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Hintergrund
der Erfindung
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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Schutzmitteln
in der Krebs-Chemotherapie bei menschlichen und tierischen Patienten.
Schutzmittel sind Verbindungen, die die toxischen Nebenwirkungen chemotherapeutischer,
krebshemmender Verbindungen in normalen Körperzellen verhindern, verringern
oder in anderer Weise verbessern und dabei die krebshemmenden Eigenschaften
dieser Verbindungen in vivo im Wesentlichen aufrechterhalten, wenn
sie vor der, gemeinsam mit der oder im Anschluss an die Verabreichung dieser
chemotherapeutischen Verbindungen verabreicht werden. Insbesondere
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf den Einsatz von D-Methionin
und strukturell verwandter Verbindungen als Schutzmittel mit otoprotektiver,
gegen Gewichtsverlust schützender,
Magen und Darm schützender,
neuroprotektiver und gegen Alopezie schützender Wirkung in Verbindung
mit der Chemotherapie unter Verwendung platinhaltiger antineoplastischer
Mittel, wie Cisplatin.
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Beschreibung des verwandten
Standes der Technik
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Cisplatin-Chemotherapie
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Cisplatin
(cis-Diammindichlorplatin(II); CDDP) ist ein weithin benutztes antineoplastisches
Mittel. Die Verabreichung von Cisplatin hat zu einer Zunahme der
Verschiedenheit der Krebsarten, für die es eingesetzt wird, und
der einer gegebenen Person zur Erreichung eines maximalen therapeutischen
Effekts gegebenen Menge geführt
(Blumenreich et al., 1985; Forastiere et al., 1987; Gandara et al.,
1989).
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Die
toxischen Nebenwirkungen von Cisplatin sind seit langem bekannt
und umfassend beschrieben worden (Lippman et al., 1973; siehe auch
die Übersicht
von Hacker, 1991). Diese Toxizitäten
umfassen verschiedene periphere Nervenerkrankungen, Knochenmarksuppression,
Magen-Darm-Toxizität,
Nephrotoxizität und
Ototoxizität
(Ozols und Young, 1985; Stewart et al., 1987; Stoter et al., 1989).
Anfangs war der hauptsächliche,
die Dosierung begrenzende Faktor die Nephrotoxizität, aber
jetzt haben die Routineverabreichung von Mannit hypertonischer Kochsalzlösung und
die Verabreichung hoher Flüssigkeitsmengen
diese Nebenwirkung verbessert, aber nicht beseitigt. Die Ototoxizität bleibt
jedoch unkontrolliert (Bajorin et al., 1987; Fillastre und Raguenez-Viotte,
1989). Obgleich die Nephrotoxizität noch dosislimitierend sein
kann, ist gegenwärtig
der hauptsächliche
dosislimitierende Faktor die Ototoxizität (Blumenreich et al., 1985,
Forastiere et al., 1987; Berry et al., 1990).
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Die
hauptsächlichen
ototoxischen Wirkungen von Cisplatin scheinen in der Cochlea aufzutreten.
Anatomische Veränderungen
treten in der Stria vascularis und dem Cortischen Organ auf. Die
hauptsächlichen
histologischen Feststellungen sind Degeneration der Haarzelle und
Schädigung
der Stützzellen,
die dosisabhängig
sind (Anniko und Sobin, 1986). Bei hohen Dosen kann ein gänzlicher
Zusammenbruch des membranartigen Labyrinths auftreten (Anniko und
Sobin, 1986). In dem Cortischen Organ tritt ein Verlust äußerer und
innerer Haarzellen auf mit einer Neigung zum Verlust äußerer Haarzellen
in der Basalwindung (Fleischman et al., 1975; Komune, 1981; Estrem
et al., 1981; Schweitzer, 1993) und Veränderungen in den Stützzellen
und der Reisnerschen Membran (Komune, 1981; Estrem et al., 1981).
Estrem et al. (1981) berichteten auch über die Erweichung der Cuticularplatte
und einer erhöhten
Anzahl von Lysosamkörpern
in dem Spitzenteil der äußeren Haarzelle.
Die diese Veränderungen
induzierenden Mechanismen sind jedoch großenteils unbekannt.
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Bei äquivalenten
Innenohrkonzentrationen ist Cisplatin das am stärksten ototoxische bekannte
Arzneimittel (Moroso und Blair, 1983; Koegel, 1985; Anniko und Sobin,
1986; Griffin 1988). Im Allgemeinen ist die Ototoxizität von Cisplatin
irreversibel, ihr Auftreten schleichend, und der Gehörverlust
kann nach Unterbrechung des Protokolls fortschreiten (Schaefer et
al., 1985; Melamed et al., 1985; Pollera et al., 1988; Aguilar-Markulis
et al., 1981; siehe die Übersicht
von Moroso und Blair, 1983). Der Gehörverlust ist gewöhnlich dauerhaft
(Vermorken et al., 1983) Eine teilweise Rückkehr kann in einigen Fällen auftreten,
aber in einer Untersuchung von Aguilar-Markulis et al. (1981) hatte nur einer
von 121 Patienten mit Gehörverlust
eine vollständige Erholung.
Der Gehörverlust beginnt
typischerweise bei den ultrahohen Frequenzen (9.000 bis 20.000 Hz) (Fausti
et al., 1984; Kopelman et al., 1988) und schreitet dann in den hohen üblichen
Hörbereich
fort. (Laurell und Engström,
1989; Kopelman et al., 1988; Meyer, 1989), wobei die Fähigkeit
des Patienten reduziert wird, Konsonantenlaute zu hören, aber
nicht die Vokallaute zu hören.
Eine Unfähigkeit,
Sprache zu verstehen, und Ohrensausen sind häufige Beschwerden (Kopelman
et al., 1988). Eine wachsende Zahl von Patienten überlebt die
Chemotherapie, aber häufig
mit Beeinträchtigung
des Gehörs.
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Nukleophile
Schwefel-Schutzmittel
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Viele
schwefelhaltige Verbindungen (einschließlich Substanzen mit Thio-,
Thiol- und Thioethergruppen) schaffen nach Berichten bei Tiermodellen
einen CDDP-Nierenschutz (Anderson et al., 1990; Jones und Basinger,
1989; Jones et al., 1986; 1991a, b, c, 1992). Diese Verbindungen
können
dadurch wirken, dass sie die durch CDDP induzierte Glutathione-Verarmung
oder die Bindung von CDDP an Sulfhydrylgruppen von Proteinen verhindern
(Hanneman und Baumann, 1988; Nakano und Gemba, 1989; Gandara et
al., 1989; Ravi et al., 1991; Schweitzer, 1993).
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Ferner
ergeben Natriumthiosulfat (STS) und Diethyldithiocarbamat (DDTC)
einen guten CDDP-Ohrschutz bei Tieren (Otto et al., 1988; Church
et al., 1995; Rybak et al., 1995). STS kann unglücklicherweise die gegen Tumorbildung
gerichtete Wirkung von CDDP verringern (Pfeifle et al., 1985; Aamdal
et al., 1987) und den durch CDDP induzierten Gewichtsverlust und
die Sterblichkeit verschlimmern (Otto et al., 1988). DDTC stört die Antitumorwirkung
nicht (Qazi et al., 1988; Berry et al., 1989; Dedon et al., 1984;
Borch et al., 1988), kann aber ernste Nebenwirkungen verursachen
(Rothenberg et al., 1988; Qazi et al., 1988).
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Treskes
et al. (1993), Cancer Chemotherapy and Pharmacology 33:93-106, diskutieren
die Aktivität von
WR2721 bei der Veränderung
der durch Cisplation und Carboplatin induzierten Nebenwirkungen
im Vergleich zu anderen chemoprotektiven Mitteln. In ähnlicher
Weise diskutieren Glover et al. (1989), Int. J. Radiation Oncology,
Biology, Physics 16:1201-1204 und Schein (1991) Anti-Cancer Drug.
Des. 6:382-383 die Schutzwirkungen von WR2721 bei einer platinhaltigen
Antitumorverbindung. Basinger et al. (1990) Toxicology and Applied
Pharmacology 103:1-15 beschreiben Studien über den L-Methionin-Antagonismus
der Nephrotoxizität
von Cisplatin. Die europäische
Patentanmeldung
EP
0 620 004 A1 beschreibt die Verwendung von S-Adenosyl-L-Methionin bei der
Linderung der Nephrotoxizität
einer Platin enthaltenden Antitumorverbindung.
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D-Methionin
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D-Methionin
(D-Met) ist ein schwefelhaltiges Nukleophil, das bei Tieren einen
hochwirksamen CDDP-Nierenschutz ohne Herabsetzung der Antitumorwirkung
ergibt (Jones und Basinger, 1989). Obgleich D-Met nur in einer einzigen
Studie bei einer einzigen Dosierung getestet wurde, war es das wirksamste CDDP-Nierenschutzmittel,
das unter fast 40 schwefelhaltigen, in einer Studienreihe von Jones
und Kollegen geprüften
Mitteln nicht die Tumorabwehrwirkung von CDDP beeinträchtigte
(Jones und Basinger, 1989; Jones et al., 1986; 1991a, b, c; 1992).
Soweit dem Erfinder bekannt, wurde D-Met niemals zuvor als ein CDDP-Ohrschutzmittel getestet
und auch klinisch noch nicht getestet (Treskes und van der Vijgh,
1993).
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Schwefelhaltige
Schutzmittel und die Veränderung
von durch Cisplatin induzierter Toxizität
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Studien
zeigen, dass einzelne schwefelhaltige Schutzmittel nur bei der Reduzierung
spezifischer Toxizitätsarten
wie Nephrotoxizität
wirksam sein können,
während
sie zur Blockierung anderer, mit Platin verbundener Komplikationen,
wie peripherer Neuropathie und Ototoxizität unwirksam bleiben (Schweitzer,
1993). Ein Mittel, das als ein regionales Chemoschutzmittel nach
ortsspezifischer (intraperitonealer) Anwendung von platinhaltigen
Verbindungen, wie CDDP wirksam ist, kann zudem die Schaffung eines
adäquaten
Ganzkörperschutzes
verfehlen oder die Antitumoraktivität hemmen (Schweitzer, 1993).
