DE69813546T2

DE69813546T2 - Antimikrobielle überzüge mit indikatoreigenschaften und wundverbände

Info

Publication number: DE69813546T2
Application number: DE1998613546
Authority: DE
Inventors: Edward Robert BURRELL; John Roderick PRECHT
Original assignee: Nucryst Pharmaceuticals Corp Canada
Current assignee: Smith and Nephew Overseas Ltd
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 1998-02-17
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2018-02-18
Also published as: BR9808341A; ATE237225T1; PT984698E; WO1998041095A2; NZ337250A; KR20000076358A; US6333093B1; ES2193509T3; CN1250350A; HUP0003183A3; ZA981557B; CA2284096A1; DK0984698T3; DE69813546D1; EA002284B1; AU5978298A; JP2001515495A; WO1998041095A3; PL335403A1; GEP20012526B

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf antimikrobielle Überzüge, die aus einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen hergestellt sind, sowie auf Mehrschichten-Laminat-Wundverbände.
Hintergrund der Erfindung
Verbrennungen und damit im Zusammenhang stehende Verletzungen bzw. Wunden stellen ein schwerwiegendes Problem bei der Infektionsbekämpfung dar. Edelmetallionen, wie z. B. Silber- und Goldionen, sind bekannt für ihre antimikrobielle Aktivität und sie werden seit vielen Jahren in der medizinischen Versorgung zur Verhinderung und Behandlung von Infektionen verwendet. Wasserlösliches Silbernitrat wird in großem Umfang als Adstringens und als potente antimikrobielle Lösung verwendet. Beispielsweise werden 10%ige Silberlösungspräparate direkt auf Geschwüre im Mund aufgebracht; Verbände, die mit 0,5%igen Silbernitrat-Lösungen benetzt sind, werden zur Abdeckung von Verbrennungen zweiten und dritten Grades insbesondere als Schutz gegen gramnegative Infektionen, verwendet; und Augentropfen aus einer 1 %igen Silbernitrat-Lösung sind immer noch eine gesetzlich vorgeschriebene Behandlung in vielen Gebieten der Welt zur Prophylaxe der Ophthalmia neonatorum.
Die antimikrobielle Wirksamkeit dieser bekannten Silbernitrat-Lösungen scheint in direktem Zusammenhang mit der Konzentration der Silberionen zu stehen. Unglücklicherweise weisen wasserlösliche Silbernitrat-Lösungen eine sehr geringe verbleibende (anhaltende) Aktivität auf wegen der Reaktionsfähigkeit der Silberionen mit Chlorid und dgl. in Körperflüssigkeiten. Um diesen Mangel an Langlebigkeit bei der Verwendung zu kompensieren, werden lösliche Silberlösungen, z. B. Silbernitrat, in weit höheren Konzentrationen (3000 bis 3500 mg/L) verwendet als dies für die Bakterienbekämpfung (2 bis 5 mg/L) erforderlich wäre, in dem Bemühen, die Dauer des antimikrobiellen Effekts zu verlängern. Als Folge davon kann die Lösung reizende und adstringente Wirkungen auf Wunden haben. Zum Beispiel muss bei der prophylaktischen Verwendung von 1%igen Lösungen gegen Ophthalmia neonatorum innerhalb von wenigen Sekunden danach eine Spülung mit einer 0,85%igen Natriumchlorid-Lösung durchgeführt werden, um eine Konjunktivitis zu verhindern. Bei der derzeiten Behandlung von Brandwunden für Verbrennungen zweiten Grades werden 0,5%ige Silbernitrat-Lösungen verwendet, die über den gesamten Tag (in der Regel 12 mal täglich) verabreicht werden müssen, um das aktive Ag⁺-Ion zu ergänzen. In Gebrauch sind Silbersulfadiazin-Cremes, die häufig aufgetragen und abgeschabt werden müssen, um Rückstände und chemische Sperrschichten zu entfernen, und die auch eine Empfindlichkeits- oder allergische Reaktion auf die Sulfa-Komponente verursachen.
Seit der Jahrhundertwende ist man auf der Suche nach signifikanten Verbesserungen, um die nachteiligen Eigenschaften zu minimieren. Einige Anstrengungen wurden konzentriert auf die Verwendung von kolloidalen Lösungen von unlöslichen, schlecht ionisierten Salzen, beispielsweise Oxidkomplexen mit Proteinen, um die Freisetzungs-Geschwindigkeit von Silberionen zu verringern. Andere Bemühungen wurden konzentriert auf die Erzeugung von Silber in einer aktivierten Form, beispielsweise durch Abscheiden desselben auf po auf eine elektrische Aktivierung von Silber-Überzügen, um die Freisetzung von Silber zu bewirken, oder die Abscheidung zusammen mit einem elektrochemisch davon verschiedenen edleren Metall, beispielsweise durch Anwendung einer dualen metallgalvanischen Wirkung als Antriebskraft zur Freisetzung von Silberionen. Bis heute ist man auf der Suche nach Verbesserungen der antimikrobiellen Agentien, die von antimikrobiellen Metallen wie Silber abgeleitet sind, und von Wundbehandlungs-Verfahren, in denen diese verwendet werden, um die antimikrobielle Wirksamkeit der Metallionen zu verbessern, die Häufigkeit des Auftrags des antimikrobiellen Agens zu verringern und die Infektionsbekämpfung bei der Wundbehandlung zu verbessern. Erwünscht ist auch ein sichtbarer Indikator für die antimikrobielle Aktivität und Wirksamkeit, um so einen übermäßig häufigen Auftrag der antimikrobiellen Agentien und eine unnötige Abnahme des Wundverbandes zu minimieren und dadurch das Wohlbefinden des Patienten zu verbessern und Empfindlichkeits-Reaktionen gegenüber antimikrobiellen Metallen zu minimieren.
Die Anmelder haben antimikrobielle Materialien entwickelt, die einen wirksamen und anhaltenden antimikrobiellen Effekt ergeben. Solche Materialien sind beispielsweise in dem US-Patent Nr. 5 454 886 (Burrell et al., veröffentlicht am 3. Oktober 1995) beschrieben. Die Materialien werden in Form von Pulvern, Folien, Flocken, Überzügen oder dünnen Filmen aus einem oder mehr antimikrobiellen Metallen so hergestellt, dass sie eine atomare Fehlordnung (Störstelle) enthalten.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfinder haben eine Reihe von überraschenden Entdeckungen gemacht bei ihren Arbeiten in bezug auf die Verbesserung von antimikrobiellen Materialien, die mit einer atomaren Fehlordnung versehen werden, wie in ihren älteren Patentanmeldungen beschrieben. Zuerst haben sie entdeckt, dass ein dünner Film aus einem antimikrobiellen Metallmaterial auf einem Überzug mit einer reflektierenden Unterlagenschicht, beispielsweise einem reflektierenden Silber- Überzug, in der Lage ist, eine Interferenzfarbe zu bilden. Durch Verändern des Brechungsindex und/oder der Dicke der Deckschicht wurden verschiedene erkennbare Interferenzfarben erzeugt. Zweitens haben sie gefunden, dass dann, wenn die obere antimikrobielle Metallschicht mit einer atomaren Fehlordnung versehen ist, um so einen antimikrobiellen Effekt zu erzielen, wenn sie Alkohol oder einem Elektrolyten ausgesetzt wird, scharfe Interferenzfarben gebildet werden, die einen nützlichen Indikator für die Aktivierung (Freisetzung von Ionen und dgl.) bei medizinischen Vorrichtungen und dgl., die eine solche Beschichtung tragen, darstellen. Selbst geringfügige Auflösungs- oder Zersetzungs-Änderungen der Deckschicht des Überzugs, beispielsweise ein Berühren mit der Fingerspitze, verursacht, wie gefunden wurde, eine erkennbare Farbänderung. Drittens haben sie gefunden, dass eine einzige Schicht aus einem antimikrobiellen Metall, das mit einer atomaren Fehlordnung versehen ist, mit einer Anfangsfarbe hergestellt werden könnte, die sich beim Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten ändert unter Bildung einer Interferenzfarbe, die von der Anfangsfarbe verschieden ist. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass beim Inkontaktbringen des atomar fehlgeordneten (gestörten) Materials an der Oberseite des Materials eine dünne Schicht gebildet wird (nachstehend als "in situ gebildete Deckschicht" bezeichnet), die eine Zusammensetzung hat, die von der darunterliegenden Basisschicht ausreichend verschieden ist, sodass sie eine Interferenzfarbe bilden kann. Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren, das durch Verwendung von Interferenzfarben anzeigt, dass ein antimikrobielles Mehrschichtenmaterial, das mit einer atomeren Fehlordnung (Störstelle) versehen worden ist, einem Alkohol oder einem Elektrolyten ausgesetzt ist.
Gemäß einem breiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein antimikrobielles Mehrschichten-Material, das umfasst

(a) eine Basisschicht aus einem teilweise reflektierenden Material, das eine Interferenzfarbe bilden kann, wenn es mit einer teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen Deckschicht bedeckt wird, und
(b) eine Deckschicht, die auf der Basisschicht angeordnet ist, wobei diese Deckschicht ein teilweise reflektierender, teilweise lichtdurchlässiger dünner Film ist, der mindestens ein antimikrobielles Metall enthält und eine solche Dicke aufweist, dass eine Interferenzfarbe entsteht, wobei diese Deckschicht einen Brechungsindex hat, der von demjenigen der Basisschicht verschieden ist, und das antimikrobielle Metall mit einer ausreichenden atomaren Fehlordnung (Störstelle) versehen ist, sodass die Deckschicht, wenn sie mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis in Kontakt kommt, Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen Metalls in den Alkohol oder in den Elektrolyten auf Wasserbasis in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um einen lokalen antimikrobiellen Effekt auf einer dauerhaften Basis zu erzeugen. Die Erfindung betrifft außerdem antimikrobielle Materialien, bei denen die Deckschicht auf der Basisschicht durch Anwendung von Verfahren, wie z. B. durch Dampf/Gasabscheidung, hergestellt worden ist, sowie Materialien, die eine in situ gebildete Deckschicht aufweisen.

Die Basisschicht kann in Form eines Substrats (beispielsweise einer medizinischen Vorrichtung) zur Verfügung gestellt werden, die teilweise reflektierend ist, sodass eine Interferenzfarbe entstehen kann, wenn sie mit einer teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen Deckschicht bedeckt wird. Vorzugsweise wird die Basisschicht aus einem Metall hergestellt, das aus aus der Gruppe Ag, Au, Pt, Pd, Cu, Ta oder Al ausgewählt ist, wobei Au, Ag, Pt, Pd und Cu am meisten bevorzugt sind. Vorzugsweise werden sowohl die Deckschicht als auch die Basisschicht aus antimikrobiellen Metallen hergestellt, die mit einer atomaeren Fehlordnung (Störstelle) versehen sind. Die Deckschicht wird besonders bevorzugt aus Au oder Ag hergestellt.
Am meisten bevorzugt ist eine Deckschicht in Form eines Verbundmaterials bzw. zusammengesetzten Materials, das hergestellt wird durch Abscheiden des antimikrobiellen Metalls in einer Matrix zusammen mit Atomen oder Molekülen eines davon verschiedenen Materials, wobei das davon verschiedene Material atomare Fehlordnungen (Störstellen) in der Matrix hervorruft. Das an dere Material kann ein biokompatibles Metall, wie z. B. Ta, Ti, Nb, V, Hf, Zn, Mo, Si oder Al oder Oxide, Nitride, Carbide, Boride, Halogenide, Sulfide oder Hydride dieser biokompatiblen Metalle sein. Alternativ kann das andere Material bestehen aus Atomen oder Molekülen, die aus der Atmosphäre, die in einem Dampf/Gasabscheidungs-Verfahren verwendet wird, absorbiert oder eingefangen worden sind, wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff, Wasserstoff, Bor, Schwefel oder Halogene. Als weitere Alternative kann das andere Material ein Oxid, Nitrid, Carbid, Borid, Halogenid, Sulfid oder Hydrid eines antimikrobiellen Metalls sein. Am meisten bevorzugt ist, wenn die Deckschicht aus Ag als Matrizenmetall und entweder Silberoxid und/oder absorbiertem oder eingefangenem Sauerstoff als anderes Material hergestellt ist.
