DE69729120T2

DE69729120T2 - Arzneipräparat und verfahren zur behandlung und vorbeugung von fybromyalgie und des chronischen ermüdungssyndrom

Info

Publication number: DE69729120T2
Application number: DE69729120T
Authority: DE
Inventors: Carl-Gerhard Gottfries; Björn REGLAND
Original assignee: GOTTFRIESMOTTAGNINGEN AB; GOTTFRIESMOTTAGNINGEN MOELN AB
Current assignee: GOTTFRIESMOTTAGNINGEN AB; GOTTFRIESMOTTAGNINGEN MOELN AB
Priority date: 1996-12-30
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: EP0964700A1; DK0964700T3; US6368590B1; SE9604844D0; WO1998029133A1; PT964700E; ES2221077T3; EP0964700B1; AU5582198A; DE69729120D1; ATE266419T1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Staphylokokken-Impfstoffs zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Hintergrund der Erfindung
Fibromyalgie und chronische Erschöpfung („chronic fatigue") sind relativ neue Erscheinungen in der Nosologie medizinischer Störungen. Sie umfassen Zustände mit Symptomen, wie beispielsweise Schmerz, Erschöpfung und einen breiten Bereich anderer Symptome, die viele klinische und demographische Charakteristika aufzuweisen scheinen (siehe z.B. Buchwald D., et al., Comparision of patients with chronic fatique syndrome, fiybromyalgia and multiple chemical sensitivities, Arch. Intern. Med. 154:2049–2053, 1994). Beide Krankheiten werden aufgrund klinischer Kriterien diagnostiziert.
Die Verwendung von Staphylokokken-Bakterien oder Produkten davon zur Behandlung des Chronic Fatigue Syndrom ist bereits aus WO-A-9611014 oder WO-A-9625155 bekannt.
Fibromyalgie
Der Begriff Fibromyalgie wurde zuerst im Jahre 1981 von Yunus M.B., et al., in Primary fibromyalgia (fibrositis): a clinical study of 50 patients with matched normal controls, Semin. Arthritis Rheum., 11:151–171, 1981 beschrieben. Der Zustand wurde allerdings in der medizinischen Literatur seit Mitte des 19. Jahrhunderts beschrieben (siehe z.B. Simons D.G. Muscle pain syndromespart 1, Am. J. Phys. Med., 54:289–311, 1975). Fibromyalgie wird oft als Form von Nicht-Gelenkrheumatismus betrachtet, welcher mit der Formulierung in der vom American College of Rheumatology (ACR 90) dargelegten Klassifikation in Verbindung gebracht werden kann (siehe Wolfe F. et al., The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia; report of the multicentre criteria committee, Arthritis Rheum., 33:160–172, 1993). Die gemäss American College of Rheumatology wichtigsten Kriterien sind weitläufige Schmerzen und die Anwesenheit von wenigsten 11 von 18 möglichen empfindlichen Punkten, sogenannten Auslösepunkten („trigger points"). Im Konsensbericht des zweiten World Congress of Myofascial Pain and Fibromyalgia in Kopenhagen, Dänemark, im Jahre 1992 wird die Krankheit wie folgt beschrieben: ein schmerzhafter, nicht-artikulärer Zustand, in welchem hauptsächlich Muskeln involviert sind – der gewöhnlichste Grund für verbreiteten muskuloskeletalen Schmerz. Der Zustand führt normalerweise zu anhaltender Erschöpfung, nicht-erholsamen Schlaf sowie Versteifung im ganzen Körper. Fibromyalgie ist ein Syndrom, welches Kopfschmerzen, Reizdarm, Reizblase, Dysmenorrhoe, Kälteempfindlichkeit, Raynaud's Syndrom, ruhelose Beine, atypische Muster von Benommenheit und Kribbeln, Intoleranz gegenüber körperlicher Anstrengung, Schwächebeschwerden usw. umfasst. Ein variierender Prozentsatz (20–25%) an Patienten, welche unter Fibromyalgie leiden, durchleben eine signifikante Depression oder Ängstlichkeit.
Gewöhnlich variieren die Symptome während des Tages und des Jahres. Die Prävalenz ist hoch. Man schätzt, dass Fibromyalgie 2–6% der Bevölkerung betrifft (siehe Wolfe F., et al., The prevalance and characteristics of fibromyalgia in the general population, Arthritis Rheum., 36(9S):57, 1993, und Buskila, D., et al., Assessment of nonarticular tenderness and prevalance of fibromyalgia in children, J. Rheumatol. 20:368–370, 1993). Fibromyalgie trifft bei Frauen häufiger auf als bei Männern – weniger als 10% der Patienten mit Fibromyalgie sind Männer.