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Nicht
alle schwefelhaltigen Verbindungen schaffen einen Schutz gegen alle
Toxizitäten
des CDDP, und es ist nicht möglich
vorherzusagen, welche Schutzmittel für diesen Zweck wirksam oder
unwirksam sind. Cefoxitin schafft z. B. keinen Nierenschutz (Jones
et al., 1992). Ethyl-L-Cysteinat und N-(2-Mercaptopropionyl)glycin (Jones und
Basinger, 1989) verschlimmern die CDDP-Nephrotoxizität. 2-(Methylthio)nikotinsäure schafft
bei Ratten keinen Nierenschutz (Jones et al., 1991b). Das Natriumsalz
von Penicillin G schützt
nicht gegen CDDP-Nephrotoxizität
oder Gewichtsverlust (Jones et al., 1992). Ebenso schützt Thiamin-HCl
nicht gegen Cisplatin-Nephrotoxizität oder Gewichtsverlust (Jones
et al., 1992).
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Ferner
schützen
schwefelhaltige Verbindungen als Schutzmittel gegen eine Art der
CDDP-Toxizität häufig nicht
gegen andere CDDP-Toxizitäten,
und es ist nicht möglich,
die spezifische antitoxische Wirksamkeit dieser Verbindungen vorherzusagen.
Cephalexin (Jones et al., 1992) schützt gegen CDDP-induzierte Nierenfunktionsstörung und
Gewichtsverlust, verhindert aber merkwürdigerweise Nierenerkrankungen
nicht. Cefoxitin (Jones et al., 1992) schafft einen gewissen Schutz
gegen CDDP-induzierten Gewichtsverlust, schützt aber nicht gegen CDDP-Nephrotoxizität. Das Natriumsalz
von Penicillin G schützt
nicht gegen CDDP-induzierte Nephrotoxizität oder Gewichtsverlust (Jones
et al., 1992). Sulfathiazol schafft Schutz gegen CDDP-Nephrotoxizität, aber
nicht gegen Gewichtsverlust (Jones et al. 1992).
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WR2721
schafft einen ausgezeichneten CDDP-Nierenschutz (Mollman et al.,
1988), aber lindert Übelkeit
und Erbrechen nicht (Glover et al., 1987). WR2721 scheint auch keinen
CDDP-Ohrschutz zu
schaffen: Glover et al. (1987) stellten einen gelinden bis ernsthaften
Gehörverlust
bei 20 von 36 Patienten fest, die WR2721 vor CDDP erhielten, obgleich
Nierenschutz erreicht wurde. Rubin et al. (1995) berichteten über ein 45%iges
Auftreten einer signifikanten Hörschwellenverschiebung
bei Patienten, die vor CDDP-Verabreichung mit WR2721 vorbehandelt
wurden. Leider benutzten weder die Studien von Glover et al. (1987)
noch die von Rubin et al. (1995) eine Kontrollgruppe, und beide
berichteten über
ein starkes Auftreten von Ototoxizität bei Patienten, die WR2721
erhielten. Church et al. (1995) berichteten über keinen WR2721-Schutz gegen
Ototoxizität
oder Mortalität
bei Hamstern.
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Selbst
wenn ein schwefelhaltiges Mittel als schutzwirksam gefunden wird,
können
seine Nebenwirkungen so schwerwiegend sein, dass eine klinische
Anwendbarkeit ausgeschlossen ist.
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Selbst
bei Mitteln, die einen CDDP-Ohrschutz ergeben, kann der Schutz ferner
so unbeständig und/oder
die Nebenwirkungen können
so groß sein,
dass sie klinisch nicht eingesetzt würden. So schafft z. B. DDTC
Schutz gegen CDDP-induzierte Nephrotoxizität (Quazi et al., 1988; Berry
et al., 1989; Gandara et al., 1989a, 1989b und 1991) und Ototoxizität (Church
et al., 1995), aber der Schutz gegen Ototoxizität kann nur teilweise sein (Gandara
et al., 1989a; Ravi et al., 1992) und seine Nebenwirkungen sind
schwerwiegend (Rothenberg et al., 1988; Berry et al., 1990). Wenn
die DDTC-Dosierung herabgesetzt wird, um seine Nebenwirkungen zu
lindern, kann ein adäquater
Schutz gegen CDDP-Nebenwirkungen
nicht eintreten (Paredes et al., 1988). In ähnlicher Weise kann Disulfiram
(Antabus), das als Vorstufe für
seinen Metaboliten DDTC benutzt werden kann, sensorimotorische Neuropathie
(Argov und Mastiglia, 1979) und reversible Konfusion verursachen,
die die Dosis begrenzen können
(Stewart et al., 1987). Infolgedessen ist es unwahrscheinlich, dass DDTC
als CDDP-Chemoschutzmittel klinisch in großem Umfang benutzt wird. Wie
unten beschrieben, schafft dagegen D-Met einen vollständigen Ohrschutz
ohne offensichtliche nachteilige Nebenwirkungen.
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Schließlich hemmen
viele schwefelhaltige Verbindungen die Antitumorwirkung von CDDP,
und es ist nicht möglich
vorherzusagen, welche Mittel in dieser Weise wirken oder nicht wirken.
So sind viele Mittel, die CDDP-Schutz ergeben, klinisch nicht brauchbar.
Captropril (Jones et al., 1992) schützt z. B. gegen CDDP-Nephrotoxizität, reagiert
aber bei gemeinsamer Verabreichung unmittelbar mit CDDP unter Bildung
eines Niederschlags, wodurch eine Antitumorwirkung ausgeschlossen
wird. L-Methioninamid (Jones et al., 1991b) schafft einen ausgezeichneten
CDDP-Nierenschutz, beeinträchtigt
aber die Antitumorwirkung von CDDP. Metallothionein, eine schwefelhaltige
Verbindung, deren Synthese durch Verabreichung von Wismutsubnitrat
induziert wird, ergibt einen CDDP-Nierenschutz, aber hemmt auch
die CDDP-Antitumorwirkung (Naganuma et al., 1987; Boogaard et al.,
1991; Satoh et al., 1993; Imura et al., 1992; Endresen et al., 1994).
STS reduziert die CDDP-Nephrotoxizität (Pfeifle
et al., 1985; Howell et al., 1982) und Ototoxizität (Otto
et al., 1988; Church et al., 1995), obgleich einige Autoren über einen
unzureichenden Ohrschutz berichten (Markman et al., 1985). STS wird
wahrscheinlich jedoch klinisch nicht brauchbar sein, da die gemeinsame
Verabreichung mit CDDP die tumorabwehrende Wirkung des letzteren
verringert (Pfeifle et al., 1985; Aamdal et al., 1987; Jones et
al., 1991b), und eine Verabreichung auf zwei Wegen ergibt keinen
Nierenschutz (Jones et al., 1991b). Selbst bei Abwesenheit anderer
Mittel kann STS auch die Sterblichkeit erhöhen und einen Gewichtsverlust
induzieren (Otto et al., 1988). Biotin, eine andere schwefelhaltige
Verbindung, die einen guten CDDP-Nierenschutz schafft, hemmt die
Antitumoraktivität
(Jones et al., 1992).
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Somit
können
verschiedene schwefelhaltige Verbindungen als Schutzmittel für besondere
Toxizitäten wirken.
Ein Vergleich von C-SH-haltigen und C-S-C-haltigen Verbindungen
zeigte, dass die C-S-C-Gruppe bei der Verhinderung der Nephrotoxizität bei Ratten
wirksamer war (Jones et al., 1989). Nicht alle Verbindungen, die
die C-S-C-Gruppe besitzen, haben sich jedoch als wirksame Cisplatin-Antagonisten
erwiesen.
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Die
vorstehende Diskussion zeigt, dass es nicht möglich ist, zuverlässig vorauszusagen,
welches besondere schwefelhaltige Nukleophil in irgendeiner besonderen
Zell-, Gewebe- oder Organart eine Schutzwirkung gegen eine platinhaltige
Verbindung zeigt. Tatsächlich
scheinen einzelne Verbindungen ihre Schutzwirkungen nur in bestimmten
Geweben auszuüben.
Somit kann die Fähigkeit
einer bestimmten nukleophilen Schwefelverbindung, als Schutzmittel
in irgendeinem bestimmten Gewebe zu wirken, nur durch direkte versuchsmäßige Feststellung
bestimmt werden. Natürlich
wird die Verbindung nur von Wert sein, wenn sie die Antitumorwirksamkeit
von Cisplatin oder verwandter platinhaltiger Antitumorverbindungen
nicht wesentlich herabsetzt.
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Deegan
et al. (1999) zeigte, dass männliche
Wistar-Ratten, die eine einzige intraperitoneale Dosis von Cisplatin-Methionin
in einem Gewichtsverhältnis
von 1:5 erhielten, keine durch Cisplatin induzierte Nephrotoxizität zeigten.
Ihre Ergebnisse ließen
erkennen, dass Cisplatin-Methionin deutlich cytotoxisch ist, jedoch
keine mit Cisplatin verbundene Nierentoxizität hat. Diese Bearbeiter schlugen
zur Behandlung von menschlichen Krebsen den Einsatz einer Methionin-Verbundbehandlung
oder von Cisplatin-Methionin-Verbindungen vor. Durch sie wurde jedoch
weder eine Beschreibung noch ein Vorschlag der spezifischen Wirkungen
des Ohrschutzes, Schutzes gegen Gewichtsverlust, Magen-Darm-Schutzes,
Nervenschutzes, Haarausfallschutzes oder der Überlebensverbesserung des D-Methionins
gemacht, die durch den jetzigen Erfinder überraschenderweise gefunden
wurden. Sie schafften auch keine Motivation, D-Methionin als Ohrschutzmittel,
Schutzmittel gegen Gewichtsverlust, Mittel zur Überlebensverbesserung usw.
zu untersuchen, oder nachvollziehbare Erwartung, dass Methionin
bei der Cisplatin-Verabreichung in dieser Weise wirken würde. Schließlich lieferten Deegan
et al. weder eine Anleitung noch einen Vorschlag, wie Methionin
als Schutzmittel gegen verschiedene Toxizitäten beim Menschen wie hier
beschrieben eingesetzt werden könnte.