Die Basisschicht ist, wenn sie als ein Überzug auf ein Substrat aufgebracht wird, vorzugsweise mindestens 25 nm und besonders bevorzugt mindestens 60 nm dick. Wenn sie aus einem antimikrobiellen Metall mit atomarer Fehlordnung (Störstelle) hergestellt wird, ist die Basisschicht vorzugsweise etwa 300 bis 2500 nm dick, um so einen längeren antimikrobiellen Effekt zu ergeben, nachdem die Deckschicht aufgelöst ist. Die Deckschicht ist vorzugsweise weniger als 400 nm und besonders bevorzugt 5 bis 210 nm dick. Am meisten bevorzugt ist eine zwischen 40 und 160 nm dicke Deckschicht.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen Mehrschichten-Materials, das anzeigen kann, dass es einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis ausgesetzt ist. Das Verfahren umfasst

(a) die Bereitstellung einer Basisschicht aus einem teilweise reflektierenden Material, das eine Interferenzfarbe bilden kann, wenn es mit einer teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen Deckschicht bedeckt wird, und
(b) die Bereitstellung einer Deckschicht auf der Basisschicht, wobei die Deckschicht ein teilweise reflektierender, teilweise lichtdurchlässiger dünner Film ist, der mindestens ein antimikrobielles Metall enthält und eine solche Dicke aufweist, dass eine Interferenzfarbe entsteht, wobei die Deckschicht einen Brechungsindex hat, der verschieden von demjenigen der Basisschicht ist und das antimikrobielle Metall mit einer ausreichenden atomaren Fehlordnung (Störstelle) versehen ist, sodass die Deckschicht im Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen Metalls in den Alkohol oder in den Elektrolyten auf Wasserbasis in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um einen lokalen antimikrobiellen Effekt auf anhaltender (kontinuierlicher) Basis zu erzielen. Die Deckschicht kann hergestellt werden durch Abscheiden auf der Basisschicht, beispielsweise durch Dampf/Gas-Abscheidung, oder die Deckschicht kann in Form einer in situ gebildeten Deckschicht zur Verfügung gestellt werden. Bei jedem Verfahren tritt eine Farbänderung beim Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis auf, wodurch die Aktivierung des Materials angezeigt wird.

Die Erfinder haben beim Arbeiten mit Wundverbandsmaterialien außerdem gefunden, dass diese Mehrschichten-Wundverbände aufeinanderlaminiert werden können unter Anwendung einer Ultraschallverschweißung an im Abstand voneinander angeordneten Stellen, um einen Wundverband herzustellen, der bequem auf die richtige Größe zugeschnitten werden kann, ohne dass eine Delaminierung der Schichten auftritt und ohne dass man eine Heftung (Steppung) anwenden oder auf die Verwendung von Klebstoffen zum Verbinden der Schichten miteinander zurückgreifen muss. Die Anwesenheit von Ultraschallverschweißungen an intermittierenden Stellen auf dem Verband erwies sich als überraschend vorteilhaft gegenüber gehefteten bzw. gesteppten Verbänden oder gegenüber der Verwendung von Klebstoffen, da die durch Ultraschall verschweißten Verbände, wie gefunden wurde, ausgezeichnete Anpassungs-Eigenschaften aufweisen (d. h. die Fähigkeit haben, sich an die Wund- und Hautkonturen anzupassen). Es wurde außerdem gefunden, dass bei Wundverbänden, die eine oder mehr perforierte Schichten aufweisen, in die Flüssigkeit eindringen kann, die Ultraschallverschweißungen die Flüssigkeitsaufnahme-Eigenschaften der Verbände nur minimal stören. Bedeutsam ist, dass gefunden wurde, dass dann, wenn Wundverbände mit den erfindungsge mäßen antimikrobiellen Metallüberzügen beschichtet werden, d. h. Verbände hergestellt werden, die einen Überzug aus einer oder mehr Schichten aus einem antimikrobiellen Metall aufweisen, das mit atomaren Fehlordnungen (Störstellen) versehen ist, die Ultraschallverschweißung zum Aufeinanderlaminieren der Schichten des Wundverbandes die antimikrobielle Aktivität nicht hemmen. Eine atomare Fehlordnung (Störstelle) in einem Material kann leicht entfernt werden, wenn man Wärme auf das Material einwirken lässt, da durch Wärme Kristall-Defekte beseitigt (geheilt) werden können.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt betrifft die Erfindung einen Mehrschichten-Laminat-Wundverband, der umfasst:
eine erste, der Wunde gegenüberliegende Schicht aus einem perforierten, nicht haftenden Material;
eine auf die erste Schicht auflaminierte zweite Schicht, die aus einem absorptionsfähigen Material besteht;
eine gegebenenfalls vorhandene dritte Schicht, die auf die erste und/oder die zweite Schicht auflaminiert ist,
wobei mindestens ein Vertreter aus der Gruppe der ersten, zweiten und optionalen dritten Schicht aus einem Kunststoffmaterial hergestellt ist, und
die erste, zweite und die optionale dritte Schicht durch Ultraschallverschweißungen aufeinanderlaminiert sind, die in intermittierenden Abständen auf dem Verband angeordnet sind, sodass der Verband auf die gewünschte Größe zugeschnitten werden kann, ohne dass eine Delaminierung auftritt.
Der Wundverband ist mit einem antimikrobiellen Überzug versehen, bei dem es sich um das oben angegebene antimikrobielle Mehrschichten-Material handelt, um eine Interferenzfarbe zu erzeugen, welche die Aktivierung beim Inkontaktkommen mit einem Alkohol oder mit einem Elektrolyten auf Wasserbasis anzeigt.
Die hier und in den Patentansprüchen verwendeten Ausdrücke und Begriffe haben die nachstehend angegebenen Bedeutungen.
Der Ausdruck "Metall" oder "Metalle" umfasst ein oder mehren Metalle, unabhängig davon, ob sie in Form praktisch reiner Metalle oder in Form von Legierungen oder Verbindungen, wie Oxiden, Nitriden, Boriden, Sulfiden, Halogeniden oder Hydriden, vorliegen.
Der Ausdruck "antimikrobielle Metalle" bezieht sich auf Metalle, deren Ionen eine antimikrobielle Wirksamkeit (Effekt) aufweisen. Vorzugsweise ist das Metall auch biokompatibel. Zu bevorzugten antimikrobiellen Metallen gehören Ag, Au, Pt, Pd, Ir (d. h. die Edelmetalle), Sn, Cu, Sb, Bi und Zn.
"Biokompatibel" bedeutet, dass das so bezeichnete Material nicht toxisch für den vorgesehenen Verwendungszweck ist. Biokompatibel in Bezug auf die Verwendung beim Menschen bedeutet, nicht toxisch gegenüber Menschen oder menschlichen Geweben.
Der Ausdruck "antimikrobieller Effekt (Wirkung)" bedeutet, dass Atome, Ionen, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen Metalls (nachstehend als "Species" des antimikrobiellen Metalls bezeichnet) in dem Alkohol oder in dem Elektrolyten, mit denen das Material in Kontakt kommt, in Konzentrationen freigesetzt werden, die ausreichen, um ein bakterielles (oder sonstiges mikrobielles) Wachstum in der Umgebung des Materials zu verhindern. Das gebräuchlichste Verfahren zur Bestimmung des antimikrobiellen Effekts ist die Messung der Inhibierungszone (ZOI), die entsteht, wenn das Material auf einen Bakterienrasen gelegt wird. Eine verhältnismäßig kleine oder keine ZOI (beispielsweise eine solche mit einem Durchmesser von weniger als 1 mm) zeigt einen unbrauchbaren antimikrobiellen Effekt an, während eine größere ZOI (beispielsweise von mehr als 5 mm) einen sehr vorteilhaften antimikrobiellen Effekt anzeigt. Ein Verfahren zur Durchführung eines ZOI-Tests wird in den weiter unten folgenden Beispielen beschrieben.
Der Ausdruck "anhaltende bzw. dauerhafte Freisetzung" oder "auf dauerhafter (kontinuierlicher) Basis" wird verwendet, um die Freisetzung von Atomen, Molekülen, Ionen oder Clustern eines antimikrobiellen Metalls zu definieren, die über einen bestimmten Zeitraum, gemessen in Stunden oder Tagen, anhält und sich somit unterscheidet von der Freisetzung dieser Metallspecies aus dem Innern (Bulk) des Materials, das diese Species mit einer Geschwindigkeit und Konzentration freisetzt, die zu niedrig ist, um einen antimikrobiellen Effekt zu erzielen, und von derjenigen aus gut löslichen Salzen von antimikrobiellen Metallen, wie Silbernitrat, die Silberionen praktisch sofort, jedoch nicht kontinuierlich freisetzen, wenn sie mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten in Kontakt kommen.
Der hier verwendete Ausdruck "atomare Fehlordnung (Störstelle)" umfasst hohe Konzentrationen von punktförmigen Defekten in einem Kristallgitter, Leerstellen, Zeilendefekte, z. B. Dislokationen, interstitielle Atome, amorphe Bereiche, Korn und Subkorn-Grenzen und dgl., bezogen auf einen normalen geordneten kristallinen Zustand. Atomare Fehlordnungen führen zu Unregelmäßigkeiten in der Oberflächentopographie und zu Inhomogenitäten in der Struktur im Nanometer-Maßstab.
Unter einem "normal geordneten kristallinen Zustand" ist die Kristallinität zu verstehen, die normalerweise in massiven (Bulk)-Metallmaterialien, Legierungen oder Verbindungen zu finden ist, die zu gegossenen, geschmiedeten oder plattierten Metallprodukten geformt worden sind. Diese Materialien enthalten nur geringe Konzentrationen an solchen atomaren Defekten wie Leerstellen, Korngrenzen und Dislokationen.
Unter einer "Diffusion" ist, wenn dieser Ausdruck zur Beschreibung der Bedingungen verwendet wird, welche die Diffusion in Verfahren zur Erzeugung und zur Beibehaltung einer atomaren Fehlordnung einschränken, d. h. bei denen eine atomare Fehlordnung eingefroren wird, eine Diffusion von Atomen und/oder Molekülen an der Oberfläche oder in der Matrix des hergestellten Materials zu verstehen.
Unter einem "Substrat" ist jede beliebige Oberfläche, in der Regel diejenige einer medizinischen Vorrichtung, zu verstehen, die selbst teilweise reflektierend ist oder mit einem teilweise reflektierenden Metallüberzug beschichtet werden kann unter Anwendung von Dampf/Gasabscheidungsverfahren, beispielsweise einer Verdampfung oder einer physikalischen Dampfabscheidung. Bei dieser Anwendung ist es selbstverständlich, dass dann, wenn angegeben ist, dass eine reflektierende Basisschicht auf ein Substrat aufgebracht ist, dies nicht bedeutet, dass jedes Substrat eine darauf aufgebrachte derartige Schicht aufweisen muss, sondern bedeutet, dass auch ein Substrat umfasst ist, das selbst reflektierend ist, wie z. B. reflektierende Platten oder Instrumente, die aus Polymeren, Metallen oder Dielektrika hergestellt sind, sodass es eine Interferenzfarbe erzeugen kann.