Die Äthiologie von Fibromyalgie ist nicht bekannt, aber viele Faktoren werden pathologisch für bedeutungsvoll gehalten. Obschon der Schmerz in erster Linie auf die Muskeln festgelegt ist, stützen Forschungsergebnisse eine Erklärung des Syndroms, die nur auf peripheren Änderungen basiert, nicht. Die Art des Schmerzes – anhaltender Schmerz selbst wenn der Patient ruht – und der weitläufige Schmerz und weitläufige Schmerzhaftigkeit weisen auf Störungen im zentralen nociceptiven System hin. Der Gedanke, dass es eine zentrale Sensibilisierung geben könnte, wurde von Bengtsson, A., et al., in Primary fibromyalgia. A clinical and laboratory study of 55 patients, Scand. J. Rheumatol. 15:340–347, 1986 geäussert. Neuroendokrinologische Befunde, wie Störungen im Serotonin-Stoffwechsel und unzureichende Abgabe von Wachstumshormon, wurden als mögliche Ursachen einiger der Erscheinungsformen von Fibromyalgie diskutiert (siehe z. B. Bennett, R.M., et al., Low levels of somatomedin C in patients with fibromyalgia syndrome, Arthritis Rheum., 32:454–460, 1992, und Russel, I.J., Biochemical abnormalities in fibromyalgia syndrome, J. Musculoskeletal Pain, 2:101–115, 1994). Immunologische Faktoren wurden auch als mögliche Ursache vorgeschlagen (siehe Klein, R., et al., Clinical relevance of antibodies against serotonin and gangliosides in patients with primary fibromyalgia syndrome, Psychoneuroendocrinology, 17:593:598, 1992).
Gegenwärtig ist keine Heiltherapie für Fibromyalgie klinisch zugänglich; fibromyalgischen Patienten wird nur eine symptomatische Behandlung angeboten. Analgetika, d.h. entzündungshemmende Wirkstoffe und Paracetamol scheinen diese Symptome nicht zu lindern. (siehe Lorenzen, I., Fibromyalgia – which is the best treatment? A personalized comprehensive, ambulatory patient-involved management programme, Ballier's Clin. Rheum., 4:333–370, 1994). Die Behandlung mit Antidepressiva weist einige Wirkungen auf (siehe Jacobson, S., Chronic widespread muscoskeletal pain - the fibromyalgia syndrome, Dissertation, Kopenhagen: Lægeforeningens forlag, 1994). Fibromyalgische Patienten können ihren physischen Zustand oft durch körperliches Training verbessern.
Chronic fatigue Syndrom
Dieses Konzept wurde im Jahre 1988 durch die Centres for Disease Control eingeführt (siehe Holmes G.P. et al., Chronic fatique syndrome: a working case definition, Ann. Intern. Med., 108:387–389, 1988). Das Syndrom wurde vollständig definiert und das diagnostische Kriterium wurde formuliert. Das obligate Symptom war eine Erschöpfung von hindernder und chronischer Natur, welche während mindestens 6 Monaten anhalten sollte. Elf geringere Kriterien wurden ebenso definiert und miteinbezogen: schwaches Fieber oder Schüttelfrost, Halsschmerzen, schmerzende Lymphknoten, eine unerklärliche allgemeine Muskelschwäche, Myalgie, eine anhaltende allgemeine Erschöpfung nach körperlicher Betätigung, Kopfschmerzen, wandernde Arthraiagie, neurophysiologische Beschwerden und Schlafstörungen. Physiologische Anzeichen können auch auftreten, wie schwaches Fieber, nichtexudative Pharyngitis und palpable oder empfindliche Cervical- oder Axilar-Lymphknoten. Um einen Patienten mit Chronic Fatigue Syndrom zu diagnostizieren, muss der Patient acht von elf Kriterien nebst der chronischen Erschöpfung erfüllen, oder sechs der elf Kriterien und zwei der physiologischen Anzeichen.
Viele Ärzte standen diesen Kriterien kritisch gegenüber und Variationen wurden sowohl in Australien als auch in England angewandt. Dies führte zu einer neuen Definition, die im Dezember 1994 publiziert wurde (siehe Fukuda, K., et al., The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study, Ann. Intern. Med., 121:953–959, 1994). Die neuen Kriterien sind wie folgt: 1a) eine klinisch festgestellte, unerklärte, anhaltende chronische Erschöpfung, welche i) der Patient früher nicht durchlebt hatte, ii) nicht das Resultat von anhaltender körperlicher Betätigung ist, iii) sich mit Ruhe nicht bessert iv) die Möglichkeit des Patienten, frühere Aktivitäten bei der Arbeit oder während der Freizeit auszuführen, beträchtlich reduziert; 1b) der Patient sollte wenigstens vier der folgenden sechs Symptome aufweisen, und sie sollten während wenigstens sechs aufeinanderfolgenden Monaten in Erscheinung getreten sein, aber nicht vor dem Ausbruch der Erschöpfung, i) eine selbst festgestellte Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses und der Konzentrationsfähigkeit, ii) Halsschmerzen, iii) empfindliche Cervical- oder Axilar-Lymphknoten, iv) Muskelschmerzen, v) Kopfschmerzen von neuer Art und neuem Ausmass, vi) Erschöpfung nach dem Erwachen, vii) ein Gefühl "krank zu sein" während mehr als 24 Stunden nach körperlicher Betätigung.