Während
verschiedene nukleophile Schwefel-Schutzmittel nachweislich bei
der Blockierung oder Umkehrung der Nierentoxizität von CDDP unter Beibehaltung
der chemotherapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels wirksam sind,
muss jedes Mittel einzeln betrachtet werden, wie von Schweitzer
(1993; Seite 12) vermerkt wurde. Die Wirkungen auf die antineoplastische
Aktivität,
individuelle CDDP-Toxizitäten und
geeignete Dosierungspläne
müssen
für jede
Verbindung auf einer Basis per se bestimmt werden.
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Im
Hinblick auf das oben Gesagte konnte die Brauchbarkeit von D-Met
als hochwirksames platinhaltiges antineoplastisches Ohrschutzmittel,
Schutzmittel gegen Gewichtsverlust, Magen-Darm-Schutzmittel, Nervenschutzmittel,
Schutzmittel gegen Haarausfall und Mittel zur Überlebensverbesserung, das
die Antitumoraktivität
nicht beeinträchtigt
und keine ernsthaften Nebenwirkungen zu verursachen scheint, nicht
vorhergesagt werden. In der Tat ist die Entdeckung der vorteilhaften
Wirkungen von D-Met im Hinblick auf die vielen oben diskutierten
signifikanten Probleme überraschend,
die bei früher
beschriebenen schwefelhaltigen Nukleophilen auftreten und ihre klinische
Anwendung ausschliessen.
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Summarischer
Abriss der Erfindung
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Die
jetzige Erfinderin hat sich dem in der Technik lange bestehenden
Bedarf an wirksamen Schutzmitteln gewidmet, die verschiedene toxische
Wirkungen von Cisplatin und anderen Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen
verhindern oder lindern, die aber die antineoplastische Wirkung
dieser Verbindungen nicht wesentlich beeinträchtigen und ihrerseits als
Ergebnis ihrer Verabreichung keine nachteiligen Nebenwirkungen verursachen.
Sie hat überraschenderweise
gefunden, dass D-Methionin
und strukturell verwandte Verbindungen bei der Behandlung eines
Säugers
mit einer solchen Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
als Ohrschutzmittel, Schutzmittel gegen Gewichtsverlust, Magen-Darm-Schutzmittel,
Nervenschutzmittel und Schutzmittel gegen Haarausfall eingesetzt
werden können.
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Die
fraglichen Verbindungen, nämlich
Methionin, eine analoge Verbindung oder ein Derivat des Methionins
oder eine Kombination daraus sind Verbindungen der Formel
oder ihre pharmazeutisch
zulässigen
Salze, worin
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
n eine
ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
X = -OR
1,
-OCOR
1, -COOR
1,
-CHO, -CH (OR
1)
2 oder
-CH
2OH,
Y = -NR
2R
3 oder -OH,
R
1 =
H oder eine substituierte oder unsubstituierte, gerade, verzweigtkettige
oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R
2 = H oder
eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigtkettige
Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
und
R
3 = H oder eine substituierte
oder unsubstituierte, gerade oder verzweigtkettige Acylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Nach
einem Aspekt sieht die vorliegende Erfindung demgemäß die Anwendung
einer Verbindung der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes
oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer
pharmazeutisch zulässigen Salze
vor für
die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung
oder Verringerung der Ototoxizität
bei einem Patienten, der eine Behandlung mit einer chemotherapeutisch
wirksamen Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfährt. Die
Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch zulässiges Salz
oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer
pharmazeutisch zulässigen
Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die
Verabreichung der genannten Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls
Anwendung finden.
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Nach
einem anderen Aspekt sieht die Erfindung die Anwendung einer Verbindung
der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Kombination
von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze
vor für
die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung
oder Verringerung des Gewichtsverlustes bei einem menschlichen oder
tierischen Patienten, der eine Behandlung mit einer chemotherapeutisch
wirksamen Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfährt. Die
Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch zulässiges Salz
oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer
pharmazeutisch zulässigen
Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die
Verabreichung der genannten Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls
Anwendung finden.
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Nach
einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Anwendung
einer Verbindung der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes
oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer
pharmazeutisch zulässigen
Salze vor für
die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung
oder Reduzierung der Magen-Darm-Toxizität bei einem
menschlichen oder tierischen Patienten, der einer Behandlung mit
einer chemotherapeutisch wirksamen Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
unterzogen wird. Die Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch
zulässiges
Salz oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder
ihrer pharmazeutisch zulässigen
Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die
Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls
zur Anwendung kommen.
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Nach
noch einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Anwendung
einer Verbindung der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes
oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer
pharmazeutisch zulässigen
Salze vor für
die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung
oder Verringerung der Neurotoxizität bei einem menschlichen oder
tierischen Patienten, der einer Behandlung mit einer chemotherapeutisch
wirksamen Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung unterzogen
wird. Die Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch zulässiges Salz
oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer
pharmazeutisch zulässigen
Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die
Verabreichung der genannten Antitumor-Platinkoordinationsverbindung verabreicht
werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls zur Anwendung
kommen.
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Nach
noch einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Anwendung
einer Verbindung der Formel (I), ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes
oder einer Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer
pharmazeutisch zulässigen
Salze vor für
die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung
oder Verringerung des Haarausfalls bei einem menschlichen oder tierischen
Patienten, der eine Behandlung mit einer chemotherapeutisch wirksamen
Menge einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfährt. Die
Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch zulässiges Salz
oder eine Kombination von Verbindungen der Formel (I) oder ihrer
pharmazeutisch zulässigen
Salze kann vor der, gleichzeitig mit der oder im Anschluss an die
Verabreichung der genannten Antitumor-Platinkoordinationsverbindung verabreicht
werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls zur Anwendung
kommen.
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Der
weitere Umfang der Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung wird
aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung und Zeichnung offensichtlich.
Es sollte jedoch klar sein, dass die folgende detaillierte Beschreibung
und die Beispiele bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
angeben und nur zur Erläuterung
dienen, da aus dieser detaillierten Beschreibung für den Fachmann
verschiedene Abänderungen
und Modifizierungen innerhalb des Erfindungsumfangs erkennbar werden.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnung
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Obige
und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung
werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung in Verbindung
mit der beigefügten
Zeichnung besser verständlich,
die alle nur zur Erläuterung
und nicht als Einschränkung
der vorliegenden Erfindung angegeben sind.
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1 zeigt ABR-nach-Test-Schwellen (Mittelwerte ± 1 Standardabweichung)
für die
verschiedenen Tiergruppen für
alle Reize einschließlich
a) Knacken, b) Tonstöße von 1000
Hz, c) Tonstöße von 4000
Hz, d) Tonstöße von 8000
Hz und e) Tonstöße von 14000
Hz. * bezeichnet eine signifikante Differenz gegenüber den mit
CDDP behandelten Kontrollen bei dem Wert p ≤ 0,01.
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Die 2A-2F sind
mikrophotographische SEM-Aufnahmen der A) Mittelwindung der unbehandelten
Kontrollprobe, B) Mittelwindung der behandelten Kontrollprobe (16
mg/kg CDDP), C) Mittelwindung eines Tiers, dem vor der Dosis von
16 mg/kg CDDP 300 mg/kg D-Met verabreicht wurde, D) Basalwindung
der unbehandelten Kontrollprobe, E) Basalwindung der behandelten
Kontrollprobe (16 mq/kg CDDP), und F) Basalwindung des Tiers, dem
vor der Dosis von 16 mg/kg CDDP 300 mg/kg D-Met verabreicht wurde.
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3 zeigt
den mittleren Gewichtsverlust in Gramm für verschiedene Tiergruppen.
* bezeichnet einen signifikanten Unterschied gegenüber den
mit CDDP behandelten Kontrollproben bei dem Wert p ≤ 0,01.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
folgende detaillierte Beschreibung dient zur Unterstützung der
Fachleute bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung.
Auch so sollte diese detaillierte Beschreibung nicht in der Weise
ausgelegt werden, dass sie die vorliegende Erfindung unmäßig einschränkt, da
die Fachleute an den hier diskutierten Ausführungsformen Modifizierungen
und Veränderungen
vornehmen können,
ohne die Idee und den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung zu
verlassen.
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Beispiel 1
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Ohrschutzwirkung von D-Met
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Dieser
Versuch zeigt die Wirksamkeit von D-Met bei der Verhinderung mehrerer
verschiedener toxischer Nebenwirkungen, die bei einem Säuger mit
der Anwendung von Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen, beispielsweise
CDDP (Cisplatin), verbunden sind.
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Materialien
und Methoden
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Tiere
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Wie
den Fachleuten gut bekannt ist, ist die Ratte ein gut eingeführtes Versuchstier,
das als Modell für Studien
der CDDP-Toxizität bei Menschen
brauchbar ist.
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Für fünf Gruppen
von fünf
männlichen
Wistar-Ratten (280-421 g) wurden vollständige Datenreihen erhalten.