Der hier verwendete Ausdruck "medizinische Vorrichtung" steht für irgendeine Vorrichtung, ein Gerät, ein Bauteil, eine Faser, ein Gewebe oder ein Material, das für die medizinische oder Gesundheits-Vorsorge oder für die Körperhygiene bestimmt ist, beispielsweise, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt ist, orthopädische Stifte (Gelenke), Platten, Implantate, Trachealtuben, Katheter, Insulinpumpen, Wundverschlüsse, Drainagen, Shunts, Verbände, Verbindungsteile (Gelenke), Prothese-Einrichtungen, Schrittmacherleitungen, Nadeln, Zahnprothesen, Ventilationstuben, chirurgische Instrumente, Wundverbände, Inkontinenz-Pads, sterile Textilschuhwerk-Verpackungsmaterialien, Körperhygieneprodukte, z. B. Windeln und Hygiene-Pads, und biomedizinische/biotechnische Labor-Einrichtungen, wie z. B. Tische, Behälter und Wandabdeckungen und dgl. Medizinische Vorrichtungen können aus irgendeinem geeigneten Material hergestellt sein, beispielsweise aus Metallen wie Stahl, Aluminium und seine Legierungen, Latex, Nylon, Silicon, Polyester, Glas, Keramik, Papier, Stoff (Geweben) und anderen Kunststoffen und Kautschuken. Für im Körperinnern verbleibende medizinische Vorrichtungen wird die Vorrichtung hergestellt aus einem bioinerten oder biokompatiblen Material. Die Vorrichtung kann jede beliebige Gestalt haben, die durch ihre Verwendung bestimmt wird, die reicht von ebenen Platten bis zu Scheiben, Stäben und hohlen Tuben. Die Vorrichtung kann starr oder flexibel sein, ein Faktor, der durch seine vorgesehene Verwendung bestimmt wird.
Unter "Alkohol oder Elektrolyt auf Wasserbasis" ist zu verstehen jeder beliebige Alkohol oder jeder beliebige Elektrolyt auf Wasserbasis, mit dem die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Materialien in Kontakt gebracht werden können, um sie zu aktivieren (d. h. der die Freisetzung von Species des antimikrobiellen Metalls in dieselben bewirkt). Der Ausdruck umfasst Alkohol, Wasser, Gele, Flüssigkeiten, Lösungsmittel und Gewebe, die Wasser enthalten, einschließlich Körperflüssigkeiten (z. B. Blut, Urin oder Speichel) und Körpergewebe (z. B. Haut, Muskeln oder Knochen).
Der Ausdruck "Farbänderung" ist so zu verstehen, dass er Änderungen der Intensität des Lichtes bei monochromatischer Belichtung sowie Änderungen der Farbtönung bei einer Belichtung mit weißem Licht, das mehr als eine Wellenlänge enthält, umfasst.
Eine "Interferenzfarbe" wird gebildet, wenn Licht auf zwei oder mehr teilweise reflektierende Oberflächen, die einen Abstand voneinander haben, auftrifft, wobei das Licht das richtige Verhältnis zu der Wellenlänge des Lichtes, das durch auslöschende Interferenz entfernt werden soll, aufweist.
Der Ausdruck "teilweise reflektierend" bedeutet, wenn er zur Beschreibung der Basis- oder Deckschichtenmaterialien verwendet wird, dass das Material eine Oberfläche aufweist, die einen Teil des auftreffenden Lichtes reflektiert, die aber auch einen Teil des auftreffenden Lichtes transmittiert. Eine Reflexion tritt auf, wenn ein Strahl des eintretenden Lichtes auf eine Korngrenze oder eine Grenzschicht auftrifft, die durch eine Änderung des Brechungsindex zwischen zwei Medien charakterisiert ist. Für die Deckschicht der erfindungsgemäßen antimikrobiellen Materialien ist diese Grenzschicht die Grenzschicht gegenüber Luft. Für die Basisschicht ist diese Grenzschicht die Grenzschicht gegenüber der Deckschicht. Das Reflexionsvermögen der Basis- und Deckschicht ist so aufeinander abgestimmt, dass eine Interferenzfarbe entsteht.
Der Ausdruck "teilweise lichtdurchlässig" bedeutet, wenn er zur Beschreibung eines dünnen Films aus dem Deckschichten-Material verwendet wird, dass der dünne Film mindestens einen Teil des auftreffenden sichtbaren Lichtes durch den dünnen Film hindurchlassen (transmittieren) kann.
Der Ausdruck "nachweisbar bzw. erkennbar" bedeutet, wenn er zur Beschreibung einer Farbänderung verwendet wird, eine erkennbare Verschiebung der vorherrschenden Wellenlänge des reflektierten Lichtes, unabhängig davon, ob diese Änderung durch ein Instrument, beispielsweise einen Spektrophotometer, oder das menschliche Auge erkannt wird. Die vorherrschende Wellenlänge ist die Wellenlänge, die für die zu beobachtende Farbe verantwortlich ist.
Unter einer "Wunde" ist zu verstehen ein Schnitt, eine Verletzung, eine Verbrennung oder irgendeine andere Verletzung eines Menschen oder eines menschlichen Gewebes, die einen Wundverband erfordert.
Unter dem Ausdruck "Wundverband" ist eine Abdeckung für eine Wunde zu verstehen.
Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt eine schematische Schnittansicht eines erfindungsgemäßen gefärbten antimikrobiellen Überzugs, welche die Entstehung einer Interferenzfarbe zeigt;
2 zeigt eine schematische Schnittansicht eines erfindungsgemäßen Drei-Schichten-Wundverbandes.
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
1. Antimikrobielle Mehrschichten-Materialien mit einer Interferenzfarbe
Die Erfindung betrifft antimikrobielle Materialien, die aus mindestens zwei Schichten hergestellt sind, einer Basisschicht und einer Deckschicht, zur Erzeugung einer Interferenzfarbe. Beide Schichten sind teilweise reflektierend, die Deckschicht ist teilweise lichtdurchlässig. Die Deckschicht ist ein dünner Film, der mindestens ein antimikrobielles Metall enthält, das mit einer ausreichenden Atomfehlordnung versehen ist, sodass die Deckschicht, wenn sie mit einem Alkohol oder mit einem Elektrolyten auf Wasserbases in Kontakt kommt, Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen Metalls in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um einen lokalen antimikrobiellen Effekt auf einer anhaltenden bzw. dauerhaften Basis zu ergeben. Auf diese Weise unterliegt die Deckschicht, die mit dem Alkohol oder dem Elektrolyten in Kontakt kommt, einer Änderung der optischen Weglänge entweder durch eine Änderung der Dicke, die resultiert aus einer partiellen Auflösung, oder durch eine Änderung des Brechungsindex der Deckschicht, die resultiert aus einer Änderung der Zusammensetzung einer neu gebildeten dünnen Schicht, die auf der Deckschicht gebildet wird. Entweder eines oder beide dieser Ergebnisse reichen aus, um einen nachweisbare Farbänderung zu bewirken, wodurch ein Indikator zur Verfügung gestellt wird, der anzeigt, dass die Deckschicht aktiviert worden ist.
Die Bildung von Interferenzfarben ist für dekorative Zwecke aus dem Stand der Technik, bei Beugungsgittern und Diagnose-Testverfahren allgemein bekannt und somit sind die Eigenschaften von mindestens zwei Schichten aus Materialien, die erforderlich sind, um eine Interferenzfarbe zu erzeugen, d. h. das die Abstimmung zwischen Reflexionsvermögen, Durchlässigkeit, Schichtdicken und Brechungsindices der Schichten, aus dem Stand der Technik allgemein bekannt. Aus dem Stand der Technik ist die generelle Lehre zu entnehmen, dass man ein Metall anodisiert zur Herstellung einer dünnen Schicht aus einem im allgemeinen transparenten Oxid oberhalb eines reflektierenden Basismetalls (vgl. z. B. das US-Patent Nr. 5 124 172 (Burrell et al., veröffentlicht am 23. Juni 1992)). Aus einem anderen Stand der Technik ist die Lehre zu entnehmen, dass beim Sputter-Beschichten bestimmter reflektierender Metalle mit Oxiden aus den gleichen oder davon verschiedenen Metallen Interferenzfarben erzeugt werden (vgl. z. B. das US-Patent Nr. 4 702 955 (Allred et al., veröffentlicht am 27. Oktober 1987)). Es sind jedoch nicht alle Metalle leicht anodisierbar. Außerdem ist aus dem Stand der Technik die Lehre zu entnehmen, dass das Sputtern mit diesen wichtigen antimikrobiellen Metalloxiden wie Silberoxid nicht möglich ist ohne eine Zersetzung (vgl. z. B. das US-Patent Nr. 4 728 323 (Matson, veröffentlicht am 1. März 1988)). Diese neuen Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Materialien, die in der Lage sind, Interferenzfarben zu bilden und die Bildung eines antimikrobiellen Effekts anzuzeigen, werden hier näher beschrieben.
Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Materialien und die Bildung einer Interferenzfarbe sind in der 1 schematisch dargestellt. Das Material umfasst eine Basisschicht 2 und eine Deckschicht 4 auf der Basisschicht 2. Die Basis- und Deckschichten 2, 4 sind im allgemeinen auf einem Substrat 6 angeordnet, beispielsweise der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung. Wenn jedoch das Substrat selbst teilweise reflektierend ist, kann das Substrat als Basisschicht dienen. Sowohl die Basisschicht 2 als auch die Deckschicht 4 werden aus einem teilweise reflektierenden Material hergestellt. Auf diese Weise wird mindestens ein Teil des auftreffenden Lichtes von der Oberfläche der Schicht reflektiert, während ein anderer Teil durch die Schicht transmittiert (hindurchgelassen) wird. Die Deckschicht 4 ist teilweise lichtdurchlässig, sodass das auffallende Licht die Grenzfläche zu der Basisschicht 2 erreichen kann. Die Deckschicht 4 kann somit kein Reflexionsvermögen von etwa 100 erreichen, wie z. B. reines Al oder Ag, oder es können keine Interferenzfarben erzeugt werden, wie dies allgemein bekannt ist. Die Materialien für die Schichten 2, 4 sollten in bezug auf ihr Reflexionsvermögen so aufeinander abgestimmt sein, dass eine Interferenzfarbe entsteht. Im allgemeinen wird die Deck schicht 4 in Form eines dünnen Films mit einer Dicke, die ein ausreichendes Transmissionsvermögen behält, um eine Interferenzfarbe zu bilden, abgeschieden. Außerdem ist der Brechungsindex für die Materialien der Schichten 2, 4 verschieden, was erreicht wird durch Unterschiede in bezug auf ihre jeweiligen oder wirksamen Zusammensetzungen. So führen beispielsweise unterschiedliche Materialien in den beiden Schichten zu Materialien mit unterschiedlichen aktuellen Brechungsindices. Wenn es jedoch erwünscht ist, die Schichten 2, 4 aus dem gleichen Material herzustellen, können die Schichten mit unterschiedlichen Porositäten oder unterschiedlichen Gehalten/Typen einer atomaren Fehlordnung abgeschieden werden, um unterschiedliche wirksame Zusammensetzungen und somit unterschiedliche Brechungsindices zu erzielen.
Auf diese Weise wird in der 1 das ankommende Licht A von der Grenzfläche 7 der Basis- und Deckschichten 2, 4 wegreflektiert. Das ankommende Licht B wird an der Grenzfläche 8 zwischen der Deckschicht 4 und der Luft reflektiert und tritt in Interferenz zu dem an der Grenzfläche 7 reflektierten Licht unter Erzeugung einer "Interferenzfarbe" C. Die spezielle Farbe, die erzeugt wird, und ihre Helligkeit hängen von den Eigenschaften der Schichten 2, 4, insbesondere von der Zusammensetzung der Schichten, die ihre Transmissions- und Absorptions-Eigenschaften zusammen mit ihrem Brechungsindex bestimmt, und von der Dicke der Schichten ab. Im allgemeinen ist es erwünscht, Interferenzfarben erster und zweiter Ordnung zu erzeugen durch Beschränken der Dicke der Basisschicht und der Deckschicht, um die Anzahl der inneren Reflexionen zu minimieren. Interferenzfarben erster und zweiter Ordnung sind im allgemeinen heller als die Farben dritter und vierter Ordnung und dgl., wodurch sie ästhetisch angenehmer werden, bei der Herstellung besser reproduzierbar sind und besser in der Lage sind, eine Farbänderung bei einer Änderung der Dicke bei der Auflösung selbst einer geringen Menge der Deckschicht 4 anzuzeigen.
Die Eigenschaft, welche die spezielle Farbe bestimmt, die erzeugt wird, ist die wirksame optische Dicke der Deckschicht 4, d. h. das Produkt aus dem Bre chungsindex des Deckschichten-Materials und der tatsächlichen Dicke der Deckschicht 4. Die Farbe, die gewünscht wird, kann somit geändert werden durch Änderung der tatsächlichen Dicke der Deckschicht 4 oder ihres Brechungsindex.