Ein möglicher Zusammenhang zwischen Erschöpfung und infektiöser Krankheiten, insbesondere viraler Krankheiten, ist vorgeschlagen worden. Das Chronic Fatigue Syndrom wird oft als Resultat einer akuten infektiösen Erkrankung betrachtet. Einige infektiöse Krankheiten, welche als für das Chronic Fatigue Syndrom bedeutsam vorgeschlagen wurden, sind durch das Epstein-Barr-Virus (EBV), das humane Herpes Virus-Typ 6 (HHV-6), Entero-Virus und Retro-Virus verursachte Krankheiten, aber keine Anzeichen eines erhöhten Auftretens solcher Krankheiten wurden für Patienten, welche unter dem Chronic Fatigue Syndrom leiden, berichtet. Es gibt Berichte über immunologische Abnormalitäten, wie beispielsweise eine Abnahme von Sub-Gruppen von IgG, ein Anstieg an zirkulierenden Antigen-Antikörper-Komplexen, eine tiefere Aktivität natürlicher Killerzellen, eine Abnahme an Sub-Gruppen der T-Zellen CD-4 und CD-8 und eine verminderte verzögerte Hypersensitivitätsreaktion gegen Hauttest-Antigene (siehe Review von Wilson, A., et al., Longitudinal study of outcome of chronic fatigue syndrome, Br. Med. J., 308:756– 759, 1994). Es gibt Berichte über eine reduzierte Menge an Markern für die zellvermittelte Immunität im Vergleich mit normalen Kontrollen und Patienten mit nichtmelancholischer Depression. Studien zur Abschätzung der Prävalenz des Chronic Fatigue Syndroms wurden an vielen Forschungszentren auf der ganzen Welt durchgeführt. Eine Prävalenz von 51–131 pro 100'000 Einwohner wurde für England berichtet, während vorläufige statistische Schätzungen der Centers for Disease Control eine Prävalenz von 2–7 pro 100'000 Einwohner in vier amerikanischen Staaten anzeigen. Eine australische Studie hat eine Prävalenz von 37 pro 100'000 Einwohner berichtet.
Die zwei Syndrome Fibromyalgie und Chronic Fatigue Syndrom "überlappen", und es wurde vorgeschlagen, dass es sich in Tat und Wahrheit nur um eine einzige Krankheit handelt, die auf unterschiedliche Arten in Erscheinung tritt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Staphylokokken-Bakterien oder einem Produkt davon für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung und/oder Prävention von Fibromyalgie und dem Chronic Fatigue Syndrom, wobei das Präparat der Staphylokokken-Bakterien mit Vitamin B₁₂ und/oder Folacin in therapeutisch wirksamen Mengen kombiniert wird.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Gemäss der vorliegenden Erfindung ist es somit möglich, ein pharmazeutisches Präparat herzustellen, welches für die Behandlung und die Prophylaxe von Fibromyalgie und dem Chronic Fatigue Syndrom verwendet werden kann. Der Hauptbestandteil im Präparat ist eine Substanz, welche als Staphylokokken-Impfstoff wirkt; es kann sich um irgendeine Art von Antigen-Produkten von Staphylokokkus handeln oder um irgendeine Art einer synthetisch hergestellten Verbindung, die ein solches Produkt imitiert.
Das pharmazeutische Präparat wird bevorzugt für die Injektion formuliert.
Das Präparat umfasst weiter Vitamin B₁₂ und/oder Folacin. Es wurde festgestellt, dass eine Sub-Gruppe von Patienten, welche an Fibromyalgie oder dem Chronic Fatigue Syndrom leiden auch einen Grad an Vitamin B₁₂ in ihrer Cerebrospinal-Flüssigkeit aufweisen, der tiefer als normal ist, und einen Grad an Homocystein, der höher als normal ist. Der hohe Grad an Homocystein ist ein Hinweis auf einen Mangel an Vitamin B₁₂ und Folacin. Es wurde gezeigt, dass dies Sub-Gruppen an Patienten einen spezifischen Satz an Genen aufweisen.
Das erfindungsgemässe Präparat kann auch beispielsweise pharmazeutisch annehmbare Additive umfassen, z.B. Lösungsmittel, Adjuvantien, Träger und/oder Konservierungsmittel.
Die Behandlung wird vorzugsweise als Serie von Verabreichungen mit ansteigenden Dosen während einer spezifischen Periode durchgeführt. Vorzugsweise wird der Impfstoff in 8–10 ansteigenden Dosen während 4–12 Wochen, vorzugsweise 8–10 Wochen, verabreicht. Der Grund für die ansteigenden Dosen ist der, dass während der ersten Woche oder Wochen der Patient wahrscheinlich unter Nebenwirkungen zu leiden hat, und es ist deshalb von Vorteil, mit einer tiefen Dosis zu beginnen. Die Nebenwirkungen werden nach einiger Zeit abnehmen.
Um die erwünschte Wirkung während einer verlängerten Zeitdauer zu erhalten, sollte das Staphylokokken-Präparat bei verschiedenen Gelegenheiten verabreicht werden. Es reicht nicht aus, das Präparat nur einige wenige Male zu verabreichen, da der Patient dann überhaupt nicht geheilt wird oder die Krankheit nach kurzem wieder auftreten wird. Die erste Serie an Verabreichungen wird deshalb gefolgt von wiederholten Verabreichungen, welche ungefähr einmal pro Woche während 5–15 Wochen, vorzugsweise während 10 Wochen, abgeben werden.
Um ein erneutes Auftreten zu vermeiden, werden die wiederholten Verabreichungen dann von einer Behandlung zur Erhaltung mit ungefähr einmal monatlichen Verabreichungen gefolgt, die vorzugsweise während einiger Jahre fortgesetzt werden, wie beispielsweise 1–10 Jahre, bevorzugt ungefähr 5 Jahre.
Die Dosen in den wiederholten Verabreichungen in der Behandlung zur Erhaltung sind vorzugsweise konstant und relativ hoch, beispielsweise in der Dosis, welche für die letzte Verabreichung in der ersten Serie verwendet wurde.