Alle Tiere wurden vor allen Injektionen und Prüfungen mit 1 ml/mg IM Rompun-Cocktail (eine Lösung, die
86,21 mg/ml Ketamin und 2,76 mg/ml Xylazin enthielt) betäubt. Die
Betäubung
wurde während
der Prüfung nach
Notwendigkeit mit halben Dosen ergänzt. Die fünf Gruppen umfassten eine behandelte
Kontrollgruppe, die 16 mg/kg CDDP gelöst in normaler steriler physiologischer
Kochsalzlösung
(1 mg CDDP/ml normale physiologische Kochsalzlösung, Lösungs-pH 6,3) erhielt, die
durch Infusion i.p. mit einer Harvard Apparatus Infusion Pump über einen
Zeitraum von 30 Minuten verabreicht wurde; eine unbehandelte Kontrollgruppe,
die anstelle von CDDP ein äquivalentes
Volumen normaler physiologischer Kochsalzlösung (pH 6,5) erhielt; und
drei Versuchsgruppen, die entweder 75, 150 oder 300 mg/kg D-Met
gelöst
in 3-5 ml normaler physiologischer Kochsalzlösung (Lösungs-pH 6,6) erhielten, das
30 Minuten vor der gleichen CDDP-Infusion wie bei der behandelten
Kontrollgruppe durch langsame (über
1-2 Minuten) Injektion i. p. zugeführt wurde. CDDP (bezogen von
Sigma Chemical Co., St. Louis) und D-Met (bezogen von Acros Organics,
Pittsburgh, PA) wurden vor jedem Experiment frisch angesetzt. Für die behandelte
Kontrollgruppe wurden insgesamt 10 Tiere benötigt, um fünf Tiere mit vollständigen Datenreihen
zu erhalten, da 50% der Tiere das Ende der Untersuchungsperiode
nicht überlebten.
Nur fünf
Tiere wurden bei der unbehandelten Kontrollprobe und in jeder der
mit D-Met vorbehandelten Gruppen benötigt, da alle Tiere in jeder
dieser Gruppen bis zum Ende der Untersuchungsperiode überlebten.
-
Die
gesamte Betreuung und Benutzung der Tiere wurden durch die Southern
Illinois University School of Medicine Laboratory Animal Care and
Use Committee genehmigt und von der Southern Illinois University School
of Medicine Unit for Laboratory Animal Medicine überwacht.
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Hervorgerufene Potentiale
-
Das
Auditory Brainstem Testing (ABR) diente zur Feststellung der Hörschwelle.
Die Prüfung
erfolgte kurz vor der Verabreichung des CDDP oder der Salzlösung (mit
oder ohne ein Schutzmittel) und wiederum drei Tage später. Die
gesamte Prüfung
wurde mit dem Tier in einer doppelwandigen IAC-Zelle durchgeführt.
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Platin/Iridium-Nadelelektroden
wurden an der Spitze (nicht umkehrend) bis zu einem Punkt direkt
unter der gleichseitigen Ohrmuschel (umkehrend) angeordnet, wobei
die Erdelektrode in dem Hinterbein angeordnet wurde.
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Die
Sammlung der ABR-Daten wurde mit einem Biologic-Traveler-System mit einem zusätzlichen,
auf Bestellung hergestellten Hochfrequenz-Reizerreger für 14000
Hz erhalten. ABR-Schwellenwerte wurden in Reaktion auf Knacktöne von 100
Mikrosekunden und Tonstöße mit 1
ms Anstieg/Abfall und 0 ms Plateau gemessen, die durch eine Blackman-Hülle vorgesteuert
und bei den bei 10/s vorgelegten Frequenzen von 1, 4, 8 und 14 kHz
zentriert wurden. Für
jedes Tier wurde eine Intensitätsreihe
von 100 bis 0 dB Spitze äquivalent SPL
(peSPL) für
Knackreize und Sound Pressure Level (SPL) für Tonstöße in Dekrementen von 10 dB
erhalten. Die Bezeichnung peSPL bedeutet, dass die Amplitude des
Knackreizes von der Vorreiz-Basis bis zu der ersten Spitze dem SPL
eines reinen Tonreizes mit der gleichen Amplitude von der Vorreiz-Basis
zur Spitze äquivalent
ist. Der Schwellenwert wurde als die niedrigste Intensität definiert,
die eine wiederholbare, visuell feststellbare Reaktion auslösen kann.
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Jeder
Mittelwert wurde aus einer Gesamtzahl von 512 Durchgängen gebildet.
Die Aufzeichnungszeit war 15 ms nach dem Einsetzen des Reizes. Die
Reaktionen wurden mit einem Bandpass mit 30-3000 Hz analog gefiltert.
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Während der
Aufzeichnungen wurde die Rektaltemperatur überwacht, wobei die Tiertemperatur
durch ein Wärmkissen
aufrechterhalten wurde.
-
Elektronenmikroskopie
-
Die
Tiere wurden unter Vollnarkose durch Enthauptung getötet, und
die Schnecken wurden durch die perilymphatischen Räume mit
Fixierungsmittel durchströmt.
Das primäre
Fixierungsmittel war 2,5% Glutaraldehyd bei 4°C in 0,1 M Phosphatpuffer (pH
7,4). In die Ohrkapsel unterhalb der ersten Windung wurde mit einer dreiseitigen,
angeschärften
Picke von Hand ein kleines Loch gebohrt. Die Perfusion in vitro
erfolgte mit Abständen
innerhalb 5 Minuten von der Tötung
durch das kleine Loch in der Paukentreppe, wobei die Flüssigkeit durch
das geöffnete
ovale Fenster austreten konnte. Nach der Perfusionsfixierung wurde
die runde Fenstermembran entfernt, und die Schnecken wurden in Glutaraldehyd
getaucht und über
Nacht in dem Kühlschrank aufbewahrt.
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Nach
der Fixierung in Glutaraldehyd über
Nacht wurden die Schnecken in 0,1 M Phosphatpuffer gespült und gelinde
durch die perilymphatischen Räume
mit dem Puffer perfundiert, indem man das Rohrende der Perfusionsspritze
lose über
der in die Paukentreppe eingebohrten Öffnung anbrachte. Die Schnecken
wurden dann dreimal in Puffer gespült. Nach dem Spülen wurden
die Schnecken in einem Abzug durch Perfusion von 1, 5% OsO4 (bei 4°C)
in Phosphatpuffer nachfixiert. Die Fixierung wurde 15 Minuten durch
Eintauchen und Drehung in dem gleichen Fixierungsmittel fortgesetzt.
Die Schnecken wurden in der gleichen Weise wie nach der Fixierung
mit Glutaraldehyd gespült.
-
Unter
dem Seziermikroskop wurde die Knochenkapsel der Schnecke sorgfältig entfernt.
-
Das
Gewebe wurde dann seriell in 2 × 50%,
70%, 85%, 95% und 3 × 100%
Ethanol entwässert.
Jede Probe wurde unter Benutzung von Peldri getrocknet und auf einem
Stift zur Sprühbeschichtung
mit 13 nm Platin angeordnet. Das Gewebe wurde durch ein Rasterelektronenmikroskop
Hitachi 5-500 betrachtet und auf einem Polaroid-Land-Film Typ 55
wurden Photos aufgenommen.
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Eine
halbquantitative Analyse je Windung für die äußeren Haarzellen wurde in der
folgenden Weise durchgeführt:
Für jede Schneckenwindung
wurde apikal, mittig und an der Basis eine repräsentative Probe untersucht.
Für jede
Probe dienten 11 innere Haarzellen als Leitung, um einen Abschnitt
von 33 äußeren Haarzellen
oder 11 je Reihe auszuzählen.
Die Anzahl der geschädigten
oder fehlenden äußeren Haarzellen
in jeder Probe wurde dann ausgezählt.
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Gewicht
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Das
Gewicht jedes Tieres wurde vor Verabreichung des Betäubungsmittels
für den
Vortest und wiederum drei Tage später vor dem Nachtest in einer
Ohaus-Dreibalken-Wagschale gemessen.
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Statistische
Analyse
-
ABR-Daten
wurden unter Benutzung einer Drei-Faktor-Varianzanalyse (ANOVA) mit einem Zwischensubjektfaktor
(Gruppen) und zwei Innerhalbsubjektfaktoren (Frequenz und Vortest
gegenüber
Nachtest). Jede abhängige
Variable wurde unabhängig
analysiert. Tests nach der ANOVA wurden nach der Verfahrensweise Tukey
HSD durchgeführt.
Der Gewichtsverlust und/oder der Magen-Darm-Schutz wurden nach der gleichen Art
der statistischen Analyse gemessen wie die ABR-Messungen. SEM-Daten
wurden für
jede Windung unter Benutzung einer Ein-Weg-Varianzanalyse mit der
Post-Hoc-Tukey-HSD-Analyse analysiert. Das Kriterium für statistische
Signifikanz war für
alle Messungen p ≤ 0,01.
-
Ergebnisse
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Gehörverlust
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Nachtest-ABR-Hörschwellen
sind in 1 dargestellt. Erwartungsgemäß trat bei
der unbehandelten Kontrollprobe keine signifikante Schwellenverschiebung
in Reaktion auf irgendeinen Reiz ein, und bei der behandelten Kontrollprobe
trat eine deutliche signifikante Schwellenverschiebung in Reaktion
auf alle Reize, aber insbesondere bei den hohen Frequenzen ein.
Die Tiere, die D-Met vor dem CDDP erhielten, wobei 2/5 und 3/5 der
Tiere 75 bzw. 150 mg/kg D-Met erhielten, hatten vollständigen Ohrenschutz,
der so definiert war, dass für jeden
Reiz keine signifikante ABR-Schwellenverschiebung auftrat. Bei der
Verabreichung von 300 mg/kg D-Met hatten alle 5 Tiere vollständigen Ohrenschutz
für alle
Reizbedingungen (1). Alle Versuchsgruppen, die
irgendeinen D-Met-Spiegel erhielten, hatten wie die unbehandelte
Kontrollgruppe für
alle Reize deutlich niedrigere ABR-Schwellen als die behandelte
Kontrollgruppe. Dieser beobachtete Schutz gegen Gehörverlust kann
nicht nur als Ergebnis des Schutzes des Schneckenmechanismus auftreten,
sondern auch als Resultat des Schutzes der Gehörnervenbahn (d.h. des Nervenschutz
es).
-
Histologie
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Die
histologischen Befunde (2) waren mit
den ABR-Befunden
in Übereinstimmung.
