätsstunden-Parameter aus der niedrigeren aus der Körpermasse und einer tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten bestimmt.
Computersystem nach Anspruch 25, worin die tatsächliche maximale Körpermasse aus einer Tabelle, die die tatsächliche maximale Körpermasse der Patientengröße gegenüberstellt, abgelesen wird.
Computersystem nach Anspruch 23, worin die Verweildauer durch Anpassen einer Kurve an die Anfangsaktivitätszählung und die zumindest eine Folgeaktivitätszählung; und durch Berechnen der Verweildauer anhand der Kurve bestimmt wird.
Computersystem nach Anspruch 27, worin die Kurve monoexponentiell ist.
Computersystem nach Anspruch 27, worin zwei Folgeaktivitätszählungen beim Anpassen der Kurve eingesetzt werden.
Computersystem nach Anspruch 27, worin die Kurve unter Verwendung einer numerischen Methode angepasst wird.
Computersystem nach Anspruch 30, worin die numerische Methode eine Methode der kleinsten Fehlerquadrate ist.
Computersystem nach Anspruch 27, worin nach Erhalt einer Eingabe der ersten Folgeaktivitätszählung eine vorläufige patientenspezifische Dosis bestimmt wird, und wenn die vorläufige patientenspezifische Dosis eine handelsüblich bereitgestellte Dosis überschreitet, eine Datenausgabe erzeugt wird, die warnt, dass eine zusätzliche handelsüblich bereitgestellte Dosis gegebenenfalls benötigt wird.
Computersystem nach Anspruch 25, worin die tatsächliche maximale Körpermasse mittels einer Formel aus tatsächlicher maximaler Körpermasse in Abhängigkeit von der Patientengröße bestimmt wird.
Computersystem nach Anspruch 33, worin der Aktivitätsstunden-Parameter von einer Datenbank von Aktivitätsstunden-Parametern für bestimmte maximal tolerierte Dosen und bestimmte Patientenparameter abgelesen wird.
Computersystem nach Anspruch 33, worin die vom Computer erhaltenen Anfangs- und Folgeaktivitätszählungen vor oder nach dem Erhalt durch die Vorrichtung korrigiert werden, um die Hintergrundstrahlung zu berücksichtigen.
Computersystem nach Anspruch 35, worin die Korrektur zur Berücksichtigung der Hintergrundstrahlung nach Erhalt durch die Vorrichtung durch Folgendes durchgeführt wird: Erhalt einer Eingabe einer Hintergrundstrahlungszählung; und Subtraktion der Hintergrundstrahlungszählung von der entsprechenden Aktivitätszählung.
Computersystem nach Anspruch 35, worin die Korrektur zur Berücksichtigung der Hintergrundstrahlung durch Folgendes durchgeführt wird: Erhalt einer Eingabe einer Vielzahl von Aktivitätszählungen; Erhalt einer Eingabe einer Vielzahl von zugehörigen Hintergrundstrahlungszählungen; Bestimmung einer Vielzahl von korrigierten Zwischen-Aktivitätszählungen ausgehend von den Aktivitätszählungen und den zugehörigen Hintergrundstrahlungszählungen; und Bestimmung einer korrigierten Aktivitätszählung als Mittelwert der korrigierten Zwischen-Aktivitätszählungen.
Computersystem nach Anspruch 23, worin die Dosis für Patienten mit niedriger Toleranz durch Folgendes bestimmt wird: Anzeigen von Kategorien von Patienten mit niedriger Toleranz; Erhalt einer Eingabe der Auswahl einer Kategorie, in die ein Patient mit niedriger Toleranz fällt; und Festsetzen einer gewünschten Ganzkörperdosis für den betreffenden Patienten, die der Ganzkörperdosis für die ausgewählte Kategorie entspricht.
Computersystem nach Anspruch 23, worin die patientenpezifische, gewünschte Ganzkörperdosis gegebenenfalls vom Benutzer der Maschine spezifiziert wird.
Computersoftwareprogramm von Befehlen, die von einer Vorrichtung ausführbar sind, zur Durchführung von Verfahrensschritten nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wenn dieses Programm auf einem Computer laufen gelassen wird.
Computersoftwareprogramm aus Befehlen, die von einer Vorrichtung ausführbar sind, zur Durchführung von Verfahrensschritten zur Bestimmung einer gewünschten Dosis eines an einen Patienten zu verabreichenden Radiopharmakons, wobei die Verfahrensschritte Folgendes umfassen: den Erhalt einer Eingabe zumindest eines Patientenparameters; ausgehend von dem zumindest einen Patientenparameter, die Bestimmung eines Aktivitätsstunden-Parameters zur Bereitstellung einer maximal tolerierten Dosis des Radiopharmakons; den Erhalt einer Eingabe einer Anfangsaktivitätszählung eines Radiotracers; den Erhalt einer Eingabe zumindest einer Folgeaktivitätszählung des Radiotracers; ausgehend von der Anfangsaktivitätszählung und der zumindest einen Folgeaktivitätszählung, der Bestimmung einer Verweildauer des Radiopharmakons; ausgehend von der vorausgesagten Verweildauer und dem Aktivitätsstunden-Parameter, die Bestimmung einer patientenspezifischen Dosis; und die Bereitstellung einer Datenausgabe der patientenspezifischen Dosis.