Diese wiederholten Verabreichungen resultieren in einer unspezifischen Aktivierung des Immunsystems über eine lange Zeitdauer.
Die Verabreichungen können in jeder im technischen Gebiet bekannten Art und Weise gemacht werden, bevorzugt aber als Injektionen.
Vitamin B₁₂ und/oder Folacin werden mit dem Staphylokokken-Präparat kombiniert. Wird der bekannte Staphylokokken-Impfstoff Staphypan Berna vom Serum- und Impfinstitut Bern, Schweiz, verwendet, kann ein typischer Behandlungsplan folgendermassen sein: 8–12 Verabreichungen werden während einer Dauer von 4–12 Wochen, vorzugsweise 8–10 Wochen, gemacht, wobei die Dosis des Staphylokokken-Präparats stufenweise von 0.1 ml bis 1 ml des reinen Impfstoffs erhöht wird. Der Anstieg hängt von der Reaktion des Patienten ab. Er kann z.B. 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, beziehungsweise 1.0 ml sein. Zeigt der Patient eine starke lokale Reaktion, ist es möglich, eine Dosis zu wiederholen, bevor sie erhöht wird. Die Dosis des Staphylokokken-Präparats in den wiederholten Verabreichungen und in der Behandlung zur Erhaltung ist 1 ml.
Studien
Nachdem eine Pilotstudie enthaltend 8 Patienten gemacht wurde, wurde eine Placebo-kontrollierte Studie durchgeführt, welche eine Gruppe an Patienten umfasst, die sowohl die Kriterien für Fibromyalgie als auch die Kriterien für das Chronic Fatigue Syndrom erfüllten. Ziel der Studie war es, die Behandlungswirkung, die das Staphylokokken-Präparat auf die Symptomatologie von Fibromyalgie und dem Chronic Fatigue Syndrom hat, zu bestimmen.
Patienten
28 ambulante Patienten, alles Frauen im Alter zwischen 33 und 64 (Mittelwert: 47.0 ± 7.3) nahmen an der Studie teil. Während der Dauer der Studie wurden 4 Patienten ausgeschlossen. Einer aufgrund von Krebs, zwei aufgrund schwerer Depression und einer aufgrund einer psychotischen Krankheit. Die Patienten wurden von Krankheitszentren, anderen Spitälern und psychiatrischen Kliniken im Gebiet vermittelt. Alle erfüllten die vom American College of Rheumatology aufgestellten Kriterien für Fibromyalgie sowie die Kriterien für das Chronic Fatigue Syndrom, welche vom Center for Disease Control definiert wurden. Alle Patienten wiesen eine Krankheitsgeschichte von wiederauftretenden Infektionen und/oder einen Gesundheitszustand auf, welcher auf milde anhaltende Infektionen hinwies, wie etwa schwaches Fieber oder Schüttelfrost, Halsschmerzen oder empfindliche Lymphknoten (all diese Symptome sind in den Kriterien für Fibromyalgie und das Chronic Fatigue Syndrom enthalten, aber nicht obligatorisch).
Alle Patienten waren chronisch krank.
Im Durchschnitt litten die Patienten während 12.9 Jahren (Bereich 5–37 Jahre) an Fibromyalgie/Chronic Fatigue Syndrom.
Verfahren
Die 24 Patienten wurden zufällig in zwei Gruppen unterteilt. Die Studie war eine Doppelblind-Studie, d.h. niemand ausser der die Injektionen verabreichenden Krankenschwester wusste, welche Behandlung angewandt wurde. Die Krankenschwester war nicht von der Forschungsgruppe.
Eine Gruppe an Patienten wurde mit einem Staphylokokken-Präparat (Staphypan Berna vom Serum- und Impfinstitut Bern, Schweiz) behandelt und eine weitere Gruppe erhielt eine Behandlung mit sterilem Wasser (Placebo-Gruppe). 13 Patienten erhielten die Behandlung mit dem Staphylokokken-Präparat und 11 Patienten wurde das Placebo abgegeben. Das aktive Präparat wurde in den Konzentrationen von 1%, 5%, 10%, 20%, 50% und 100% verwendet (d.h. 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5 und 1.0 ml des vollständig wirksamen Präparats). Alle Injektionen wurden einmal pro Woche subkutan in die gluteale Region gemacht: das Volumen sowohl des Staphylokokken-Präparats als auch der Placebo-Injektionen war 1 ml. Das Staphylokokken-Präpart wurde alle 2 Wochen in ansteigenden Konzentrationen abgegeben, 1% in Woche 1 und 2, 5% in Woche 3 und 4, 10% in Woche 5 und 6, 20% in Woche 7 und 8, 50% in Woche 9 und 10 und das unverdünnte Präparat in Woche 11 und 12. Die Injektionen mit Wasser wurden in den selben Intervallen abgegeben, jedes Mal 1 ml.
Nachdem die kontrollierte Studie abgeschlossen war, wurde denjenigen Patienten, die Placebo erhalten hatten, eine aktive Behandlung angeboten. Eine offene Langzeitstudien-Behandlung wurde begonnen. Allen Patienten, einschliesslich denjenigen der Pilotstudie, insgesamt 32 Patienten, wurde eine verlängerte aktive Behandlung mit monatlichen Dosen angeboten. Diejenigen, welche sich einverstanden erklärten wurden unter Verwendung der umfassenden psychopathologischen Bewertungsskala (Comprehensive Psychopathological Rating Scale; CPRS) nach drei, sechs, und zwölf Monaten während des ersten Jahres und dann einmal pro Jahr beurteilt. Die Intervalle zwischen den Dosen variierten von Woche zu Woche bis zu jedem dritten Monat. Die Arbeitssituation des Patienten (Teilzeit oder Vollzeitarbeit, Krankschreibung oder Bezug einer Krankheitsrente) wurde vor und in der Wiederaufnahme nach Abschluss der kontrollierten Studie beurteilt.