Alle Gruppen hatten im Wesentlichen normale Haarzellenzahlen für die apikale
Windung ohne signifikante Differenz zwischen den Gruppen. Für die mittige
und die basale Windung zeigte nur die behandelte Kontrollgruppe
signifikante Differenzen gegenüber
der unbehandelten Kontrollgruppe und den drei Gruppen mit vorheriger
Verabreichung von D-Met,
wobei die basale Windung durchweg mehr beeinträchtigt war als die mittige
Windung.
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Gewichtsverlust
-
Der
durch CDDP induzierte Gewichtsverlust verringerte sich mit wachsender
D-Met-Dosierung (3). Der Gewichtsverlust in der
Versuchsgruppe, die 300 mg/kg erhielt, war deutlich geringer als
der in der behandelten Kontrollgruppe. Die Größe des Gewichtsverlustes über die
Gruppen korrelierte deutlich mit der Größe der Schwellenverschiebung
für alle
Reize, wobei sich die höchste
Korrelation für
den Reiz mit 14 kHz ergab.
-
Nervenschutz
-
Tiere,
die D-Met erhielten, waren am Morgen des dritten Tages im Vergleich
zu den überlebenden
Tieren der behandelten Kontrollgruppe merklich lebendiger, aktiver
und koordinierter.
-
Haarausfall
-
Die
Felle der Tiere, die D-Met erhielten, waren merklich besser als
die der Tiere der Kontrollgruppe und zeigten deutlich weniger Haarverlust.
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Überleben während des Untersuchungszeitraums
-
Alle
15/15 Tiere, die irgendeinen D-Met-Spiegel erhielten, überlebten
bis zum Ende des Untersuchungszeitraums, verglichen mit 5/10 Tieren
der behandelten Kontrollgruppe.
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Diskussion
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Der
oben stehenden Ergebnisse zeigen, dass 300 mg/kg D-Met, die 30 Minuten
vor 16 mg/kg CDDP verabreicht wurden, ausweislich ABR und histologischer
Befunde einen vollständigen
Ohrschutz ergeben und dabei auch durch CDDP induzierten Gewichtsverlust,
Magen-Darm-Toxizität,
Neurotoxizität
und Haarausfall verringern und das Überleben verbessern.
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Ohne
Festlegung auf eine besondere Theorie nimmt die Erfinderin an, dass
D-Met durch einen oder mehrere aus einer Anzahl unterschiedlicher
Mechanismen diese Schutzwirkungen schaffen kann.
-
Nach
Schweitzer (1993) können
schwefelhaltige Verbindungen verhindern, dass CDDP mit intrazellulären Zielmolekülen in Wechselwirkung
treten, wobei die nukleophilen Sauerstoff- und Schwefelatome mit
der elektrophilen Stelle des CDDP in Wechselwirkung treten und Platin
nach seiner Bindung verdrängen
oder abtrennen. Theoretisch ergeben diese Mittel den Schutz wegen
ihrer hohen Affinität
für Platinkomplexe.
Es ist bekannt, dass CDDP mit der Sulfhydrylgruppe des Methionins
reagiert (Lempers und Reedijk, 1990).
-
CDDP
kann bevorzugt an freies D-Met binden und so Glutathion schützen. Reduziertes
Glutathion ist ein wesentlicher Teil der Antioxidanzwege. CDDP reduziert
renale Glutathionspiegel, was zu einer verstärkten Lipidperoxidation führt (Hanneman
und Baumann, 1988; Sugihara et al., 1987a, b; Boogaard, 1991). CDDP verringert
auch die Glutathionspiegel in der Schnecke und dem unteren Hügel (Ravi
et al., 1991). Eine jüngere Arbeit
(Ravi et al., 1995; Rybak et al., 1995) untersuchte Veränderungen
speziell in dem Antioxidanzsystem der Schnecke. Eine systemische
CDDP-Verabreichung verringerte reduzierte Glutathion(GSH)-Spiegel
und reduzierte Aktivität
der Enzyme Glutathion-Peroxidase(GSH-Px) und Glutathion-Reduktase(GR).
Oxidiertes Glutathion oder Glutathiondisulfid(GSSG) wurde nicht
gefunden, was darauf hinweist, dass die gesamten Glutathionspiegel
eher abnahmen als nur oxidiert wurden. Ravi et al. (1995) berichteten
auch über
erhöhte
Malondialdehyd(MDA)-Spiegel
der Schnecke, was eine verstärkte
Lipidperoxidation widerspiegelt. Da CDDP den Spiegel freier Radikale
generell erhöht
(Hanneman und Baumann, 1988) kann die Erhaltung des Antioxidanzsystems
bei der Verhinderung von Nebenwirkungen durch CDDP entscheidend
sein.
-
Die
vorherige Verabreichung von D-Met kann die Schwefelgruppen von Proteinen
einschließlich
an Protein gebundenen L-Methionins schützen. CDDP bindet an die Methioningruppen
im Protein und an Glutathion (Lempers und Reedijk, 1990). Schweitzer
(1993) schlägt
vor, dass Platinbindung an Sulfhydrylgruppen des Proteins eine CDDP-Nephrotoxizität verursachen
kann, was die Nierenschutzwirkung von Thiolen erklärt (Gandara
et al., 1989). Es ist logisch, dass freies D-Met wegen der sterischen
Hinderung der an Protein gebundenen Schwefelgruppen bevorzugt an
CDDP bindet. Dieser Schutz könnte
durch bevorzugte Bindung des CDDP an D-Met erfolgen, oder vielleicht
könnte
D-Met die Pt-Bindung an das Protein gebundene Methionin und Glutathion
umkehren, wie es andere schwefelhaltige Verbindungen tun (Lempers
und Reedijk, 1990). Methionin kann Plasma-gebundenes Pt verdrängen (Alden
und Repta, 1984).
-
Die
Bindung von D-Met an CDDP kann auch freies L-Methionin (L-Met),
eine essenzielle Aminosäure, schützen. Die
parenterale Verabreichung von DL-Methionin an Menschen führt zu höheren Plasmawerten
des D-Isomeren (Printen et al., 1979). Da das D-Met beim Menschen
weniger gut metabolisiert wird als L-Met, kann es zur CDDP-Bindung
verfügbarer
bleiben, so dass das L-Met für
nötige
Proteinsynthese, Zellaktivierung und Stoffwechsel geschützt wird.
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Glücklicherweise
hemmt D-Met die Antitumorwirkung von CDDP nicht, wie gegenüber dem
Karzinosarkom Walker 256 bei der Ratte festgestellt wurde (Jones
und Basinger, 1989). Die vorherige Verabreichung von Methionin,
vermutlich eines razemischen Gemisches, sensibilisierte tatsächlich NHIK
3025 in vitro menschliche Gebärmutterhalskarzinom-in-situ-Krebszellen
für CDDP-Cytotoxizität (Melvik
und Petterson, 1987).
-
Mehrere
Faktoren können
für die
CDDP-Schutzwirkung von D-Met
in Nichtkrebszellen im Vergleich zu Krebszellen verantwortlich sein.
Der Methioninstoffwechsel ist in Tumor- und Nichttumorzellen deutlich
verschieden (Hoffman, 1985), aber wie diese Unterschiede zu einer
unterschiedlichen CDDP-Wirkung führen
können,
wurde nicht aufgeklärt.
Die toxischen Wirkungen von CDDP können in Tumor- und Nichttumorzellen ebenfalls
unterschiedlich sein. Die Antitumorwirkung von CDDP resultiert hauptsächlich aus
der Umsetzung von Cisplatin mit DNA, hauptsächlich in der N-7-Bisguanin-Stellung.
Anfangs werden Monoaddukte gebildet mit nachfolgender schneller
Zwischenstrangvernetzung, wodurch Cytotoxizität verursacht wird (siehe die Übersicht
von Tognella, 1990). Die Bindung von Platin an cytosolische Liganden
und Nukleoproteinfraktionen kann auch eine Rolle spielen, aber die
Rezeptoren und Wechselwirkungen sind noch nicht definiert (Schweitzer,
1993). Eine signifikante DNA-Bindung in normalen Zellen ist weniger
wahrscheinlich, weil anders als bei sich schnell teilenden Krebszellen
weniger DNA-Replikationsgabeln zu jedem Zeitpunkt offen sind. In
Nichttumorzellen können
die toxischen Wirkungen für
die Bindung mit freien oder proteingebundenen Aminosäuren und
die Inaktivierung des Antioxidanzweges großenteils zweitrangig sein,
wie oben beschrieben wurde.
-
Der
Zeitablauf der CDDP-Reaktionen kann in Tumorzellen und Nichttumorzellen
ebenfalls unterschiedlich sein. Die CDDP-Aufnahme durch das Karzinosarkom Walker
256 bei der Ratte ist sehr schnell und erfolgt in den ersten wenigen
Minuten nach der Verabreichung mit nachfolgender schneller Umverteilung,
die innerhalb 15 Minuten nach der Injektion beendet ist (Jones und
Basinger, 1989). Da die Aufnahme von CDDP in Tumorzellen sehr schnell
verläuft,
kann die Bindung an die Bisguaningruppen der DNA, insbesondere an den
offenen-Replikationsgabeln, schneller als die Umsetzung von CDDP
mit Methionin erfolgen.
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Obgleich
die CDDP-Aufnahme in die Niere ebenfalls schnell verläuft (Jones
und Basinger (1989), ist die CDDP-Bindung an Protein relativ langsam.
Wie von Schweitzer (1993) besprochen wurde, sind nach Verabreichung
von IV-Cisplatin 90% des Cisplatins innerhalb von 2 Stunden an Protein
gebunden bei Halbwertzeiten von 25 bis 50 Minuten und 53 bis 73
Stunden für
ungebundenes bzw. gebundenes Platin. Platingewebewerte gehen langsam
zurück.
Platin kann nach Verabreichung einer hohen Dosis noch über eine
Woche gemessen werden, und gebundene Fragmente können noch anwesend sein, wenn
der Patient den nächsten
Behandlungszyklus beginnt. Die Platinaufnahme in der Stria vascularis
und dem Cortischen Organ nimmt wenigstens über einen Zeitraum von 24 Stunden
zu, was der dosisbezogenen kumulativen Ototoxizität zugrundeliegen
kann (Schweitzer, 1993), aber auch Zeit zur CDDP-Bindung an D-Met
vor Aufnahme in die Schnecke geben kann.