Erfindungsgemäß ist die Basisschicht 2 ein teilweise reflektierendes Material, das eine Interferenzfarbe bilden kann, wenn es mit einer teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen Deckschicht 4 bedeckt wird. In der Basisschicht können reflektierende Materialien, z. B. Polymere, Dielektrika oder Metalle, verwendet werden. Um den gewünschten Grad der Reflexion zu erzielen, kann die Basisschicht mit einer zusätzlichen Schicht (nicht dargestellt) beschichtet sein, um ihr Reflexionsvermögen zu ändern. Beispielsweise kann eine reflektierende Kunststoffplatte mit einem diskontinuierlichen (inselförmigen) oder kontinuierlichen (zusammenhängenden) dünnen Überzug aus einem reflektierenden Material wie Silber beschichtet werden zur Herstellung einer Basisschicht, deren durchschnittliches Reflexionsvermögen besser mit demjenigen der Deckschicht abgestimmt werden kann zur Erzeugung des gewünschten Interferenzfarben-Effekts. Vorzugsweise ist das Material in der Basisschicht 2 ein reflektierendes Metall. Solche Metalle sind allgemein bekannt und dazu gehören beispielsweise ein oder mehr der Ventilmetalle, z. B. Ta, Nb, Ti, Zr und Hf, sowie Übergangsmetalle, wie Au, Ag, Pt, Pd, Sn, Cu, V, W und Mo oder das Metall Al. Insbesondere wird das Basismaterial hergestellt aus Ag, Au, Pt, Pd, Cu, Ta und Al. Die Verwendung eines Metalls wie Tantal als Basisschicht 2 kann eine Reduktion des Oxid enthaltenden Materials in der Deckschicht 4 bewirken. Um dies zu vermeiden, sollte eine Sperrschicht (nicht dargestellt), beispielsweise aus Tantaloxid, hergestellt durch Anodisieren mindestens eines Teils der Oberseiten-Oberfläche des Ta-Metalls über einer Tantalschicht enthalten sein. Bevorzugte Metalle für die Basisschicht 2 sind die antimikrobiellen Metalle Au, Ag, Pt, Pd, Sn und Cu, am meisten bevorzugt sind Au, Pt und Ag in einer teilweise reflektierenden Form.
Die Basisschicht 2 kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Anwendung von Dampfabscheidungs-Verfahren oder durch Verdampfung oder physikalische Dampfabscheidung. Vorzugsweise wird die Basisschicht 2 hergestellt in Form eines dünnen Films durch physikalische Dampfabscheidung mit einer atomaren Fehlordnung, wie nachstehend und in älteren Patentanmeldungen der Erfinder, beispielsweise in dem US-Patent Nr. 5 454 889 beschrieben, um einen anhaltenden (dauerhaften) antimikrobiellen Effekt zu erzeugen, wenn die Basisschicht schließlich einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis ausgesetzt wird. Die Dicke der Basisschicht ist im allgemeinen nicht kritisch, vorausgesetzt, dass sie teilweise reflektierend ist. Bevorzugte Dicke variieren stark mit der Materialzusammensetzung und der gewünschten Farbe. Da jedoch die Schicht 2 vorzugsweise ein dünner Film ist, der durch physikalische Dampfabscheidungs-Verfahren hergestellt wird, sollte sie mindestens etwa 25 nm dick sein, um eine brauchbare Farbe zu erzeugen. Um Interferenzfarben der ersten und zweiten Ordnung zu bilden und einen antimikrobiellen Effekt gemäß den bevorzugten Aspekten der Erfindung zu ergeben, sollte die Basisschicht 2 mehr als 60 nm dick sein, vorzugsweise eine Dicke von 300 bis 2500 nm und am meisten bevorzugt von 600 bis 900 nm haben.
Die Deckschicht 4 wird in Form eines teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen dünnen Films hergestellt, der mindestens ein antimikrobielles Metall enthält, das mit einer atomaren Fehlordnung versehen ist, sodass ein anhaltender antimikrobieller Effekt und schließlich eine Farbänderung auftreten, wenn sie einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis ausgesetzt wird. Das antimikrobielle Metall ist vorzugsweise ein oder mehren Metalle aus der Gruppe Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi und Zn in einer teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen Form. Insbesondere ist das antimikrobielle Metall Ag, Au, Pt, Pd oder Cu. Die Dicke der aus diesen Metallen hergestellten Deckschicht 14 beträgt vorzugsweise weniger als 400 nm, um den bevorzugten Wert für die Lichttransmission aufrechtzuerhalten. Die gewünschte Dicke variiert mit der Zusammensetzung der Deckschicht 4 und mit der gewünschten Endfarbe und Farbänderung. Zur Erzeugung von Interferenzfarben erster und zweiter Ordnung sollte die Dicke im allgemeinen weniger als etwa 400 nm betragen. Besonders bevorzugt liegt die Dicke in dem Bereich von 5 bis 210 nm, am meisten bevorzugt von 10 bis 100 nm.
Die Deckschicht 4 kann ein dünner Film aus dem Basisschicht-Material sein, die jedoch mit einem anderen Brechungsindex gebildet wird, beispielsweise durch Verändern der Abscheidungs-Bedingungen, um die Porosität, die Zusammensetzung und/oder den Grad der atomaren Fehlordnung in den Schichten 2, 4 zu ändern.
Wenn die Basisschicht 2 selbst aus einem antimikrobiellen Metall mit einer atomaren Fehlordnung hergestellt ist, kann die Deckschicht 4 als eine in situ gebildete Deckschicht zur Verfügung gestellt werden, da sich ihre Dicke und/oder Zusammensetzung beim Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem Elektrolyten auf Wasserbasis ändert, um so eine Interferenzfarbe zu erzeugen, die sich von der ursprünglichen Farbe der Basisschicht 2 unterscheidet.
Am meisten bevorzugt ist die Deckschicht 4 ein dünner Film aus einem Verbundmaterial (zusammengesetzten Material), das hergestellt worden ist durch eine gleichzeitig, aufeinanderfolgende oder reaktive Abscheidung eines antimikrobiellen Metalls in einer Matrix mit Atomen oder Molekülen aus einem anderen Material, um eine atomare Fehlordnung in der Matrix zu erzeugen, wie nachstehend beschrieben. Das andere Material wird ausgewählt aus (a) biokompatiblen Metallen, (b) Sauerstoff, Stickstoff, Wasserstoff, Bor, Schwefel oder Halogenen, oder (c) einem Oxid, Nitrid, Carbid, Borid, Halogenid, Sulfid oder Hydrid entweder eines antimikrobiellen Metalls und/oder eines biokompatiblen Metalls. Am meisten bevorzugt ist das Deckschicht-Material ein Verbundmaterial, das Silber und einen oder mehr Vertreter aus der Gruppe Silberoxid und Atome oder Moleküle, die eingeschlossenen oder absorbierten Sauerstoff enthalten, in der Silbermatrix enthält. Der Ausdruck "Silberoxid" umfasst jedes Silberoxid oder jede Mischung von Silberoxiden. Die Deckschicht 4 besteht jedoch vorzugsweise nicht nur aus AgO und/oder Ag₂O, da die Löslichkeit dieser Materialien zu gering ist für die Erzielung eines nützlichen antimikrobiellen Effekts gemäß der vorliegenden Erfindung.
A) Antimikrobielle Materialien, die eine atomare Fehlordnung enthalten
Zumindest die Deckschicht 4 und vorzugsweise auch die Basisschicht 2 werden gebildet in einer kristallinen Form aus antimikrobiellen Metallen mit einer atomaren Fehlordnung (Störstelle) zur Erzeugung eines antimikrobiellen Effekts. Die Erzeugung einer atomaren Fehlordnung durch physikalische Dampf/Gasabscheidungsverfahren ist in den älteren Patentanmeldungen der Anmelden, z. B. in dem US-Patent Nr. 5 454 886, beschrieben und wird nachstehend erläutert.
Das antimikrobielle Metall wird in Form eines dünnen Metallfilms auf einer oder mehreren Oberfläche des Substrats, in der Regel einer medizinischen Vorrichtung, durch Anwendung von Dampf/Gasabscheidungsverfahren abgeschieden. Bei physikalischen Dampf/Gasabscheidungsverfahren, die allgemein bekannt sind, wird das gesamte Metall aus dem Dampf (Gas), im allgemeinen Atom für Atom, auf einer Substratoberfläche abgeschieden. Die Verfahren umfassen eine Vakuum- oder Lichtbogenverdampfung, ein Sputtern, ein Magnetron-Sputtern und eine Ionenplattierung. Die Abscheidung wird in der Weise durchgeführt, dass eine atomare Fehlordnung in dem Überzug, wie vorstehend definiert, entsteht. Es sind verschiedene Bedingungen, die für die Bildung der atomaren Fehlordnung verantwortlich sind, nützlich. Diese Bedingungen sind im allgemeinen solche, die angegeben worden sind, um in Dünnfilm-Abscheidungsverfahren vermieden zu werden, da das Ziel der meisten Dünnfilm-Abscheidungen darin besteht, einen defektfreien, glatten und dichten Film zu erzeugen (vgl. z. B. J. A. Thornton, supra). Obgleich diese Bedingungen in dem Stand der Technik bereits untersucht worden sind, wurden sie vor den Erfindungen der Anmelden nicht in Verbindung gebracht mit einer verbesserten Löslichkeit der so hergestellten Überzüge.
Die bevorzugten Bedingungen, die angewendet werden, um eine atomare Fehlordnung (Störstelle) während des Abscheidungsverfahrens zu erzeugen, umfassen:

– eine niedrige Substrattemperatur, d. h. das Halten der zu beschichtenden Oberfläche bei einer solchen Temperatur, dass das Verhältnis zwischen der Substrattemperatur und dem Schmelzpunkt des Metalls (in Grad Kelvin) weniger als etwa 0,5, besonders bevorzugt weniger als etwa 0,35 und am meisten bevorzugt weniger als etwa 0,3 beträgt, sowie gegebenenfalls eine oder beide der folgenden Bedingungen:
– ein höherer als normaler Arbeits(oder Umgebungs)-Gasdruck, d. h. für die Vakuumverdampfung: eine e-Strahl- oder Lichtbogen-Verdampfung: mehr als 0,01 mT, für die Gaszerstreuungsverdampfung (Plattierungsdruck) oder die reaktive Lichtbogenverdampfung: mehr als 20 mT; für das Sputtern: mehr als 75 mT; für das Magnetron-Sputteren: mehr als etwa 10 mT; und für das Ionenplattieren: mehr als etwa 200 mT; und
– das Halten des Auftreffwinkels des Beschichtungsflüsses auf die zu beschichtende Oberfläche bei einem Wert von weniger als etwa 75°, vorzugsweise bei weniger als etwa 30°.

Die beim Beschichten verwendeten Metalle sind solche, die dafür bekannt sind, dass sie Ionen und dgl. freisetzen, die einen antimikrobiellen Effekt aufweisen, wie vorstehend angegeben. Für die meisten medizinischen Vorrichtungen muss das Metall auch biokompatibel sein. Zu bevorzugten Metallen gehören die Edelmetalle Ag, Au, Pt, Pd und Ir sowie Sn, Cu, Sb, Bi und Zn oder Legierungen oder Verbindungen dieser Metalle oder andere Metalle. Am meisten bevorzugt ist Ag oder Au oder Legierungen oder Verbindungen eines oder mehrerer dieser Metalle.
Ein dünner Film wird auf mindestens einem Teil der Oberfläche der Substrat/medizinischen Vorrichtung gebildet. Aus wirtschaftlichen Gründen hat der Film eine Dicke von nicht mehr als derjenigen, die erforderlich ist, um eine Freisetzung von Metallionen auf einer kontinuierlichen Basis über eine geeignete Zeit spanne zu ergeben und um die gewünschte Interferenzfarbe zu erzeugen. Innerhalb der oben angegebenen bevorzugten Dickenbereiche varriert die Dicke mit dem jeweiligen Metall in dem Überzug (das die Löslichkeit und Abriebsbeständigkeit verändert) und mit dem Grad der atomaren Fehlordnung in dem Überzug (und somit mit der Löslichkeit des Überzugs). Die Dicke muss gering genug sein, sodass der Überzug die Dimensionstoleranzen oder die Flexibilität der Vorrichtung für den vorgesehenen Verwendungszweck nicht stört.