Computerprogramm nach Anspruch 41, worin der eine Patientenparameter aus einem oder mehreren Parametern besteht, die aus der aus Körpermasse des Patienten, Größe des Patienten und Geschlecht des Patienten bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Computersystem nach Anspruch 42, worin der zumindest eine Patientenparameter die Körpermasse des Patienten umfasst, wobei die im Betrieb befindliche Vorrichtung den Aktivitätsstunden-Parameter aus der niedrigeren aus der Körpermasse und einer tatsächlichen maximalen Körpermasse des Patienten bestimmt.
Computerprogramm nach Anspruch 43, worin die tatsächliche maximale Körpermasse aus einer Tabelle, die die tatsächliche maximale Körpermasse der Patientengröße gegenüberstellt, abgelesen wird.
Computerprogramm nach Anspruch 41, worin die Verweildauer durch Anpassen einer Kurve an die Anfangsaktivitätszählung und die zumindest eine Folgeaktivitätszählung; und durch Berechnen der Verweildauer anhand der Kurve bestimmt wird.
Computerprogramm nach Anspruch 45, worin die Kurve monoexponentiell ist.
Computerprogramm nach Anspruch 45, worin zwei Folgeaktivitätszählungen beim Anpassen der Kurve eingesetzt werden.
Computerprogramm nach Anspruch 45, worin die Kurve unter Verwendung einer numerischen Methode angepasst wird.
Computerprogramm nach Anspruch 48, worin die numerische Methode eine Methode der kleinsten Fehlerquadrate ist.
Computerprogramm nach Anspruch 45, worin nach Erhalt einer Eingabe der ersten Folgeaktivitätszählung eine vorläufige patientenspezifische Dosis bestimmt wird, und wenn die patientenspezifische Dosis eine handelsüblich bereitgestellte Dosis überschreitet, eine Datenausgabe erzeugt wird, die warnt, dass eine zusätzliche handelsüblich bereitgestellte Dosis gegebenenfalls benötigt wird.
Computerprogramm nach Anspruch 43, worin die tatsächliche maximale Körpermasse mittels einer Formel aus tatsächlicher maximaler Körpermasse in Abhängigkeit von der Patientengröße bestimmt wird.
Computerprogramm nach Anspruch 41, worin der Aktivitätsstunden-Parameter aus einer Datenbank von Aktivitätsstunden-Parametern für bestimmte maximal tolerierte Dosen und bestimmte Patientenparameter ausgelesen wird.
Computerprogramm nach Anspruch 41, worin die vom Computer erhaltenen Anfangs- und Folgeaktivitätszählungen vor oder nach dem Erhalt durch die Vorrichtung korrigiert werden, um die Hintergrundstrahlung zu berücksichtigen.
Computerprogramm nach Anspruch 53, worin die Korrektur zur Berücksichtigung der Hintergrundstrahlung nach Erhalt durch die Vorrichtung durch Folgendes durchgeführt wird: Erhalt einer Eingabe einer Hintergrundstrahlungszählung; und Subtraktion der Hintergrundstrahlungszählung von der entsprechenden Aktivitätszählung.
Computerprogramm nach Anspruch 53, worin die Korrektur zur Berücksichtigung der Hintergrundstrahlung durch Folgendes durchgeführt wird: Erhalt einer Eingabe einer Vielzahl von Aktivitätszählungen; Erhalt einer Eingabe einer Vielzahl von zugehörigen Hintergrundstrahlungszählungen; Bestimmung einer Vielzahl von korrigierten Zwischen-Aktivitätszählungen ausgehend von den Aktivitätszählungen und den zugehörigen Hintergrundstrahlungszählungen; und Bestimmung einer korrigierten Aktivitätszählung als Mittelwert der korrigierten Zwischen-Aktivitätszählungen.
Computerprogramm nach Anspruch 41, worin die Dosis für Patienten mit niedriger Toleranz durch Folgendes bestimmt wird: Anzeigen von Kategorien von Patienten mit niedriger Toleranz; Erhalt einer Eingabe der Auswahl einer Kategorie, in die ein Patient mit niedriger Toleranz fällt; und Festsetzen einer gewünschten Ganzkörperdosis für den betreffenden Patienten, die der Ganzkörperdosis für die ausgewählte Kategorie entspricht.
Computerprogramm nach Anspruch 41, worin die patientenspezifische, gewünschte Ganzkörperdosis gegebenenfalls vom Benutzer der Vorrichtung spezifiziert wird.
Von einer Vorrichtung lesbare Datenspeichereinheit, die ein Befehlsprogamm physisch beinhaltet, das von einer Vorrichtung ausführbar ist, um Verfahrensschritte zur Bestimmung einer gewünschten Dosis eines an einen Patienten zu verabreichenden Radiopharmakons durchzuführen, wobei das Programm ein Computerprogramm nach einem der Ansprüche 41 bis 57 ist.
Auf Computer anwendbares Medium mit einem darin beinhalteten computerlesbaren Programmcode nach einem der Ansprüche 41 bis 57 zur Veranlassung eines Computers, eine gewünschte Dosis eines an einen Patienten zu verabreichenden Radiopharmakons zu bestimmen.