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Die
CDDP-Toxizitäten
in Tumor- und Nichttumorzellen sind jedoch kompliziert, und viele
Faktoren können
in der Schutzwirkung von D-Met involviert sein.
-
Eine
positive Korrelation zwischen Gewichtsverlust und äußerem Haarzellenverlust
bei Meerschweinchen wurde gezeigt (Tange et al., 1982, Hoeve et
al., 1988), aber beide Untersuchungen bemerkten eine deutliche Variabilität zwischen
den Subjekten. Die oben angegebenen Daten zeigen eine positive Korrelation
zwischen dem Gewichtsverlust und der Schwellenwertverminderung,
die zunahm, wenn die Reizfrequenz zunahm. Die signifikante Verringerung
des Gewichtsverlusts bei Vorverabreichung von 300 mg/kg D-Met legt
nahe, dass D-Met auch einige der Magen-Darm-Toxizitäten des
CDDP lindert. Die Verbesserung beim Gewichtsverlust durch D-Met
könnte
auch in Beziehung zu einer Abnahme der Nephrotoxizität oder anderen
Faktoren stehen.
-
Die
Beseitigung der CDDP-Sterblichkeit bei dieser Untersuchung durch
Vorverabreichung eines der drei D-Met-Spiegel zeigt sich in einer
deutlichen Verbesserung des gesamten Gesundheitszustandes der Tiere.
Die Vorverabreichung von D-Met kann daher für die Verschiebung des LD50-Spiegels von CDDP und anderen platinhaltigen
Antitumormitteln nützlich
sein, was die sichere Anwendung höherer Gehalte dieser Mittel während der
Chemotherapie bei potentieller Verbesserung der Krebsheilungsrate
erlaubt.
-
Therapeutische Anwendungen
-
Die
oben vorgelegten Daten zeigen, dass D-Met eine CDDP-induzierte Ototoxizität verhindert,
einen durch CDDP induzierten Gewichtsverlust verringert, gegen CDDP-induzierte
Magen-Darm-Toxizität, Neurotoxizität und Haarausfall
schützt
und die Überlebensrate
während
der CDDP-Behandlung bei einem Säuger
verbessert. Da der durch CDDP herbeigeführte Gehörverlust bei Menschen beinahe
unveränderlich
permanent ist, hat die Verhinderung dieses Gehörverlustes eine Reihe wichtiger Konsequenzen.
Wenn die Ototoxizität verhindert
werden könnte,
könnte
nicht nur das Gehör
geschont werden, sondern es könnten
vielleicht höhere Dosen
Cisplatin und anderer Platin enthaltender antineoplastischer Mittel
routinemäßig bei
der Chemotherapie zum Einsatz kommen, was die Wirksamkeit der Antitumortherapie
bei menschlichen Patienten erhöht.
-
Die
hier benutzt Bezeichnung „Ototoxizität" umfasst ohne Beschränkung hierauf
jede schädliche
oder pathologische Veränderung
in der Struktur oder der Funktion des Ohres einschließlich Veränderungen
im Gehör
und im Gleichgewicht. Funktionelle Gehörveränderungen können ohne Beschränkung hierauf
sein: Gehörverlust
oder andere Änderungen
der Hörschwelle
für irgendeinen
Schallreiz, Schallwahrnehmung einschließlich Verstärkung (abnormale Zunahme der
Empfindung von Lautstärke),
die Fähigkeit,
Töne und/oder
Tonverzerrung oder irgendeine Abnormalität, wie sie durch herkömmliche
Hörtests
gemessen werden zu identifizieren, lokalisieren, erkennen und zwischen
ihnen zu unterscheiden. Diese Bezeichnung umfasst auch Tinnitus (Tönen oder
Geräusche
in dem Ohr), der jegliche Wahrnehmung von Geräusch umfasst, das nicht eine
Reaktion auf ein äußeres Signal
ist. Ferner umfasst Ototoxizität
jede wahrgenommene oder gemessene funktionelle Änderung in dem Gleichgewichts-
oder Vestibularsystem einschließlich,
jedoch nicht beschränkt
auf induzierten oder spontanen Schwindel, Ungleichgewicht, erhöhte Empfindlichkeit
für Bewegungskrankheit, Übelkeit, Erbrechen,
Augenzittern, Ohnmachtsanfall, Benommenheit, Schwindelgefühl, Schwierigkeit
bei der visuellen Verfolgung neben Vestibularis- oder Gleichgewichtsstörung oder
-anormalität
nach Messung bei einer Prüfung der
Vestibular- oder Gleichgewichtsfunktion. Strukturelle Änderungen
können
jede intra- oder extrazelluläre, multizelluläre oder
organbezogene Veränderung
in dem Gehör-
oder Vestibularweg von dem äußeren Ohr
bis zu und einschließlich
dem Cortex und allen Wegen dazwischen sein.
-
Die
Bezeichnung „Ohrschutzmittel" bezieht sich auf
ein Mittel, das Ototoxizität
verhindert, bessert oder in anderer Weise dagegen schützt.
-
Die
Bezeichnung „Neurotoxizität" umfasst ohne Beschränkung jegliche
schädliche
oder pathologische Veränderung
in der Struktur oder Funktion des neurologischen Systems oder eines
Teils davon. Die neurologischen funktionellen Veränderungen
können
ohne Beschränkung
hierauf umfassen: zentrale oder distale Nervenkrankheit einschließlich eines
gewöhnlichen „Strumpf-
und Handschuh"-Musters,
Prickeln, Gefühlsverlust, Empfindungslosigkeit,
verminderte Vibrationsempfindung, verminderte Muskeleigenreflexe,
sensorische Bewegungskoordinationsstörung, Nervenentzündung, fokale
Enzephalopathie, Aphasie, autonome Nervenerkrankung, orthostatischen
Hypotonus, Myastheniesyndrom, Muskelkrämpfe, Kopfschmerz, epileptische
Anfälle,
Blindheit oder Sehstörung
neben Erkrankung der optischen oder visuellen Nervenbahn, Papillenödem, Hörverlust
neben Störung
der Gehörnervenbahn
und/oder Verlust der Geschmacksempfindung. Strukturelle Änderungen
können
intra- oder extrazelluläre,
multizelluläre
oder organbezogene Veränderungen
irgendwo in dem neurologischen System umfassen einschließlich des
peripheren und zentralen Systems. Die Neurotoxizität kann sich
in oder nach dem Behandlungsverlauf mit Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen
zeigen.
-
Die
Bezeichnung „Nervenschutzmittel" bezieht sich auf
ein Mittel, das Neurotoxizität
verhindert, lindert oder in anderer Weise gegen sie schützt.
-
Die
Bezeichnung „Magen-Darm-Toxizität" umfasst ohne Beschränkung hierauf
jede schädliche
oder pathologische Veränderung
in der Struktur oder- Funktion des Magen-Darm-Systems oder eines
Teiles davon. Magen-Darm-Veränderungen
umfassen z. B. gegenwärtige
oder verzögerte Übelkeit,
Erbrechen, Speiseröhrenrückfluss,
Mundschleimhautentzündung,
Blutung entlang des Magen-Darm-Traktes,
Durchfall, Gewichtsverlust und/oder Appetitlosigkeit. Magen-Darm-Toxizität kann sich
während
oder nach dem Behandlungsverlauf mit Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen
zeigen.
-
Die
Bezeichnung „Magen-Darm-Schutzmittel" bezieht sich auf
ein Mittel, das Magen-Darm-Toxizität verhindert, lindert oder
gegen sie in anderer Weise schützt.
-
Im
Hinblick auf die oben vorgelegten Ergebnisse wird der medizinische
oder veterinärmedizinische Praktiker
durch Anwendung der oben beschriebenen Verbindungen oder Methoden
in der Lage sein, jeden der vorgenannten Parameter bei einem Säuger, insbesondere
beim Menschen, auf einem Wert von etwa 70% bis etwa 80% des Wertes
vor der chemotherapeutischen Behandlung, bevorzugter von etwa 80%
bis etwa 90% des Wertes vor der chemotherapeutischen Behandlung
und insbesondere von etwa 90% bis etwa 100% des Wertes vor der chemotherapeutischen
Behandlung, nach Messung durch in der Technik routinemäßig benutzte
Standardtests, zu halten. Diese Verbindungen und Methoden können auch
zur Behandlung von Haustieren, wie Katzen und Hunden angewandt werden.
-
Die
hier vorgelegten Lehren gestatten die Ausbildung therapeutischer
Vorgehensweisen, die dazu dienen können, die unerwünschten
Nebenwirkungen von Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen wie
CDDP zu verringern, die Dosierung dieser Antitumorverbindungen zu
erhöhen,
um eine höhere
Krebsheilungsrate zu bekommen, und vielleicht schwächere Patienten
in Behandlungsprotokolle mit diesen Antitumorverbindungen einzubeziehen,
von denen sie gegenwärtig
ausgeschlossen sind, weil sie den damit verbundenen Toxizitäten nicht
standhalten können.
Die Verabreichung von D-Met vor, während oder nach der Verabreichung
antineoplastisch wirksamer Mengen von Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen
wie CDDP oder in verschiedenen Kombinationen dieser Zeitperioden
ist besonders im Hinblick darauf nützlich, dass D-Met die Antitumorwirkung
von CDDP nicht beeinträchtigt
(Jones und Basinger, 1989; Melvik und Petterson, 1987).
-
D-Met
und strukturell verwandte Verbindungen können während der Chemotherapie, wie
oben beschrieben, in Verbindung mit Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen
wie CDDP angewendet werden.