23 der 32 Patienten nahmen weiter an der offenen Studie teil. 20 von ihnen sind zwischen zwei und drei Jahren behandelt worden und drei Patienten sind zwischen fünf und sechs Jahren behandelt worden.
Labor-Untersuchungen
Nach der Teilnahme in der Studie unterzogen sich alle Patienten einer klinischen Prüfung und einer Serie von Labor-Untersuchungen. Proben von Blut aller Patienten und von Cerebrospinal-Flüssigkeit von 12 Patienten wurden genommen, bevor der Behandlungsprozess begann. Alle Patienten wiesen normale Labortest-Resultate hinsichtlich Erythrozyten-Sedimentationsrate, Hämatologiezahl, (haematology count), Leberenzyme, Kreatinin-Kinase und Schilddrüsenfunktionstests. Ein Dexamethason-Suppression-Test wurde an 18 Patienten durchgeführt, die alle eine normale Stressfunktion aufwiesen. Antikörper gegen Borrelia Burgdorferi wurden im Plasma von 24 Patienten und in der Cerebrospinal-Flüssigkeit von 12 Patienten untersucht; die Konzentrationen waren normal. Die Konzentrationen von Homocystein, Methylmalonsäure und Vitamin B₁₂ wurden sowohl im Plasma (24 Patienten) als auch in der Cerebrospinal-Flüssigkeit (12 Patienten) analysiert. Alle Patienten wiesen einen normalen Grad an Vitamin B₁₂ und Methylmalonsäure im Plasma auf, und alle bis auf zwei wiesen einen normalen Grad an Homocystein im Plasma auf. 10 von 12 Patienten wiesen einen Grad an Vitamin B₁₂ in der Cerebrospinal-Flüssigkeit auf, der tiefer war als normal. 11 von 11 wiesen einen hohen Grad an Homocystein in der Cerebrospinal-Flüssigkeit auf und 2 wiesen einen Grad an Methylmalonsäure in der Cerebrospinal-Flüssigkeit auf, der höher als normal war.
Psychometrische Beurteilungen
Zung's Selbstbewertungsdepressionsskala (Zung, W.W.K., A self rating depression scale, Arch. Gen. Psychiatry, 12:63–70, 1965) besteht aus 20 Punkten, welche sowohl somatische und affektive Komponenten von Depression messen.
Die umfassende psychopathologische Bewertungsskala (Comprehensive Psychopathological Rating Scale; CPRS), (Åsberg, M., et al., A comprehensive psycholpathological rating scale, Acta Psychiatr. Scand., 1978 (Suppl. 271):5– 27) beinhaltet 65 berichtete und beobachtete Punkte. Die Punkte umfassen psychiatrische Symptome von sowohl neurotischen als auch psychotischen Dimensionen. Für jeden Punkt gibt es sieben Skalaschritte, wobei 0 Normalität und 6 die maximale Stärke eines Symptoms anzeigt. In der vorliegenden Studie wurden 15 berichtete Punkte ausgewählt (CPRS-15) zur Messung von interessierenden Symptomen in der Neurasthenie ausgewählt (Knave, B., et al., Neurasthenic symptoms in workers occupationally exposed to jet fuel, Acta Psychiatr. Scand. 60:39–49, 1979). Einer der ausgewählten Punkte mass die Erschöpfungsanfälligkeit („Fatiguability") (CPRS-F) und ein weiterer mass Schmerzen jeglicher Art (CPRS-P). Die weiteren CPRS-Punkte massen Traurigkeit, Ängstlichkeit, Aggressivität, depressive Gemütslage, Selbstmordgedanken, Hypochondrie, Besorgnis, Phobien, Konzentrationsschwierigkeiten, Erinnerungsschwierigkeiten, Schlafschwierigkeiten, vegetative Symptome und Symptome der Muskelsanspannung. CPRS-15-Beurteilungen wurden vor und während der Behandlung nach 4, 8 und 12 Wochen gemacht. CPRS-15 wurde auch in der offenen Wiederaufnahmestudie verwendet.
„Clinical Global Impressions" (klinischer Globaleindruck), CGI, (National Institute of Mental Health, 1970) ist eine Beobachtungsbewertungsskala. Auf dieser Skala kann die Stärke der Krankheit von 1 bis 7 bewertet werden, wobei 1 "normal, überhaupt nicht krank" und 7 "unter den mit Abstand schwerstkranken Patienten" anzeigt. Eine globale Verbesserung kann auch von 1 bis 7 auf der CGI bewertet werden, wobei 1 eine sehr grosse Verbesserung, 4 keine Verbesserung und 7 eine sehr grosse Verschlechterung anzeigt. In der vorliegenden Studie wurde die "Stärke der Krankheit" vor der Behandlung als ein Mass des Zustands der Patienten bewertet. Eine Verbesserung wurde nach 12 Wochen Behandlung bewertet.