Der antimikrobielle Effekt des so hergestellten Materials wird erzielt, wenn das beschichtete Substrat mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis in Kontakt gebracht wird, beispielsweise einer Körperflüssigkeit oder einem Körpergewebe, sodass Metallionen, -atome, -moleküle oder -cluster freigesetzt werden. Die Konzentration der Metallspecies, die erforderlich ist, um einen antimikrobiellen Effekt zu erzielen, variiert von Metall zu Metall. Im allgemeinen wird ein antimikrobieller Effekt erzielt in Körperflüssigkeiten, wie Plasma, Serum oder Urin, bei Konzentrationen von weniger als etwa 0,5 bis 5 μg/ml.
Die Fähigkeit, die Freisetzung von Metallatomen, -ionen, -molekülen oder -clustern auf einer kontinuierlichen (anhaltenden) Basis aus einem Überzug zu erzielen, wird bestimmt durch eine Reihe von Faktoren, beispielsweise Beschichtungs-Eigenschaften wie die Zusammensetzung, die Struktur, die Löslichkeit und die Dicke und die Art der Umgebung, in der die Vorrichtung verwendet wird. Wenn der Grad der atomaren Fehlordnung zunimmt, steigt die Menge der pro Zeiteinheit freigesetzten Metallspecies. So setzt beispielsweise ein Silbermetallfilm, der durch Magnetron-Sputtern bei T/Tm < 0,5 und einem Arbeitsgasdruck von etwa 7 mTorr abgeschieden worden ist, etwa 1/3 der Silberionen frei, die ein unter ähnlichen Bedingungen, jedoch bei 30 mTorr abgeschiedener Film über 10 Tage freisetzt. Filme, die mit einer dazwischen liegenden Struktur (beispielsweise einem niedrigeren Druck, einem niedrigeren Auftreffwinkel und dgl.) hergestellt worden sind, weisen Ag-Freisetzungswerte auf, die zwischen diesen Werten liegen, wie durch Bioassays bestimmt wurde. Dies stellt dann ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von Metallüberzügen mit kontrollierter Freisetzung dar. Überzüge mit einer langsamen Freisetzung werden so hergestellt, dass der Grad der Fehlordnung niedrig ist, während Überzüge mit einer schnellen Freisetzung so hergestellt werden, dass der Grad der Fehlordnung hoch ist.
Für kontinuierliche gleichförmige Überzüge ist die für die vollständige Auflösung erforderliche Zeit eine Funktion der Filmdicke und der Art der Umgebung, der sie ausgesetzt sind. Die Beziehung in Bezug auf die Dicke ist etwa linear, d. h. ein Anstieg der Filmdicke auf das Doppelte führt etwa zu einer Zunahme der Lebensdauer auf das Doppelte.
Es ist auch möglich, die Metallfreisetzung aus einem Überzug zu steuern durch Herstellung eines dünnen Filmüberzugs mit einer modulierten Struktur. So weist beispielsweise ein Überzug, der durch Magnetron-Sputtern so abgeschieden wurde, dass der Arbeitsgasdruck während 50% der Abscheidungszeit niedrig war (z. B. 15 mTorr betrug) und für den Rest der Zeit hoch war (beispielsweise 30 mTorr betrug), eine schnelle anfängliche Freisetzung von Metallionen auf, worauf eine längere Periode der langsamen Freisetzung folgte. Dieser Überzugsstyp ist extrem wirksam auf Vorrichtungen, wie z. B. Urinkathetern, für die eine anfängliche schnelle Freisetzung erforderlich ist, um sofort antimikrobielle Konzentrationen zu erzielen, worauf eine niedrigere Freisetzungsrate folgt, um die Konzentration der Metallionen über einen Zeitraum von Wochen aufrechtzuerhalten.
Die während der Dampf/Gasabscheidung angewendete Substrat-Temperatur sollte nicht so niedrig sein, dass eine Temperung oder Umkristallisation des Überzugs stattfindet, während der Überzug sich auf Umgebungstemperaturen oder Temperaturen erwärmt, bei denen er verwendet werden soll (z. B. Körpertemperatur). Diese zulässige ΔT, die Temperatur-Differenz zwischen der Substrattemperatur während der Abscheidung und der Endtemperatur beim Gebrauch, variiert natürlich von Metall zu Metall. Für die am meisten bevorzug ten Metalle Ag und Au werden bevorzugte Substrat-Temperaturen von –20 bis 200°C, besonders bevorzugt von –10 bis 100°C, angewendet.
Eine atomare Fehlordnung kann erfindungsgemäß entweder in der Basisschicht oder in der Deckschicht oder sowohl in der Basisschicht als auch in der Deckschicht (2, 4) erfindungsgemäß erzielt werden durch Herstellung von zusammengesetzten Metallmaterialien, d. h. Materialien, die ein oder mehr antimikrobielle Metalle in einer Metallmatrix enthalten, die Atome oder Moleküle umfasst, die von den antimikrobiellen Metallen verschieden sind.
Das erfindungsgemäß bevorzugte Verfahren zur Herstellung eines zusammengesetzten Materials bzw. Verbundmaterials besteht darin, gleichzeitig oder aufeinanderfolgend das (die) antimikrobielle(n) Metalle) zusammen mit einem oder mehr anderen inerten biokompatiblen Metallen, ausgewählt aus Ta, Ti, Nb, Zn, V, Hf, Mo, Si, Al und Legierungen dieser Metalle oder anderen Metallelementen, in der Regel anderen Übergangsmetallen, abzuscheiden. Diese inerten Metalle weisen Atomradien auf, die von denjenigen der antimikrobiellen Metalle verschieden sind, was zu einer atomaren Fehlordnung während der Abscheidung führt. Legierungen dieses Art können auch dazu dienen, die atomare Diffusion zu verringern und somit die fehlgeordnete Struktur zu stabilisieren. Eine Dünnfilm-Abscheidungsvorrichtung mit mehreren Targets für das Aufbringen jeweils der antimikrobiellen und inerten Metalle wird bevorzugt verwendet. Wenn Schichten aufeinanderfolgend abgeschieden werden, sollte(n) die Schichten) des (der) inerten Metalls (Metalle) diskontinuierlich sein, z. B. Inseln innerhalb der antimikrobiellen Metallmatrix. Das Endverhältnis zwischen einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen und einem oder mehreren inerten Metall sollte mehr als etwa 0,2 betragen. Die am meisten bevorzugten inerten Metalle sind Ti, Ta, Zn und Nb. Es ist auch möglich, den antimikrobiellen Überzug aus Oxiden, Carbiden, Nitriden, Sulfiden, Boriden, Halogeniden oder Hydriden eines oder mehrerer der antimikrobiellen Metalle und/oder eines oder mehrer der inerten Metalle herzustellen, um die gewünschte atomare Fehlordnung zu erzielen.
Ein anderes zusammengesetztes Material bzw. Verbundmaterial innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung wird gebildet durch reaktives gleichzeitiges oder aufeinanderfolgendes Abscheiden durch Anwendung physikalischer Dampfabscheidungsverfahren, eines reaktiven (umgesetzten) Materials in dem dünnen Film aus einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen. Das reaktive (umgesetzte) Material ist ein Oxid, Nitrid, Carbid, Borid, Sulfid, Hydrid oder Halogenid des antimikrobiellen und/oder inerten Metalls, das gebildet wird, indem man die geeigneten Reaktanten oder Gase, die sie enthalten (z. B. Luft, Sauerstoff, Wasser, Stickstoff, Wasserstoff, Bor, Schwefel, Halogene) in die Abscheidungskammer injiziert. Atome oder Moleküle dieser Gase können auch in dem Metallfilm absorbiert oder eingeschlossen werden zur Erzeugung einer atomaren Fehlordnung. Der Reaktant kann während der Abscheidung für die gemeinsame Abscheidung kontinuierlich zugeführt werden oder er kann in Portionen zugeführt werden zur Erzielung einer sequenziellen Abscheidung. Das Endverhältnis zwischen einem oder mehreren antimikrobiellen Metallen und dem Reaktionsprodukt sollte mehr als etwa 0,2 betragen. Luft, Sauerstoff, Stickstoff und Wasserstoff sind besonders bevorzugte Reaktanten.
Die vorstehend beschriebenen Abscheidungsverfahren zur Herstellung von Verbund- bzw. zusammengesetzten Überzügen können mit oder ohne Anwendung der Bedingungen von niedrigeren Substrattemperaturen, hohen Arbeitsgasdrucken und niedrigen Auftreffwinkeln, wie sie vorstehend diskutiert wurden, durchgeführt werden. Eine oder mehrere dieser Bedingungen sind bevorzugt, um den Grad der in dem Überzug erzeugen atomaren Fehlordnung aufrechtzuerhalten und zu erhöhen.
Es kann vorteilhaft sein, vor der Abscheidung eines erfindungsgemäßen antimikrobiellen Überzugs eine Haftschicht auf das Substrat oder die medizinische Vorrichtung, die beschichtet werden soll, in an sich bekannter Weise aufzubringen. Beispielsweise kann für eine Latex-Vorrichtung eine Schicht aus Ti, Ta oder Nb zuerst abgeschieden werden, um die Haftung des anschließend abge schiedenen antimikrobiellen Überzugs zu verbessern. Wenn Ta verwendet wird, kann eine Sperrschicht, beispielsweise aus Tantaloxid, das durch Anodisieren gebildet wird, erforderlich sein, wie vorstehend angegeben.
2. Wundverbände
Der erfindungsgemäße Wundverband umfasst mindestens 2 und vorzugsweise mindestens 3 Schichten, die durch Ultraschallverschweißen aufeinanderlaminiert sind. Ein Dreischichten-Wundverband gemäß der vorliegenden Erfindung ist mit der Ziffern 10 in der 2 allgemein dargestellt, der umfasst eine erste Schicht 12, die bei der Verwendung auf der Wunde aufliegt, eine zweite Schicht 14, die vorzugsweise einen absorptionsfähigen Kern bildet, und eine dritte optionale Schicht 16, welche die äußere Schicht bildet. Die Schichten 12, 14 (und die optionale Schicht 16) werden durch Ultraschallverschweißungen 18 an intermittierenden Stellen entlang des Verbandes 16 aufeinanderlaminiert.
A) Auf der Wunde aufliegende Schicht
Die erste Schicht 12 des Wundverbandes 10 wird hergestellt aus einem pertorierten, vorzugsweise nicht-haftenden Material, die das Eindringen oder Hindurchdiffundieren von Flüssigkeiten in einer oder in beiden Richtungen erlaubt. Das perforierte Material kann aus einem gewebten oder nicht-gewebten Gewebe (Vliesstoff) hergestellt sein, wobei ein nicht-gewebtes Gewebe (Vliesstoff), bevorzugt ist, beispielsweise ein Gewebe aus Baumwolle, Gaze, ein polymerer Film aus beispielsweise Polyethylen, Nylon, Polypropylen oder Polyester, aus einem Elastomer wie Polyurethan oder aus Polybutadien-Elastomeren oder aus einem Schaum, wie z. B. offenzelligem Polyurethanschaum. Beispielhafte perforierte, nicht-haftende Materialien, die für den Wundverband geeignet sind, umfassen Vliesstoff-Maschengewebe, wie z. B. DELNET^TM P530, bei dem es sich um ein Wunden-Faservlies handelt, das aus Polyethylen mit hoher Dichte unter Anwendung von Extrusions-, Präge- und Orientierungsverfahren hergestellt wird, geliefert von der Firma Applied Extrusion Technologies, Inc. Middle town, Delaware, USA. Das gleiche Produkt ist erhältlich unter der Produktbezeichnung Exu-Dry CONFORMANT 2^TM Wound Veil von der Firma Frass Survival Systems, Inc., Bronx, New York, USA, als einer Untergruppe der Produkte Wound Dressing Roll (Non-Adherent) dieser Firma. Zu anderen verwendbaren Vliesstoffe-Maschengeweben gehören CARELLE^TM oder NYLON 90^TM, erhältlich von der Firma Carolina Formed Fabrics Corp., N-TERFACE^TM, erhältlich von der Firma Winfiled Laboratories, Inc., Richardson, Texas, USA. Beispielhafte Textil-Maschengewebe können hergestellt werden aus Glasfasern oder Acetat oder Baumwollganze. Ein beispielhafter hydrophiler Polyurethanschaum ist HYPOL^TM, erhältlich von der Firma W. R. Grace & Co., New York, NY, USA.