-
Methionin
und seine Derivate
-
D-Met
wurde Menschen zu verschiedenen Zwecken verabreicht. C-markiertes
D-Met wurde z. B. für die
radiographische Abbildung eingesetzt (Meyer et al., 1985), und DL-Methionin
wurde zur parenteralen Ernährung
verabreicht (Printen et al., 1979). D-Met wurde Menschen auch oral
zu Ernährungsstudien
gefahrlos verabreicht (Kaji et al., 1987; Kies et al., 1975; Stegnik
et al., 1986). Orales Methionin wird als ein rezeptfreies Präparat zur
Kontrolle des Urin-pH verkauft (Drug Facts and Comparisons, 1991).
Die Gegenanzeigen bestehen für
Patienten mit einer Lebererkrankungsgeschichte und darin, dass eine
hohe Methionindosierung das Wachstum bei Kindern hemmen kann, wenn
sie über
eine ausgedehnte Zeitdauer gegeben wird.
-
Analoge
Verbindungen oder Derivate des Methionins, die bei der vorliegenden
Erfindung brauchbar sind, sind Verbindungen mit einer Methionin-Molekülgruppe
oder einer Methionin-ähnlichen
Molekülgruppe einschließlich einer
Thioethergruppe, die eine Wirkung als Ohrschutzmittel, Schutzmittel
gegen Gewichtsverlust, Magen-Darm-Schutzmittel, Nervenschutzmittel
und Schutzmittel gegen Haarausfall und/oder eine Wirkung bei der Überlebensverbesserung
zeigen, wenn sie in Verbindung mit einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
eingesetzt werden, die in einer wirksamen chemotherapeutischen Dosis
verabreicht wird. Unter den strukturell dem D-Met verwandten Verbindungen,
die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind
jene, die die C-S-C-(Thioether)-Molekülgruppe enthalten. Somit sind
die für
die praktische Ausführung
der vorliegenden Erfindung nützlichen
Verbindungen solche mit der Strukturformel
worin m eine ganze Zahl von
0 bis 3 ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, X = -OR
1,
-OCOR
1, -COOR
1,
-CHO, -CH(OR
1)
2 oder
-CH
2OH, Y = -NR
2R
3 oder -OH, R
1 =
H oder eine substituierte oder unsubstituierte gerad- oder verzweigtkettige
oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R
2 = H oder eine
substituierte oder unsubstituierte gerad- oder verzweigtkettige
Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
und R
3 = H oder eine substituierte oder
unsubstituierte, gerad- oder
verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder ihre pharmazeutisch zulässigen Salze.
-
Die
hier beschriebenen niederen Alkyl- und Acylgruppen als solche alleine
oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten können 1 bis
6 Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatome
insgesamt enthalten. Die niederen Alkylgruppen umfassen z. B. Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl und dergleichen. Substituenten der hier beschriebenen
substituierten Alkyl- und Acylgruppen können z. B. Gruppen umfassen,
die unter Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl,
O-, S-, N-, P- oder Halogen(Cl, F, Br oder I)-Atomen ausgewählt sind.
Wahlweise können
diese Alkyl-, Cycloalkyl-Substituentengruppen usw. mit O-, S-, N-,
P- oder Halogen(Cl, F, Br oder I)-Atomen substituiert sein. Diese
Alkyl-, Cycloalkyl-Substituentengruppen usw. umfassen z. B. niedere
Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy und Butoxy, und Gruppen, wie
Halo, Nitro, Amino und Keto Die hier beschriebenen Alkenylgruppen
sind alleine oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten
vorzugsweise niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der
Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen insgesamt. Sie können substituiert,
gerad- oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl,
Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergleichen umfassen.
-
Die
hier beschriebenen Alkynylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen
hier definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu etwa 15 Kohlenstoffatomen
insgesamt. Sie können
substituiert, gerad- oder verzweigtkettig sein und Ethynyl, Propynyl, Butynyl,
Isobutynyl, Hexynyl und dergleichen umfassen.
-
Die
hier beschriebenen Arylmolekülgruppen
können
alleine oder mit den hier definierten verschiedenen Substituenten
etwa 6 bis etwa 15 Kohlenstoffatome enthalten und umfassen Phenyl.
Die Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl,
Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido, usw.. Phenyl
ist ein bevorzugtes Aryl.
-
Die
hier beschriebenen Heteroaryl-Molekülgruppen können alleine oder mit den verschiedenen
hier definierten Substituenten etwa 5 bis etwa 15 Atome enthalten
und umfassen Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen. Substituenten
umfassen Alkanoxy, geschütztes
Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino
und Amido.
-
Die
hier beschriebenen Acyloxygruppen können Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-,
Alkynyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen enthalten.
-
Die
Kohlenstoffatome, nämlich
die das Hauptgerüst
des Methionins oder der methioninhaltigen Molekülgruppe bildenden Methyl- und
Methylengruppen können
ebenfalls substituiert sein, wie verschiedentlich oben beschrieben
wurde.
-
Nicht
einschränkende
Beispiele dieser Methionin-Schutzmittel
sind D-Methionin (D-Met), L-Methionin, ein Gemisch aus D-Methionin
und L-Methionin, Normethionin, Homomethionin, Methioninol, Hydroxymethionin,
Ethionin oder deren pharmazeutisch zulässige Salze. Methionin-Schutzmittel
der vorliegenden Erfindung können
in der D-, L- oder DL-Form sein und umfassen ihre pharmazeutisch
zulässigen
N-(Mono- und Dicarbonsäure)acylderivate
und Alkylester. Beispielhafte Acylderivate sind die Formyl-, Acetyl-,
Propionyl- und Succinylderivate. Beispielhafte Esterderivate sind
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylester. D-Met ist eine bevorzugte
Verbindung.
-
Insgesamt
kann Methionin zusammen mit den anderen oben diskutierten Verbindungen
als „Methionin-Schutzmittel" bezeichnet werden.
Diese Verbindungen können
alleine oder in verschiedenen Kombinationen miteinander bei den
hier beschriebenen Verfahren eingesetzt werden.
-
Diese
Verbindungen können
in Form der wasserlöslichen
Säure,
freien Base oder als physiologisch zulässige Salze verabreicht werden,
einschließlich
der mit organischen und anorganischen Säuren und Kationen, wie Natrium,
Kalium usw. gebildeten Säureadditionssalze,
z. B. der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate,
Fumarate und Maleate. Diese Verbindungen können zur Verabreichung an Menschen und
Tiere mit pharmazeutisch zulässigen
Trägern,
Füllstoffen
und Verdünnungsmitteln
formuliert werden, wie etwa sterilem destilliertem Wasser, Ringerscher
Lösung,
normaler physiologischer Kochsalzlösung, 5% Glucose, Dextrose,
Fructose, Sucrose usw. und deren Gemischen, wie sie in der Technik
bekannt sind. Antimikrobielle Mittel, Konservierungsmittel usw.
können
ebenfalls enthalten sein. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung
können
Farb- und Geschmacksstoffe enthalten. Zusätzliche Methoden der Formulierung
von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung bei
den hier beschriebenen Verfahren sind z. B. zu finden in Remington's Pharmaceutical
Sciences, 15. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania,
1975.
-
Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen
-
Cisplatin
(CDDP, cis-diammindichlorplatin(II)) ist gegenwärtig in der Therapie von Hodenkrebs,
Eierstockkrebsen und verschiedenen anderen Krebsen die am häufigsten
eingesetzte Antitumor-Platinkoordinationsverbindung. Verfahren zur
klinischen Anwendung von CDDP sind in der Technik bekannt (Nicolini,
1987). Beispielsweise kann CDDP an einem einzigen Tag über eine
Dauer von 6 Stunden einmal je Monat durch langsame intravenöse Infusion
verabreicht werden. Für
lokale Läsionen
kann CDDP durch lokale Injektion verabreicht werden. Eine intraperitoneale
Infusion kann auch angewandt werden. CDDP kann in so niedrigen Dosen wie
10 mg/m2 je Behandlung verabreicht werden,
wenn es Teil einer Therapie mit mehreren Arzneimitteln ist oder
wenn der Patient eine ungünstige
Reaktion bei höherer
Dosierung zeigt. An dem unteren Ende beträgt die üblichere klinische Dosis etwa
30 mg/m2; das obere Ende des Bereichs ist
etwa 120 bis etwa 150 mg/m2 je Behandlung.
Bei Anwendung in Verbindung mit D-Met oder anderen Methionin-Schutzmitteln
können
diese Dosierungen erhöht
werden.
-
CDDP
ist repräsentativ
für eine
große
Klasse von wasserlöslichen,
in der Technik gut bekannten Platin-Koordinationsverbindungen, die Platin
in der Form eines Ions mit Antitumoraktivität liefern. Unter den in der Literatur
beschriebenen Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen, die bei
dem Verfahren der vorliegenden Erfindung einsetzbar sind, sind z.
B. trans-Diamindichlorplatin(II), cis-Diamindiaquaplatin(II)-Ion, cis-Diamindichlorplatin(II)-Ion,
Chlor(diethylentriamin)platin(II)chlorid, Dichlor(ethylendiamin)platin(II),
Diamin(1,1-cyclobutandicarboxylato)platin(II) (Carboplatin), Spiroplatin,
Dichlortransdihydroxybisisopropanaminplatin IV (Iproplatin), Diamin(2-ethylmalonato)platin(II),
Ethylendiaminmalonatoplatin(II), Aqua(1,2-Diaminodicyclohexan)sulfatoplatin (II),
(1,2-Diaminocyclohexan)malonatoplatin(II), (4-Carboxyphthalato)-(1,2-diaminocyclohexan)platin(II),
(1,2-Diaminocyclohexan)-(isocitrato)platin(II), (1,2-Diaminocyclohexan)cis(pyruvato)platin(II)
und (1,2-Diaminocyclohexan)oxalatoplatin(II).
-
Verabreichung
von Methionin-Schutzmitteln
-
Die
Methionin-Schutzmittel der vorliegenden Erfindung können oral
oder parenteral, z. B. intraperitoneal, durch intravenöse Injektion,
intravenöse
Infusion usw. verabreicht werden, wie in Remington's Pharmaceutical
Sciences, 15. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania,
1975 beschrieben wurde. Diese Schutzmittel können auch lokal verabreicht
werden, wenn die Antitumor-Platinkoordinationsverbindung wie oben
erwähnt
durch lokale Injektion verabreicht wird. Lokalisierte Verabreichung
von Methionin-Schutzmitteln kann durch örtliche Applikation mit pharmazeutischen
Formulierungen erfolgen, die für
diesen Zweck wie in der Technik bekannt zubereitet sind, durch lokale
Injektion usw..