Schmerz-Beurteilung
Der Grad an Schmerz der Patienten wurde vor der Behandlung gemessen, jede zweite Woche während der Behandlung und einen Monat nach der Behandlung unter Verwendung der visuellen Analogsskala (Visual Analog Scale; VAS). Die VAS war eine 100 mm lange, horizontal orientierte Linie, deren Endpunkte mit "kein Schmerz" und "der schlimmste vorstellbare Schmerz" bezeichnet waren. Die Patienten wurden beauftragt, ihren "empfundenen momentanen Schmerz" und ebenso die "durchschnittliche Schmerzintensität" während der letzten Woche anzugeben.
Druckschmerz-Reizschwellen-Messungen
Druckschmerz-Reizschwellen („pressure pain thresholds"; PPT) wurden mit einem in der Hand gehaltenen elektronischen Druck-Algometer (Somedic*, Schweden) bestimmt. Die Stimulationssonde weist eine kreisförmige Spitze (10 mm im Durchmesser) auf und ist mit einem Druckmessfühler verbunden, welcher in einen waffenförmigen Griff eingebaut ist. Das Signal vom Druckmessfühler wird in einer Haupteinheit verstärkt und der Druck wird in kPa auf einer digitalen Anzeige angezeigt. Eine aus horizontalen Lichtstreifen bestehende Anzeige zeigt an, ob der aufgesetzte Druck oberhalb oder unterhalb eines vorgelegten Werts liegt. In der vorliegenden Studie war der vorgelegte Wert 30 kPa/s. Wenn die PPT erreicht werden, aktiviert das Subjekt einen in der Hand gehaltenen Druckknopf, welcher die digitale Anzeige fixiert. Die PPT werden definiert als minimaler Druck kPa/cm², welcher Schmerz induziert. Die Patienten wurden instruiert, den Druckknopf zu aktivieren, wenn die Sinnesempfindung sich von der eines Drucks alleine zu der eines gemischten Drucks mit Schmerz umwandelte. Bevor jeder Patient getestet wurde, wurde der Algometer geeicht.
Die PPT wurden an sechs paarweisen Stellen (links, rechts) von Auslösepunkten bestimmt, die in Übereinstimmung mit den vom American College of Rheumatology angegebenen Ereignisstellen in Fibromyalgie-Patienten ausgewählt wurden. Die Auslösepunkte beinhalteten das Trapez am Mittelpunkt ihres oberen Randes, die zweite Rippe, an der costochondralen Verbindungsstelle, den Unterarm 20 mm distal zum lateralen Epikondylus des Humerus und die gluteale Region beim oberen äusseren Quadranten des Gesässes.
Kontrollpunkte wurden sowohl an Daumennägeln und auf der Stirn 25 mm oberhalb des Mittelpunkts der Augenbrauen (bilateral) angeordnet. Die Strukturen wurden mittels Palpation lokalisiert und mit einem Stift markiert.
Jeder Auslösepunkt und Kontrollpunkt wurde in jeder Sitzung dreimal getestet, im Abstand von 3 Minuten. Die Medianwerte der drei Untersuchungen an jeder Stelle wurden miteinander addiert, um eine Gesamtempfindlichkeits-Punktzahl zu erhalten. Diese Gesamtempfindlichkeits-Punktzahl wurde mit der gemessenen Zahl an lokalen Punkten dividiert, um einen Durchschnitt des Auslösepunkts beziehungsweise des Kontrollpunkts zu bilden. Die Reizschwellen wurden vor dem Beginn der Behandlung gemessen, nach einer zwölfwöchigen Behandlung und bei einer Wiederaufnahme vier Wochen nach Unterbruch der Behandlung.
Statistik
Die Werte wurden als Mittelwerte ausgedrückt, mit Standardabweichungen (standard deviations; SD) in Klammern, wenn nicht anders vermerkt. Die statistischen Analysen wurden unter Verwendung von Wilcoxon's „Signed Rank Test" für paarweise Proben und Mann-Whitney's U-Test zur Berechnung von Gruppendifferenzen durchgeführt. Alle Tests waren zweiseitig. Statistische Signifikanz wurde bei p<0,05 angenommen. Korrelationen wurden mit den Spearman'schen Rangkorrelationen („Spearman's Rank Correlations") getestet.
Resultate
Im Labortest gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Gruppen vor der Behandlung. 10 von 12 Patienten wiesen einen subnormalen Grad von B₁₂ in der Cerebrospinal-Flüssigkeit auf. Signifikante Korrelationen zwischen dem Grad an B₁₂ in der Cerebrospinal-Flüssigkeit und den CPRS-Punkten "Erschöpfungsanfälligkeit" („Fatiguability") und "Erinnerungsschwierigkeiten" und den gesamten CPRS-Punktzahlen wurden gefunden. Die Punktzahlen für "Muskelanspannung", "Hypochondrie" und "Schmerz" grenzten daran, signifikant mit dem Grad B₁₂ in der Cerebrospinal-Flüssigkeit in Beziehung zu stehen. Die Korrelation war diejenige, dass je tiefer der Grad an B₁₂ war, desto höher die Punktzahlen an ausgewerteten Symptomen waren. Dies wird in Tabelle 1 gezeigt.
Alle Patienten weisen einen pathologisch hohen Grad an Homocystein in der Cerebrospinal-Flüssigkeit auf. Signifikante Korrelationen bestanden auch zwischen dem Grad an Homocystein in der Cerebrospinal-Flüssigkeit und den CPRS-Punkten "Erschöpfungsanfälligkeit" („Fatiguability") und "Schmerz"; je höher der Grad an Homocystein war, desto ausgeprägter war die Erschöpfung und der Schmerz. Dies ist auch in Tabelle 1 gezeigt.