Wie weiter unten in bezug auf die Ultraschallverschweißungstechnik näher angegeben, wird mindestens eine der ersten und zweiten Schichten 12, 14 aus einem polymeren Material hergestellt, das der Ultraschallschweißung zugänglich ist, d. h., das bei Anwendung von lokaler Hitze schmilzt und dann die Schichten beim Abkühlen miteinander verbindet.
B) Absorbensfähige Schicht
Die zweite absorptionsfähige Schicht wird hergestellt aus einem absorptionsfähigen Material zum Absorbieren von Feuchtigkeit aus der Wunde oder, wie im Falle eines Brandwundenverbandes, zur Aufrechterhaltung von Feuchtigkeit in der Nähe der Wunde. Vorzugsweise ist das absorptionsfähige Material ein absorptionsfähiger nadelgestanzter Vliesstoff-Reyon/Polyester-Kern, wie z. B. SONTARA^TM 8411, eine Reyon/Polyester (70/30)-Mischung, im Handel erhältlich von der Firma Dupont Canada, Mississauga, Ontario, Canada. Dieses Produkt wird von der Firma National Patent Medical als ein steriles American White Cross-Gazepad verkauft. Zu anderen geeigneten absorptionsfähigen Materialien gehören gewebte oder nicht-gewebte Materialien, wobei die nicht-gewebten (Vliesstoff-)Materialien bevorzugt sind, hergestellt aus Fasern, wie z. B. Reyon-, Polyester-, Reyon/Polyester-, Polyester/Baumwolle-, Baumwoll-und Cellulose-Fasern. Beispiele sind eine gekreppte Cellulosewatte, ein Luftfilz aus in der Luft abgelagerten Pulpenfasern, Baumwolle, Gaze und andere allgemein bekannte absorptionsfähige Materialien, die für Wundverbände geeignet sind.
C) Äußere Schicht
Die dritte Schicht 16 des Wundverbands 10 ist optional, sie ist jedoch vorzugsweise darin enthalten, um Feuchtigkeitsverluste zu regulieren oder als Sperrschicht zu fungieren (beispielsweise für Feuchtigkeit, für das Eindringen von Sauerstoff), zur Durchführung einer antimikrobiellen Beschichtung oder alternativ als Haftschicht zu fungieren, um den Wundverband um die Wunde herum zu verankern. Im Falle von Brandwundenverbänden ist die dritte Schicht 16 vorzugsweise hergestellt aus einem perforierten, nicht-haftenden Material, wie es beispielsweise in der ersten Schicht 12 verwendet wird. Dieses erlaubt das Eindringen von Feuchtigkeit, die in Form von sterilem Wasser und dgl. zugegeben wird.
D) Zusätzliche optionale Schichten
Zusätzeliche Schichten (nicht dargestellt) können zwischen oder oberhalb der ersten, zweiten und dritten Schichten 12, 24, 16 enthalten sein, wie in Wundverbänden allgemein bekannt. Die Ausdrücke erste, zweite und dritte Schicht, wie sie hier und in den Patentansprüchen verwendet werden, bedeuten nicht, dass solche zusätzlichen Schichten ausgeschlossen sind.
E) Ultraverschweißung
Die ersten und zweiten Schichten (und vorzugsweise die dritte Schicht, falls vorhanden) werden aufeinanderlaminiert an intermittierenden, im Abstand voneinander über den Verband 10 angeordneten Stellen durch Ultraverschweißungen 18. Die Ultraverschweißung ist eine bekannte Stepptechnik und wird daher nicht näher diskutiert. Kurz gesagt werden Wärme (die durch Ultraschall erzeugt wird) und Druck auf jede Seite des Verbandes 10 an lokalen Stellen mittels eines Ultraschallhorns ausgeübt, um eine Schmelzen mindestens eines der Kunststoff-Materialien in den ersten und zweiten Schichten 12, 14 zu bewirken und ein anschließendes Verbinden der Schichten beim Abkühlen zu erzielen. Die Verschweißungen treten an lokalen kreisförmigen Punkten auf und haben vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 0,5 cm. Wenn die dritte Schicht 16 vorhanden ist, kann die Ultraschallverschweißung von jeder Seite des Verbandes her durchgeführt werden und es werden dadurch alle drei Schichten 12, 14 und 16 miteinander verbunden.
Die Anwendung der Ultraschallverschweißung der Schichten an im Abstand voneinander angeordneten Stellen bietet den Vorteil, dass die Absorptionsfähigkeit und die Feuchtigkeitspenetrations-Eigenschaften der Schichten 12, 14 beibehalten werden, während gleichzeitig auch die Anpassungs-Eigenschaften des Verbandes aufrechterhalten werden. Randsäume, Heftungen und Klebstoffe haben den Nachteil, dass sie eine oder mehrere dieser erwünschten Eigenschaften der Wundverbände stören. Außerdem kann durch Anordnen der Verschweißungen 18 in einem Abstand voneinander an intermittierenden Stellen entlang des Verbandes der Wundverband auf geringere Größen, je nach Bedarf, zugeschnitten werden, ohne dass eine Delaminierung auftritt. Bevorzugte Abstände von etwa 2,5 cm zwischen den Verschweißungen ermöglichen es, dass der Verband bis auf Größen von etwa 2,5 cm zugeschnitten wird, während gleichzeitig mindestens eine Verschweißung zurückbleibt, um die laminierten Schichten zusammenzuhalten.
F) Antimikrobielle Überzugsschicht auf Wundverbänden
Der erfindungsgemäße Wundverband enthält vorzugsweise einen antimikrobiellen Überzug, der aus einem antimikrobiellen Metall hergestellt ist. Der Überzug wird auf eine oder mehrere der Schichten 12, 14, 16 aufgebracht, am meisten bevorzugt wird er jedoch auf mindestens die erste, auf der Wunde aufliegende Schicht 12 aufgebracht, um einen lokalen antimikrobiellen Effekt direkt an der Wunde zu erzielen. Der Überzug kann auch auf die äußere Schicht 16 zur Erzielung eines zusätzlichen antimikrobiellen Affekts aufgebracht werden.
Der Überzug wird am meisten bevorzugt hergestellt mit einer atomaren Fehlordnung (Störstelle) unter Anwendung von Verfahren, wie sie weiter oben angegeben und in dem US-Patent Nr. 5 454 886 beschrieben sind. Am meisten bevorzugt wird der Überzug hergestellt als antimikrobieller Mehrschichten-Überzug, wie vorstehend angegeben, zur Erzielung einer Interferenzfarbe. Auf diese Weise ergibt der Überzug nicht nur einen antimikrobiellen Effekt zur Beschränkung der Infektion, sondern wirkt auch als Indikator, der die Aktivierung des Verbandes anzeigt. Wenn die Deckschicht des Überzugs durch Inkontaktbringen mit einem Elektrolyten, beispielsweise dem Wundenexsudat, Blut oder zugesetztem Wasser, aktiviert wird, führt selbst eine geringfügige Auflösung des antimikrobiellen Metalls zu einer nachweisbaren Farbänderung, die anzeigt, dass ein antimikrobieller Effekt erzielt wird. Wenn keine Farbänderung auftritt, kann zusätzliche Feuchtigkeit dem Überzug zugesetzt werden durch Zugabe von Wasser, bis eine Farbänderung zu erkennen ist. Bei der Behandlung von Brandwunden mit den erfindungsgemäßen Wundverbänden reichen die Wundexsudate in der Regel aus, um den Überzug zu aktivieren. Wenn er einmal aktiviert ist, sollte der Verband in einem feuchten Zustand gehalten werden durch Zugabe von sterilem Wasser, falls erforderlich.
G) Sterilisation und Verpackung der Wundverbände
Wundverbände mit antimikrobiellen Überzügen aus einem antimikrobiellen Metall, die mit einer atomaren Fehlordnung hergestellt werden, werden vorzugsweise sterilisiert, ohne dass eine übermäßig hohe thermische Energie angewendet wird, welche die atomare Fehlordnung beseitigen könnte, wodurch ein nützlicher antimikrobieller Effekt vermindert oder eliminiert werden könnte. Eine γ-Bestrahlung ist für die Sterilisation solcher Wundverbände bevorzugt, wie in dem US-Patent Nr. 5 454 886 beschrieben.
Es sei darauf hingewiesen, dass die Anwendung der Ultraschallverschweißung zum Aufeinanderlaminieren der Schichten der Wundverbände mit antimikrobiellen Überzügen, die aus antimikrobiellen Metallen mit einer atomaren Fehlordnung hergestellt sind, vorteilhaft ist, da dadurch eine Bindung an lokalen Stellen erzielt wird und die Anwendung von Wärme auf einen signifikanten Anteil des Verbandes vermieden wird, wodurch eine signifikante Verringerung des antimikrobiellen Effekts durch Beseitigung der atomaren Fehlordnung vermieden wird.
Die sterilisierten Wundverbände sollten in luftdichten Verpackungen versiegelt werden, die das Eindringen von Licht ausschließen, um eine zusätzliche Oxidation des antimikrobiellen Überzugs zu vermeiden. Bevorzugt sind metallisierte Polyester-Abzugsbeutel. Die Lagerbeständigkeit der auf diese Weise versiegelten antimikrobiellen Wundverbände beträgt mehr als ein Jahr.
H) Brandwundenbehandlung
Tier- und Humanversuche mit den erfindungsgemäßen Brandwundenverbänden, die einen antimikrobiellen Zweischichten-Überzug tragen, der mit Silber mit einer atomaren Fehlordnung hergestellt worden ist, die wie vorstehend angegeben hergestellt wurden und im Beispiel 3 näher beschrieben werden, haben ausgezeichnete Ergebnisse in Bezug auf die Bekämpfung einer Infektion ergeben. Außerdem wurde gefunden, dass der antimikrobielle Metallüberzug die Handhabung des Verbandes sehr stark verbessert, das statische Gewicht und die Gewichtszunahme verringert, um den Verband während der Behandlung und der Umwicklung an Ort und Stelle festzuhalten. Bei der Verwendung werden die Verbände bei einer relativen Feuchtigkeit von 100% feucht gehalten. Das Wundenexsudat kann selbst ausreichend sein, um diesen Feuchtigkeitsgehalt aufrechtzuerhalten. Ansonsten hat es sich als ausreichend erwiesen, beispielsweise dreimal täglich steriles Wasser zuzugeben. Danach wird der Wundverband auf bekannte Weise angelegt, um die Wunde feucht und sauber zu halten. Die Verbände werden für die Wundenbeobachtung und die Wundenreinigung in dem erforderlichen Umfang gewechselt, sie brauchen jedoch nicht häufiger als alle 24 Stunden gewechselt zu werden und können einen antimikrobiellen Effekte für eine viel längere Zeitspanne ergeben.
I) Vorteile
Die Vorteile dieser Brandwundenverbände gegenüber einer konventionellen Brandwundenbehandlung sind nachstehend angegeben.