-
Die
Verabreichung von Methionin-Schutzmitteln der vorliegenden Erfindung
gleichzeitig mit einer Antitumor-Platinkoordinationsverbindung kann über mehrere
Tage erfolgen. Jedes kann z. B. einzeln formuliert und getrennt
zur selben Zeit auf einem der hier beschriebenen Wege verabreicht
werden. Alternativ können beide
zusammen in einer einzigen Dosierungsformulierung enthalten sein,
die auf einem einzigen Weg verabreicht wird. Wie im Falle der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
kann die Dosis des Methionin-Schutzmittels in einem einzigen Tag
verabreicht werden.
-
Dosierungen
-
Die
oben diskutierten Methionin-Schutzmittel können bei Verfahren zur Behandlung
von menschlichen und tierischen Patienten eingesetzt werden, die
einer Behandlung mit chemotherapeutisch wirksamen Mengen von Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen
unterzogen werden, um Ototoxizität,
Gewichtsverlust, Magen-Darm-Toxizität, Neurotoxizität und Haarausfall
zu verhindern oder zu verringern. Diese Verfahren umfassen die Verabreichung
einer geeigneten wirksamen Menge eines Methionin-Schutzmittels vor,
gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsver bindung
an den Patienten. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls
angewandt werden.
-
Bei
parenteraler Verabreichung kann die wirksame Menge Methionin-Schutzmittel
in dem Bereich von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 500 mg/kg
Körpergewicht,
bevorzugter von etwa 1 mg/kg Körpergewicht
bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht,
noch bevorzugter von etwa 10 mg/kg Körpergewicht bis etwa 300 mg/kg
Körpergewicht
und noch bevorzugter von etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 100 mg/kg
Körpergewicht
liegen. Eine bevorzugte Menge ist etwa 10 mg/kg Körpergewicht
bis etwa 75 mg/kg Körpergewicht.
-
Andererseits
kann die wirksame Menge des Methionin-Schutzmittels im Verhältnis zu
der chemotherapeutisch wirksamen Menge der Platin-Koordinationsverbindung
auf der Basis Mol:Mol ausgedrückt
werden. Diese wirksame Menge kann auf molarer Basis Methionin-Schutzmittel:Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
in dem Bereich von etwa 4:1 bis etwa 167:1, bevorzugter von etwa
4,25:1 bis etwa 100:1 und insbesondere von 4,68:1 bis etwa 20:1
liegen. Ein Dosierungsverhältnis
auf molarer Basis von etwa 18,75:1 ist ein bevorzugtes Verhältnis. Diese
Verhältnisse
können
nötigenfalls
für verschiedene
Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen durch Routineoptimierung
einschließlich Überwachung
der Wirksamkeit und Titration auf den gewünschten Effekt durch die hier
beschriebenen Methoden modifiziert werden.
-
Das
Methionin-Schutzmittel sollte bei oraler Verabreichung in einer
Menge gegeben werden, die einen Blutserumspiegel äquivalent
zu dem ergibt, der durch die oben angegebenen, parenteral verabreichten
Dosen erreicht wird. Diese wirksamen Oraldosen können durch den Fachmann auf
herkömmlichen
Wegen in vitro oder in vivo leicht bestimmt werden, wie jenen, die
in Remington's Pharmaceutical
Sciences, 15.Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania,
1975, beschrieben sind.
-
Behandlungsführung
-
Bei
den verschiedenen hier beschriebenen Methoden kann die wirksame
Menge des schwefelhaltigen Schutzmittels vor, gleichzeitig mit oder
nach der Verabreichung der wirksamen Menge der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
verabreicht werden. Kombinationen dieser Zeitperioden können ebenfalls
Anwendung finden. Die vorherige Verabreichung der wirksamen Menge
des Methionin-Schutzmittels kann innerhalb etwa 36 Stunden vor Verabreichung
der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung erfolgen; die nachfolgende
Verabreichung kann innerhalb etwa 36 Stunden nach Verabreichung
der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung sein. Bevorzugter kann
die vorherige Verabreichung innerhalb etwa 25 Stunden vor und die
nachfolgende Verabreichung innerhalb 25 Stunden nach Verabreichung
der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
erfolgen. Bevorzugter kann die vorherige Verabreichung innerhalb
etwa 6 Stunden vor und die nachfolgende Verabreichung innerhalb
etwa 1 Stunde nach Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
erfolgen. Noch bevorzugter kann die vorherige Verabreichung der
wirksamen Menge des Methionin-Schutzmittels innerhalb etwa 1 Stunde
vor und die nachfolgende Verabreichung innerhalb etwa 1 Stunde nach
Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
erfolgen. Noch bevorzugter kann die vorherige Verabreichung der wirksamen
Menge des Methionin-Schutzmittels
innerhalb einer halben Stunde vor und die nachfolgende Verabreichung
innerhalb etwa einer halben Stunde nach Verabreichung der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
erfolgen.
-
Die
Antitumor-Platinkoordinationsverbindung kann wie oben diskutiert
parenteral z. B. durch langsame intravenöse Infusion oder durch lokale
Injektion verabreicht werden. Das Methionin-Schutzmittel kann oral oder parenteral
durch intravenöse
Injektion oder durch langsame Infusion oder intraperitoneal verabreicht
werden.
-
Es
wurden verzögerte
toxische Wirkungen infolge der Antitumor-Platinkoordinationsverbindungen
beobachtet. Die Schutzwirkungen der vorliegenden Methionin-Schutzmittel
können
nach Notwendigkeit oder Wunsch durch ihre ergänzende Verabreichung im Laufe
der Chemotherapie des Patienten und/oder danach verstärkt werden.
Die hier beschriebenen Methoden können somit ferner die tägliche oder
wöchentliche
parenterale Verabreichung einer Ergänzungsmenge Methionin-Schutzmittel
in dem Bereich von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 500 mg/kg
Körpergewicht,
bevorzugter etwa 1 mg/kg Körpergewicht
bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht,
noch bevorzugter etwa 10 mg/kg Körpergewicht
bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht
und insbesondere etwa 1 mg/kg Körpergewicht
bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht
umfassen. Eine bevorzugte Menge ist etwa 10 mg/kg Körpergewicht
bis etwa 75 mg/kg Körpergewicht.
-
Alternativ
kann die täglich
oder wöchentlich
verabreichte wirksame Menge des Methionin-Schutzmittels im Verhältnis zu
der chemotherapeutisch wirksamen Menge der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung auf
der Basis Mol:Mol ausgedrückt
werden. Diese wirksame Menge kann auf Molbasis Methionin-Schutzmittel:Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
in dem Bereich von etwa 4:1 bis etwa 167:1, bevorzugter von etwa
4,2 5 1 bis etwa 100:1 und insbesondere von etwa 4,68:1 bis etwa
20:1 liegen. Ein Dosierungsverhältnis auf
Molbasis von etwa 18,75:1 wird bevorzugt.
-
Die
täglich
verabreichten oralen oder parenteralen Dosen können innerhalb der oben aufgeführten niedrigeren
Bereiche liegen. Bei oraler Verabreichung sollten die täglichen
oder wöchentlichen
Dosen so ausgelegt sein, dass Serumwerte äquivalent zu denen erreicht
werden, die bei Verabreichung der verschiedenen, oben beschriebenen,
parenteralen Dosen erreicht werden.
-
Das
ergänzende
Methionin-Schutzmittel kann parenteral durch intravenöse Injektion
oder langsame Infusion oder intraperitoneal verabreicht werden.
-
Optimierung
der Behandlungsführung
-
Bei
der erfindungsgemäßen Methode
der Verhinderung oder Reduzierung der Ototoxizität können verschiedene, mit dem
Gehör- und Gleichgewichtssystem
des Patienten in Verbindung stehende Parameter durch in der Technik
gut bekannte Methoden getestet werden, um Vorbehandlungsgrundwerte
aufzustellen. Nach Verabreichung des Methionin-Schutzmittels und
im Verlaufe der Chemotherapie und danach können ototoxische Wirkungen
durch herkömmliche
Prüfungen überwacht
und die Ergebnisse mit den vor der Behandlung erhaltenen Ergebnissen
verglichen werden, um festzustellen, ob eine Veränderung eingetreten ist. Wenn irgendeine
Beeinträchtigung
beobachtet wird, kann die Menge und/oder Zeit der Verabreichung
des in Verbindung mit nachfolgenden Dosen der Antitumor-Platinkoordinationsverbindung
verabreichten Schutzmittels so eingestellt werden, dass weitere
ototoxische Veränderungen
ohne wesentliche Minderung der antineoplastischen Wirksamkeit der
Antitumor-Platinkoordinationsverbindung reduziert oder verhindert
werden. Eine ähnliche
Modifizierung der Behandlungsparameter im Falle von Gewichtsverlust,
Magen-Darm-Toxizität,
Neurotoxizität,
Haarausfall und Gesamtzustand/Überleben
des Patienten kann zur Anwendung kommen, um mit Bezug hierauf die
Schutzwirkungen des Schutzmittels zu optimieren. Dies kann erreicht
werden durch geeignete Prüfung
und Vergleich der Werte vor und nach der Behandlung, z. B. Gewicht
des Patienten und physikalischer/medizinischer/physiologischer Zustand
des Patienten usw., wobei Protokollanpassungen sofern nötig vorgenommen
werden.
-
Die
so beschriebene Erfindung kann offensichtlich in vieler Weise variiert
werden. Diese Variationen sollen nicht als Abweichung von der Idee
und dem Umfang der vorliegenden Erfindung angesehen werden, und
alle diese Modifizierungen und Äquivalente
sollen als für
den Fachmann naheliegend innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche liegen.
-
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