„Clinical Global Impression" (klinischer Globaleindruck)
Alle Patienten wurden mittels der CGI untersucht, um die Stärke der Krankheit vor der Teilnahme in der Studie zu untersuchen. 18 von 24 Patienten wurden als mässig krank eingestuft, 5 als merklich krank und 1 als schwer krank.
Signifikante Unterschiede zwischen den zwei Gruppen vor der Behandlung bestanden nicht.
Die Patienten wurden hinsichtlich ihrer umfassenden Verbesserung nach 12-wöchiger Behandlung untersucht. Der Zustand jedes Patienten wurde mit seinem Zustand bei der Zulassung zur Studie verglichen.
7 der 13 Patienten, die das Staphylokokken-Präparat erhielten, wurden als minimal verbessert eingestuft, 3 als stark verbessert und die restlichen 3 als unverändert. In der Placebo-Gruppe waren 3 Patienten minimal verbessert, während die restlichen 8 unverändert waren. Die Verbesserung in der Gruppe mit aktiver Behandlung war statistisch signifikant (p<0.05) im Vergleich zur Verbesserung in der Placebo-Gruppe.
Umfassende psychopathologische Bewertungsskala (comprehensive psychopathological rating scale; CPRS)
Der Durchschnitt der gesamten CPRS-Punktzahlen (CPRS-15) in der Gruppe mit aktiver Behandlung (n=13) war 715.4 (3.9) vor der Behandlung und 10.5 (5.1) nach der Behandlung (Woche 12). Diese Abnahme war signifikant (p<0.01). Die Placebo-Gruppe (n=11) wies einen Mittelwert von 15.0 (4.5) vor der Behandlung und 12.8 (5.6) nach der Behandlung auf, was keine signifikante Verbesserung zeigte. Dies ist in Tabelle 2 gezeigt.
Der Punkt der Erschöpfung (CPRS-F) nahm in der Gruppe mit aktiver Behandlung von 2.2 (0.4) auf 1.5 (0.5) ab (p<0.01). In der Placebo-Gruppe zeigte der selbe Punkt eine nicht-signifikante Abnahme von 2.3 (0.5) auf 2.1 (0.2) (p=0.19).
Die Berichte der Patienten bezüglich Schmerz (CPRS-P) ergaben ähnliche Resultate. Die durchschnittliche Punktzahl in der Gruppe mit aktiver Behandlung nahm von 2.3 (0.4) auf 1.9 (0.6) ab (p<0.01). In der Placebo-Gruppe änderte sich CPRS-P nicht [2.2 (0.6) verglichen mit 2.2 (0.3) (p=0.94)].
Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich CPRS-F und CPRS-P in Woche 0 und Woche 12 wurden analysiert. Für die aktiv behandelten Patienten nahm die durchschnittliche Punktzahl an CPRS-F signifikant stärker ab als für die Patienten in der Placebo-Gruppe (p<0.05). Der Unterschied grenzt an die Signifikanz hinsichtlich CPRS-P. Dies ist in Tabelle 2 gezeigt.
Depressive Symptome
Zung's Selbsteinschätzungsdepressionsskala zeigte eine signifikante Abnahme in der Placebo-Gruppe. Die Abnahme in der Gruppe mit aktiver Behandlung erreichte keinen signifikanten Grad. Die Werte der Placebo-Gruppe nahmen von 47.2 (5.9) auf 41.6 (9.1) ab (p<0.05) und die Werte der Gruppe mit aktiver Behandlung nahmen von 43.8 (9.4) auf 39.1 (7.5) ab (P=0.12). Dies ist auch in Tabelle 2 gezeigt.
Stärke des Schmerzes
Vor der Behandlung bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Gruppen bezüglich der zwei Kriterien der Stärke des Schmerzes, welche mit der visuellen Analogskala (visual analogue scale; VAS) gemessen wurden.
Momentan empfundener Schmerz:
Bevor die Behandlung gestartet wurde, wies die Gruppe mit aktiver Behandlung einen durchschnittlichen Wert von 5.3 (2.2) auf. Eine signifikante Änderung wurde nach 12-wöchiger Behandlung beobachtet, da der durchschnittliche Wert auf 3.8 (2.0) (p<0.05) abnahm. Vier Wochen nach der Behandlung betrug der durchschnittliche VAS-Wert 4.1 (2.6) (n=10). Die Placebo-Gruppe berichtete einen mittleren Vorbehandlungswert von 6.0 (1.2). Nach der Behandlung wurde der Mittelwert auf 4.4 (1.3) (p<0.05) reduziert. Vier Wochen nach der Behandlung betrug der VAS-Wert 4.1 (1.7).
Durchschnitt-Letzte Woche:
Vor der Behandlung wies die Gruppe mit aktiver Behandlung einen Mittelwert von 5.7 (2.1) auf. Der Nachbehandlungsmittelwert betrug 4.0 (2.0) (p<0.05). Nach vierwöchigem Entzug betrug der Mittelwert 4.2 (2.7). Die Placebo-Gruppe zeigte keine signifikante Abnahme 6.0 (3.9), 4.9 (1.6) . Vier Wochen nach der Behandlung war der Mittelwert auf 5.6 (2.9) angestiegen.