i) Die Menge von Ag⁺ oder von Silberspecies in der Lösung benachbart zu dem Verband wird gesteuert durch die Ag⁺-Gleichgewichts-Konzentration in einer Lösung mit 60 bis 100 μg/ml, die ausreicht, um einen anhaltenden antimikrobiellen Effekt für eine beträchtliche Zeitspanne zu erzielen. Die Verwendung einer 0,5%igen Silbernitrat-Lösung, die 12 mal täglich aufgebracht wird, ergibt eine kumulative Einwirkung von Silberionen von 61 000 μg/6,452 × 10² mm² (inch²)/Tag (errechnet unter der Annahme der Verwendung eines 8-lagigen Verbandes mit einem Absorptionsvermögen von 200 μL/6,452 × 10² mm² (inch²) pro Lage). Eine vergleichbare Berechnung für erfindungsgemäße, mit Silber beschichtete Verbände bei Annahme eines Wundabsonderungsmaximums von 8 ml/6,452 × 10² mm² (inch²)/Tag beträgt 800 μg/6,452 × 10² mm² (inch²)/Tag.
ii) Im Vergleich zu Silbernitrat-Behandlungen wird durch die erfindungsgemäßen silberbeschichteten Brandwundenverbände eine Verfärbung durch Silbernitrat eliminiert, sodass Patienten und Verwandte weniger geschockt sind durch die Verfärbung an der Stelle der Verletzung und wodurch die Reinigungskosten für das Krankenhaus (z. B. der Bettbezüge, des Fußbodens und dgl.) verringert werden.
iii) Bei einer Silbernitrat-Behandlung entsteht durch die Ag⁺-Ionenkomplexe mit Chloridionen an der Wundverband-Grenzfläche eine nicht antimikrobielle Zone. Die erfindungsgemäßen, mit Silber beschichteten Wundverbände erge ben eine anhaltende Freisetzung von Silberspecies mit einer kontrollierten und nicht übermäßig hohen Gleichgewichts-Konzentration, wodurch gewährleistet wird, dass Silberspecies an der Wundgrenzfläche verfügbar bleiben.
iv) Der absorptionsfähige Kern des Wundverbandes behält eine verhältnismäßig hohe Feuchtigkeit an der Stelle der Wunde, wodurch ein antimikrobieller Effekt aufrechterhalten wird und das Austrocknen und die Desikkation von neuem Zellenwachstum minimiert wird. Der absorptionsfähige Kern sorgt auch für eine "antimikrobielle Zone" oberhalb der Wunde, die sich durch die Dicke des Verbandes hindurch erstreckt zur Erzielung einer ausreichenden Verweil/Einwirkungszeit für wandernde Mikroben, um sicherzustellen, dass sie abgetötet werden. Dies steht im Gegensatz zu einer Silbernitrat-Behandlung, bei der keine Ersatz der Silberionen an der Oberfläche der Wunde erfolgt, nachdem sie durch Chloridionen oder Proteine verbraucht sind (Ausschluss der Möglichkeit einer Diffusion).
v) Der Wundverband benötigt eine minimale bis keine Benetzung (nicht mehr als 3 mal täglich), wodurch Hypothermieprobleme in Grenzen gehalten werden, die bei Silbernitrat-Behandlungen auftreten, die eine 12-malige tägliche Benetzung erfordern und bei denen eine Reinigung erforderlich ist, wenn Silbersulfadiazin-Cremes verwendet werden.
vi) Der Silberüberzug auf den Wundverbandsmaterialien ist, wie gefunden wurde, nicht haftend und die Wundheilung wird dadurch weniger unterbrochen als wenn die Verbände daran haften, wie dies häufig bei Silbernitrat-Behandlungen der Fall ist.
viii) Der erfindungsgemäße, mit Silber beschichtete Wundverband, der mit einer Interferenzfarbe und einer Deckschicht hergestellt wird, die beim Kontakt mit einem Elektrolyten Silberionen und dgl. freisetzt, zeigt durch eine sichtbare Farbänderung an, dass der antimikrobielle Metallfilm aktiviert worden ist und dass Silberspecies freigesetzt werden.

3. Beispiele
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Dieses Beispiel erläutert Mehrschichten-Farbüberzüge auf verschiedenen reflektierenden Basisschichten, die mit antimikrobiellen Silber-Deckschichten bedeckt sind zur Erzeugung von Interferenzfarben erster und zweiter Ordnung. Es wurden Doppelschichten-Metallüberzüge hergestellt durch Magnetron-Sputtern von Basisschichten aus Ag, Ta oder Au auf Glas-Deckgläser und Aufbringen von Deckschichten aus Ag unter den Sputtering-Bedingungen, wie sie in der Tabelle 1 angegeben sind. Zur Herstellung einer Al-Basisschicht wurde eine Ag-Deckschicht auf eine Al-Folie aufgesputtert unter den in der Tabelle 1 angegebenen Sputtering-Bedingungen.
Tabelle 1
Die Dicke der Deckschicht wurde variiert wie in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Die Basisschichten aus Ag, Ta und Au wiesen Dicken von 200 nm auf. Die resultierenden Doppelschichten-Überzüge hatten ein Aussehen, wie es in der Tabelle 2 angegeben ist.
Tabelle 2
Die auf das Ta-Metall aufgebrachten Überzüge änderten Ihre Farbe innerhalb von etwa 10 min nach dem Sputtern von Silber in Grau, was anzeigt, dass eine Sperrschicht erforderlich ist, um die Reduktion der Deckschicht zu dem Ag-Basismetall zu verhindern.
Wenn eine Silber-Deckschicht auf Aluminiumfolien-Proben unter den oben angegebenen Bedingungen aufgesputtert wurde, jedoch bei 96/4 Gew.-% Ar/O₂ bei 0,15 kW, wurde eine blaue Interferenzfarbe festgestellt.
Die Sputtering-Bedingungen wurden für die Ag-Basisschicht-Proben variiert durch Ändern des Arbeitsgases in 94/4 Gew.-% Ar/O₂ und Abscheiden eines 900 nm-Filmes sowie anschließendes Bedecken desselben mit einer Ag-Deckschicht, aufgesputtert in 96/4 Gew.-% Ar/O₂ bei 0,15 kW, V = 346 V für eine Zeitspanne von etwa 1, 1,5 und 2,25 min, um Filme mit einer Dicke von etwa 67, 100, 140 nm zu erzielen. Alle übrigen Bedingungen waren wie in der Tabelle 1 angegeben. Die erzeugten Interferenzfarben waren Purpurrot, Blau bzw. Gelb.
Beispiel 2
Dieses Beispiel erläutert einen antimikrobiellen Doppelschichten-Silberüberzug auf einem Wundverbandsmaterial. Ein Wundverband aus Polyethylen mit hoher Dichte, CONFORMANT 2^TM, wurde mit einer Silber/Basisschicht und einer Silber/Oxid-Deckschicht beschichtet, um einen gefärbten antimikrobiellen Überzug, der als Indikator wirkte, zu erzeugen. Die Überzugsschichten wurden durch Magnetron-Sputtern unter den in der Tabelle 3 angegebenen Bedingungen erzeugt.
Tabelle 3
Der resultierende Überzug hatte ein blaues Aussehen. Das Berühren mit der Fingerspitze genügte, um eine Farbänderung nach Gelb zu bewirken. Die Basisschicht war etwa 900 nm dick, während die Deckschicht 100 nm dick war.
Es wurde ein Inhibierungszonen-Test durchgeführt. Mueller-Hinton-Agar wurden in Petrischalen ausgebreitet. Die Agar-Platten wurden an der Oberfläche trocknen gelassen, bevor sie mit einem Rasen aus Staphylococcus aureus ATCC#25923 inokuliert wurden. Das Inokulierungsmittel wurde hergestellt aus Bactrol-Scheiben (Difco, M.), die nach den Richtlinien des Herstellers hergestellt wurden. Unmittelbar nach der Inokulation wurden die zu testenden beschichteten Materialien auf die Agar-Oberfläche aufgelegt. Die Petrischalen wurden 24 h lang bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubationszeit wurde die Inhibierungszone berechnet (korrogierte Inhibierungszone = Inhibierungszone – Durchmesser des Testmaterials im Kontakt mit dem Agar). Die Ergebnisse ergaben eine korrigierte ZOI von etwa 10 mm.
Der Überzug wurde durch Salpetersäure-Digestion und durch Atomabsorptions-Analyse analysiert und es wurde gefunden, dass er 0,24 ± 0,04 mg Silber pro mg Polyethylen mit hoher Dichte enthielt. Der Überzug war eine binäre Legierung aus Silber (> 97%) und Sauerstoff mit vernachlässigbaren Verunreinigungen, wie durch sekundäre Ionenmassenspektroskopie ermittelt wurde. Der Überzug war bei der Betrachtung im SEM hoch porös und bestand aus äquiaxialen Nanokristallen, die zu groben Stengelgefügen organisiert waren mit einer durchschnittlichen Korngröße von 10 nm. Silberfreisetzungs-Studien zeigten, dass das Silber aus dem Überzug kontinuierlich freigesetzt wurde, bis eine Gleichgewichts-Konzentration von etwa 66 mg/L erreicht war (bestimmt durch Atomabsorption), ein Wert, der um das 50- bis 100-fache höher ist als aus dem Bulk-Silbermetall (Löslichkeit ≤ 1 mg/L) erwartet.
Durch Variieren der Beschichtungs-Bedingungen zur Herstellung der Deckschicht durch Verlängerung der Sputtering-Zeit auf 2 min, 15 s wurde ein gel ber Überzug hergestellt. Die Deckschicht hatte eine Dicke von etwa 140 nm und durchlief eine Farbänderung bis zu Purpurrot beim Berühren mit einer Fingerspitze. Auf ähnliche Weise wurde ein purpurroter Überzug hergestellt durch Verkürzen der Sputtering-Zeit auf 1 min zur Herstellung einer Deckschicht mit einer Dicke von etwa 65 nm. Das Berühren mit der Fingerspitze bewirkte eine Farbänderung nach Gelb.
Beispiel 3
Dieses Beispiel zeigt einen Mehrschichten-Brandwunden-Verband gemäß der vorliegenden Erfindung. Ein CONFORMANT 2^TM-Verband aus einem Maschengitter-Verbandmaterial aus Polyethylen mit hoher Dichte wurde mit einem antimikrobiellen blauen Zweischichten-Überzug wie in Beispiel 2 angegeben beschichtet unter Anwendung der Sputtering-Bedingungen der Tabelle 3. Zwei Schichten dieses beschichteten Verbandmaterials wurden oberhalb und unterhalb eines absorptionsfähigen Keramikmaterials, das aus Nadel-gestanztem Reyon/Polyester (SONTARA^TM 8411) bestand, angeordnet. Die erste, auf der Wunde aufliegende Schicht aus beschichtetem Polyethylen wurde mit der blauen Beschichtungsseite nach unten angeordnet, während die dritte, äußere Schicht aus beschichtetem Polyethylen mit dem blauen Überzug nach innen zur Seite des absorptionsfähigen Kerns hin angeordnet wurde. Die drei Schichten wurden durch Ultraschallverschweißen aufeinanderlaminiert zur Herstellung von Verschweißungsstellen zwischen allen drei Schichten, die in Abständen von etwa 2,5 cm über den Verband verteilt waren. Dadurch konnte der Wundverband auf etwa 2,5 cm große Abschnitte zugeschnitten werden für die Behandlung von kleineren Wunden, wobei noch mindestens eine Verschweißungsstelle in dem Verband-Stück verblieb.
Die beschichteten Verbände wurden unter Verwendung von γ-Strahlung sterilisiert unter Anwendung einer Sterilisationsdosis von 25 kGy. Der fertige Verband wurden in einzelne metallisierte abziehbare Polyesterbeutel eingesiegelt und er wies in dieser Form eine Lagerbeständigkeit von mehr als 1 Jahr auf.
Das Absorptionsvermögen und der Feuchtigkeitsgehalt des fertigen Verbandes wurden getestet, um sicherzustellen, dass der Verband sein Absorptionsvermögen nach dem Beschichten behalten hatte. Verpackte sterile Verbände wurden getestet und mit unbeschichteten unbehandelten Kontrollverbänden verglichen. Das Absorptionsvermögen der Test-Verbände betrug 7,36 g destilliertes Wasser und 7,32 g einer 1,23%igen Natriumnitrat-Lösung, verglichen mit einer Absorption der Kontroll-Verbände von 7,76 g bzw. 7,45 g, was ähnliche Aufnahmemengen für beide Materialien anzeigt. Es wurde die Abnahme der Penetration in die beschichteten Verbände getestet und dabei gefunden, dass kein Unterschied zu den Kontroll-Verbänden bestand. Der Feuchtigkeitsgehalt betrug 4,1% und 3,6% für den beschichteten Verband bzw. für den unbehandelten Kontrollverband. Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde geschlossen, dass der erfindungsgemäße Überzug die im Zusammenhang mit der Feuchtigkeit stehenden Eigenschaften des Verbandes nicht verändert.