Die Korrelation zwischen dem "momentan empfundenen Schmerz" und dem "durchschnittlichen Schmerz in der letzten Woche" war sowohl vor (0.93) und nach (0.93) der Behandlung als auch bei der Wiederaufnahme (0.88) hoch, siehe Tabelle 2.
Druckschmerz-Reizschwellen (Pressure pain thresholds; PPT)
Vor der Behandlung bestanden zwischen den Gruppen in den PPT keine signifikanten Unterschiede. In der Gruppe mit aktiver Behandlung war der Mittelwert des TP 48 (21) kPa, während die Placebo-Gruppe einen durchschnittlichen Wert von 95 (28) kPa aufwies. Die CP Werte betrugen 158 (109) kPa in der Gruppe mit aktiver Behandlung und 103 (57) kPa in der Placebo-Gruppe.
Als die Behandlung 12 Wochen später abgeschlossen war, hatten beide Gruppen ihre PPT im TP erhöht. In der Gruppe mit aktiver Behandlung war er auf 124 (33) kPa (p<0.05) angestiegen und in der Placebo-Gruppe auf 115 (32) kPa (k.A.).
Die PPT im CP stieg auch an, aber die Anstiege waren nicht signifikant. Der Wert in der geimpften Gruppe betrug 211 (98) kPa und in der Placebo-Gruppe 132 (45) kPa (k.A., siehe Tabelle 2).
Wiederaufnahmestudie
Gefolgt von der kontrollierten Studie wurden 32 Patienten, einschliesslich jenen in der vorliegenden und der Pilotstudie, eine Behandlung mit dem Staphylokokken-Präparat in einer offenen Langzeitstudie angeboten. 24 Patienten entschieden sich, mit der Behandlung fortzufahren. 3 der 8 Patienten der Pilotstudie sind zwischen drei und vier Jahren in Behandlung gewesen. Von den 24 Patienten in der kontrollierten Studie sind 20 zwischen einem und zwei Jahren behandelt worden. 19 dieser 20 Patienten waren krankgeschrieben oder erhielten eine Krankheitsrente vor Beginn der Behandlung und 1 Patient war teilzeitbeschäftigt. Nach der Wiederaufnahme ein Jahr nach Abschluss der Studie waren 9 der 20 Patienten in entlöhnter Voll- oder Teilzeitbeschäftigung, während 1 Patient an einem Praktikumprogramm teilnahm und 1 sich in der Mitte eines Zweijahrestrainings befand, um Krankenschwester zu werden.
Der Mittelwert der gesamten CPRS-15-Punktzahl für diese 23 Patienten (Gesamtzahl der Patienten, die immer noch aktiv behandelt wurden) war vor der Behandlung 15.1 (3.2). Bei der Wiederaufnahme nach einem Jahr betrug die gemittelte CPRS-Punktzahl 9.1 (4.2). Nach 4 Jahren betrug die gemittelte CPRS-15-Punktzahl für die 3 Patienten der Pilotstudie, die immer noch behandelt wurden, 6.8 (0.8).
Die in der obigen Studie verwendete Behandlungsstrategie besteht in einer Serie von Verabreichungen des Staphylokokken-Präparats, das ungefähr einmal pro Woche während einer Dauer von einigen Monaten, beispielsweise 3 Monaten, abgegeben wurde, und danach einer Langzeitbehandlung mit monatlichen Verabreichungen.
Im Beispiel ist das verwendete Präparat der Staphylokokken-Impfstoff Staphypan Berna, aber selbstverständlich können auch andere Staphylokokken-Präparate verwendet werden.
Tabelle 1
Koeffizienten der Spearman'schen Rangkorrelation („Spearmans's rank correlation") zur Korrelation zwischen bewerteten CPRS-Punkten und dem Grad an Vitamin B₁₂ (CSF-B12) und dem Grad an Homocystein (CSF-HCY) in der Cerebrospinal-Flüssigkeit.
Tabelle 2
Resultate verschiedener Messungen in zwei Patientengruppen, wobei eine aktiv mit dem Staphylokokken-Präparat (n=13) behandelt wird und die andere Placebo erhält (steriles Wasser, n=11)

Claims

Verwendung von Staphylokokken-Bakterien oder einem Produkt davon für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung und/oder Prävention von Fibromyalgie und dem Chronic Fatigue Syndrom, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat der Staphylokokken-Bakterien mit Vitamin B₁₂ und/oder Folacin in therapeutisch wirksamen Mengen kombiniert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparate der Staphylokokken-Bakterien für eine separate Injektion der Staphylokokken-Bakterien in Kombination mit Vitamin B₁₂ und/oder mit Folacin formuliert werden.
Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat der Staphylokokken-Bakterien in einer Serie von Verabreichungen ist, in denen das Präparat wiederholt verabreicht wird, zuerst 8 bis 10 Mal in ansteigenden Mengen während 4 bis 12 Wochen, dann einmal pro Woche in einer konstant hohen Menge während 5 bis 15 Wochen und schliesslich einmal pro Monat in einer konstant hohen Menge während 1 bis 10 Jahren.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat in einer Serie von Verabreichungen ist, in denen das Präparat als wiederholte wöchentliche Injektionen verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Präparate weiter andere Substanzen beinhalten, wie pharmazeutisch annehmbare Additive, z.B. Lösungsmittel, Hilfsstoffe, Träger und/oder Konservierungsmittel.