Eine klinische Untersuchung mit 300 Humanpatienten mit variierenden Graden an Verbrennungswunden unter Verwendung der oben genannten beschichteten Wundverbände ergab eine Abnahme der Brandwunden-Infektion (4 org./50 Biopsien für den erfindungsgemäßen Verband gegenüber 16 org./50 Biopsien für die Silbernitrat-Behandlung), wobei die Verbände alle 24 Stunden gewechselt wurden und durch dreimaliges tägliches Aufbringen von sterilem Wasser bei einer relativen Feuchtigkeit von 100% gehalten wurden, verglichen mit einer Kontroll-Brandwunden-Behandlung mit 0,5%igen Silbernitrat-Lösungen, die 12 mal täglich aufgebracht wurden, wobei die Verbände alle 24 Stunden gewechselt wurden. Unter dem oben genannten Ausdruck "Infektion" ist zu verstehen, dass mehr als 1 × 10⁵-Kolonien bildende Einheiten pro Gramm Gewebe entstanden.
Beispiel 4
Dieses Beispiel erläutert ein antimikrobielles Material mit einer in situ gebildeten Deckschicht beim Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis, um eine Farbänderung durch Erzeugung einer Interferenzfarbe zu bewirken.
Es wurde ein antimikrobieller Einzelschicht-Überzug durch Magnetron-Sputtern auf einen Wundverband aus Polyethylen mit hoher Dichte unter Verwendung der Basisschicht, wie sie in Beispiel 3 angegeben ist, hergestellt, wobei die Sputtering-Bedingungen diejenigen waren, wie sie in der Tabelle 3 des Beispiels 2 angegeben sind. Der resultierende Überzug war etwa 900 nm dick und hatte ein bronzefarbenes Aussehen. Der Überzug wurde durch Berühren mit einer angefeuchteten Fingerspitze (Speichel) benetzt, was eine Änderung der Farbe des Überzugs in Blau bewirkte.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Farbänderung das Ergebnis der in situ-Bildung eines dünnen Film war, der die vorstehend angegebenen Anforderungen in Bezug auf eine reflektierende und lichtdurchlässige Deckschicht auf einer reflektierenden Basisschicht erfüllt, sodass die Bedingungen geschaffen wurden, die erforderlich waren für die Entstehung einer Interferenzfarbe. Es wird angenommen, dass der folgende Mechanismus abläuft: das Wasser auf dem Überzug bewirkte eine Änderung sowohl der Dicke des Überzugs als auch der Zusammensetzung einer dünnen Oberseitenschicht des Überzugs, wodurch eine dünne Oberseitenschicht erzeugt wurde, die einen anderen Brechungsindex als der darunterliegende Überzug hatte. Das Wasser von der Fingerspitze reichte aus, um die Luft in den Oberflächenporen des Films zu verdrängen (der porös ist, wie durch SEM bekannt), wodurch sowohl eine Auflösung des Films als auch eine Änderung des Brechungsindex der dünnen Schicht eingeleitet wurde. Die blaue Interferenzfarbe resultierte aus der Rückreflexion des auftreffenden Lichtes sowohl an der Grenzfläche zwischen der Luft und der dünnen Schicht als auch an der Grenzfläche zwischen der dünnen Schicht und der Basisschicht und durch Rekombination zur Erzeugung einer geänderten blauen Farbe.
Alle in dieser Beschreibung genannten Publikationen zeigen das Fachwissen des Fachmanns auf dem Gebiet, auf das sich die vorliegende Erfindung bezieht.

Claims

Antimikrobielles Mehrschichten-Material, das umfasst: eine Basisschicht aus einem teilweise reflektierenden Material, das eine Interferenzfarbe erzeugen kann, wenn es mit einer teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen Deckschicht bedeckt wird; und eine Deckschicht, die auf die Basisschicht aufgebracht ist, wobei die Deckschicht ein teilweise reflektierender, teilweise lichtdurchlässiger dünner Film ist, der mindestens ein antimikrobielles Metall enthält und eine solche Dicke aufweist, dass eine Interferenzfarbe entsteht, wobei die Deckschicht einen Brechungsindex hat, der verschieden ist von demjenigen der Basisschicht und das antimikrobielle Metall mit einer ausreichenden atomaren Fehlordnung versehen ist, sodass die Deckschicht beim Kontakt mit einem Alkohol oder mit einem Elektrolyten auf Wasserbasis Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen Metalls in den Alkohol oder in den Elektrolyten auf Wasserbasis in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um einen lokalen antimikrobiellen Effekt auf einer kontinuierlichen Basis zu ergeben.
Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen Mehrschichten-Materials, das die Einwirkung eines Alkohols oder eines Elektrolyten auf Wasserbasis anzeigen kann; wobei das Verfahren umfasst: die Bereitstellung einer Basisschicht aus einem teilweise reflektierenden Material, das eine Interferenzfarbe erzeugen kann, wenn es mit einer teilweise reflektierenden, teilweise lichtdurchlässigen Deckschicht bedeckt wird; und die Bereitstellung einer Deckschicht über der Basisschicht, wobei die Deckschicht ein teilweise reflektierender, teilweise lichtdurchlässiger dünner Film ist, der mindestens ein antimikrobielles Metall enthält und eine solche Dicke aufweist, dass eine Interferenzfarbe entsteht, wobei die Deckschicht einen Bre chungsindex hat, der verschieden von demjenigen der Basisschicht ist, und das antimikrobielle Metall mit einer ausreichenden atomaren Fehlordnung versehen ist, sodass die Deckschicht im Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen Metalls in den Alkohol oder in den Elektrolyten auf Wasserbasis in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um einen lokalen antimikrobiellen Effekt auf kontinuierlicher Basis zu ergeben.
Mehrschichten-Laminat-Wundverband, der umfasst: eine erste auf der Wunde aufliegende Schicht, die aus einem perforierten, nicht haftenden Material hergestellt ist; eine zweite Schicht, die auf die erste Schicht auflaminiert ist und aus einem absorptionsfähigen Material hergestellt ist; eine optionale dritte Schicht, die auf die erste und/oder zweite Schicht auflaminiert ist; wobei mindestens eine Schicht aus der Gruppe erste Schicht, zweite Schicht und opitonale dritte Schicht aus einem Kunststoffmaterial hergestellt ist; und die erste Schicht, die zweite Schicht und die optionale dritte Schicht mittels Ultraschallverschweißungen, die intermittierend in einem Abstand voneinander über den Verband verteilt sind, aufeinanderlaminiert sind, sodass der Verband auf eine geringere Größe zugeschnitten werden kann, ohne dass eine Delaminierung auftritt, und die erste Schicht das antimikrobielle Mehrschichten-Material nach Anspruch 1 enthält, das in Form eines Überzugs aufgebracht ist.
Wundverband nach Anspruch 3, in dem der antimikrobielle Mehrschichten-Überzug sowohl auf der ersten Schicht als auch auf der dritten Schicht vor gesehen ist, sodass eine Farbänderung auf jeder Seite des Wundverbandes erkennbar ist.
Material nach Anspruch 1 oder Verfahren nach Anspruch 2 oder Wundverband nach Anspruch 3 oder 4, worin das Material in der Basisschicht ein Metall in einer teilweise reflektierenden Form ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Ag, Au, Pt, Pd, Cu, Ta, Al und Legierungen oder Verbindungen eines oder mehrerer dieser Metalle.
Material, Verfahren oder Wundverband nach Anspruch 5, worin das antimikrobielle Metall in der Deckschicht ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Ag, Au, Pt, Pd, Ir, Sn, Cu, Sb, Bi, Zn und Legierungen oder Verbindungen eines oder mehrerer dieser Metalle.
Material, Verfahren oder Wundverband nach Anspruch 6, worin das Material in der Basisschicht und das antimikrobielle Metall in der Deckschicht ein Metall, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Au, Ag, Pt, Pd und Cu in einer teilweise reflektierenden Form darstellen und durch Dampf/Gasabscheidung mit einer ausreichenden atomaren Fehlordnung versehen sind, sodass die Deckschicht im Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen Metalls in den Alkohol oder in den Elektrolyten auf Wasserbasis in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um einen lokalen antimikrobiellen Effekt auf einer kontinuierlichen Basis zu ergeben.
Material, Verfahren oder Wundverband nach Anspruch 7, worin das Metall in der Basisschicht und in der Deckschicht Ag, Pt oder Au ist.
Material, Verfahren oder Wundverband nach Anspruch 7, worin die Deckschicht ein dünner Film aus einem Verbundmaterial (zusammengesetzten Material) ist, der durch gemeinsame, aufeinanderfolgende oder reaktive Abscheidung des antimikrobiellen Metalls durch Dampf/Gasabscheidung in einer Matrix mit Atomen oder Molekülen aus einem anderen Material erzeugt wird zur Erzeugung einer atomaren Fehlordnung in der Matrix, wobei das andere Material ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus biokompatiblen Metallen, Sauerstoff, Stickstoff, Wasserstoff, Bor, Schwefel oder Halogenen oder einem Oxid, Nitrid, Carbid, Borid, Halogenid, Sulfid oder Hydrid eines antimikrobiellen Metalls und/oder eines biokompatiblen Metalls.
Material, Verfahren oder Wundverband nach Anspruch 9, worin das biokompatible Metall ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Ta, Ti, Nb, V, Hf, Zn, Mo, Si und Al, und worin das antimikrobielle Metall ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Ag, Au, Pt, Pd und Cu.
Material, Verfahren oder Wundverband nach Anspruch 9, worin das antimikrobielle Metall Silber ist und das davon verschiedene Material besteht aus Silberoxid und/oder Atomen oder Molekülen, die eingefangenen oder absorbierten Sauerstoff enthalten, in der Matrix.
Material nach Anspruch 1 oder Verfahren nach Anspruch 2 oder Wundverband nach Anspruch 3, 4 oder 11, worin die Deckschicht eine Dicke von weniger als 400 nm hat und die Basisschicht mindestens 25 nm dick ist.
Material, Verfahren oder Wundverband nach Anspruch 11, worin die Deckschicht eine Dicke von etwa 40 bis 160 nm hat und die Basisschicht mindestens etwa 300 nm dick ist.
Material nach Anspruch 1 oder Verfahren nach Anspruch 2, worin die Basisschicht und die Deckschicht auf eine medizinische Vorrichtung aufgebracht sind.
Material nach Anspruch 11, worin die Deckschicht eine Dicke zwischen 5 und 210 nm hat und die Basisschicht mindestens 60 nm dick ist.
Material nach Anspruch 15, worin die Basisschicht und die Deckschicht auf einen Wundverband aufgebracht sind.
Verfahren nach Anspruch 11, worin die Deckschicht eine Dicke zwischen 5 und 210 nm hat und die Basisschicht mindestens 60 nm dick ist.
Verfahren nach Anspruch 17, worin die Basisschicht und die Deckschicht auf einen Wundverband aufgebracht sind.
Wundverband nach Anspruch 7, worin die Deckschicht eine Dicke zwischen 5 und 210 nm hat und die Basisschicht mindestens 60 nm dick ist.
Wundverband nach Anspruch 11, worin das Material in der Basisschicht ein Metall ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Au, Ag, Pt, Pd und Cu, in einer teilweise reflektierenden Form, und durch Dampf/Gasabscheidung mit einer ausreichenden atomaren Fehlordnung gebildet worden ist, sodass die Deckschicht im Kontakt mit einem Alkohol oder einem Elektrolyten auf Wasserbasis Ionen, Atome, Moleküle oder Cluster des antimikrobiellen Metalls in den Alkohol oder in den Elektrolyten auf Wasserbasis in einer Konzentration freisetzt, die ausreicht, um einen lokalen antimikrobiellen Effekt auf einer dauerhaften Basis zu ergeben.
Wundverband nach Anspruch 20, worin die erste Schicht und die optionale dritte Schicht aus einem perforierten, nicht haftenden Vliesstoff-Material aus Polyethylen mit hoher Dichte hergestellt sind.
Wundverband nach Anspruch 21, worin die zweite Schicht aus einem absorptionsfähigen Reyon/Polyester-Vliesstoff-Material hergestellt ist.