-
Gebiet der
Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hydrazinoadenosiden
zur Diagnose myokardialer Dysfunktion durch elektrophysiologische
Analyse oder durch Abbilden der Gefäßanordnung des Herzens, insbesondere
unter Bedingungen, die Stress simulieren.
-
Hintergrund
der Erfindung
-
Adenosin
ist seit den frühen
zwanziger Jahren des 20. Jahrhunderts für seine gefäßerweiternde Wirkung bekannt.
Es ist ein lokales Hormon, das von den meisten Körpergeweben unter Stress freigesetzt
wird, insbesondere hypoxischem und ischämischem Stress. (siehe Olsson
et al., Physiological Reviews, 70(3), 761–845, 1990). Als solche werden
Adenosin und Adenosin freisetzende Mittel heute allgemein verwendet,
um die Stressbedingungen zu diagnostischen Zwecken zu simulieren
(siehe The Medical Letter, 33(853), 1991).
-
Die
Thallium-201 myokardiale Perfusions Szintigraphie ist gegenwärtig die
am meisten verwendete Methode in der Verwendung von stress-simulierenden
Mitteln zur Abbildung der Herzgefäße um eine Diagnose zur Erkrankung
der Koronararterien stellen zu können.
Dies wird durch Injektion des Stressmittels wie Adenosin mit einer
Dosis von ungefähr
1 mg/Kg Körpergewicht
erreicht, gefolgt von einer Injektion des Radionuklids Thallium-201
und dem Scannen mit einem rotierenden Gamma-Zähler um das Herz abzubilden
und ein Szintigramm zu erzeugen (siehe McNulty, Cardiovascular Nursing,
28(4), 24–29,
1992).
-
Der
Thallium-201 myokardialen Perfusions Szintigraphie liegt folgender
Mechanismus zugrunde: Adenosin reagiert an den koronaren Adenosin-Rezeptoren
und verursacht eine Entspannung der koronaren Arteriolen und damit
einen zunehmenden Blutstrom durch das Herz. Dieser Effekt ist kurzzeitig
und bei einer Dosis von 1 mg/kg erweitert Adenosin nicht weitere
peripherale Blutgefässe,
was andernfalls zu einer beträchtlichen systemischen
Hypotension führen
würde.
Erkrankte oder anders blockierte Koronargefäße werden als Reaktion auf
Adenosin nicht weiter erweitert und der nachfolgende Thallium-201-Strom
durch das Herz wird geringer in den Regionen der Hypoperfusion sein
als in anderen normaleren Gegenden des Herzens. Das resultierende
Bild erlaubt dem Diagnostiker das Ausmaß und die Schwere der koronaren
Perfusionsstörung
zu quantifizieren. Diese Analyse ist von größter Wichtigkeit für die Auswahl
jeder weiteren Therapie und den Eingriff durch den Arzt [siehe die
Patente
US 5,070,877 (Mohiuddin
et al.) und
US 4,824,660 (Angello
et al.)].
-
Die
Verwendung von Adenosin und ähnlich
wirkenden Analogen ist mit bestimmten Nebenwirkungen verbunden.
Adenosin reagiert an mindestens zwei Untergruppen von Adenosin-Rezeptoren, A1 und A2, die beide
im Herz vorkommen. Der A1 Rezeptor Untertypus,
wenn durch Adenosin aktiviert, verlangsamt neben anderen Reaktionen
die Frequenz und die Leitungsgeschwindigkeit der elektrischen Aktivität, die den
Herzschlag auslöst.
Manchmal, insbesondere bei Dosen nahe 1 mg/kg, blockiert (stoppt)
Adenosin sogar den Herzschlag – eine
höchst
unerwünschter
Vorgang.
-
Der
A2 Rezeptor Untertypus befindet sich in
den Blutgefässen
und ist weiter unterteilt in A2a und A2b Rezeptor Untertypen (siehe Martin et al.,
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 265(1), 248–253, 1993).
Der A2a Rezeptor ist spezifisch verantwortlich
für die
Vermittlung koronarer Gefäßerweiterung – die erwünschte Funktion
des Adenosin im diagnostischen Verfahren. Deshalb resultieren die
Nebenwirkungen von Adenosin und Adenosin freisetzenden Mitteln im
wesentlichen aus der nicht-selektiven Stimulierung der verschiedenen
Adenosin Rezeptor Subtypen. Eine offensichtlich bessere Methode
wäre die
Verwendung einer Substanz als Stress Reagenz, die selektiv nur den
A2a Rezeptor aktiviert, die ferner kurzzeitig
und in Dosen deutlich unter 1 mg/kg wirkt.
-
Bestimmte
2-Hydrazinoadenosin-Derivate weisen eine überlegene Selektivität als koronare
gefäßerweiternde
Mittel auf (siehe US Patenanmeldung Serien Nr. 873,440; Niiya et
al., J. Med. Chem., 35, 4557–4561;
und Ibid, 4562–4566,
1992). Diese Substanzen sind einige tausendmal selektiver für den A2a Adenosin Rezeptor Subtypus. Zusätzlich zu
ihrer Selektivität
sind 2-Hydrazinoadenosine äußerst wirksam.
Obgleich dies eine ideale Kombination zur koronaren Dilatation und
Diagnose wäre,
bedeutet die Gegenwart von A2a Rezeptoren
in Ateriolen anderer wichtiger Gefäßbetten eine schwere Bedrohung
durch systemische Hypotension. Es wurde nun entdeckt, dass diese
selektiven und wirksamen Adenosin-Derivate nicht zu wesentlich systemischer
Hypotension führen,
dass sie kurzzeitig wirken und zur Erhöhung des koronaren Blutstroms
effizienter als Adenosin erscheinen.
-
US-A-5063233
beschreibt Adenin-Derivate als nützliche
Adenosin-Rezeptor Antagonisten und ihre Verwendung in der Behandlung
kardiovaskulärer
Zustände
wie Hypertension, Thrombose und Atherosklerose.
-
Erfindungsgemäß wird die
Verwendung einer Verbindung der Formel bereitgestellt
worin R
1 Wasserstoff
oder die Gruppe
ist, bei der R
3 und
R
4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
geradkettiges oder verzweigtes C
1 bis C
12 Alkyl, C
3 bis
C
7 Cycloalkyl, C
6 bis
C
10 Aryl, unsubstituiert oder substituiert
mit geradkettigem oder verzweigtem C
1 bis
C
6 Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes
C
1 bis C
6 Alkoxy,
Nitro, Amino, Amino, substituiert mit wenigstens einem geradkettigen
oder verzweigten C
1 bis C
6 Alkyl
oder Phenyl, C
2 bis C
10 Aralkyl,
C
4 bis C
8 Heteroaryl sind,
wobei das Heteroatom Stickstoff, Phosphor, Schwefel oder Sauerstoff
ist, und R
2 Wasserstoff ist oder zusammen
genommen mit R
5 eine chemische Bindung bildet,
und R ein Monosaccharid-Radikal ist, der ausgewählt ist aus Glucose, Fructose,
Ribose, 2-Deoxyribose, Mannose, Galactose, Xylose und Arabinose,
zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Diagnose einer myokardialen
Dysfunktion bei einem Säugetier.
-
In
einer Ausführungsform,
weist die Verbindung die Formel
auf, worin R, R
3 und
R
4 wie zuvor definiert sind.
-
Angemessenerweise
wird die Verbindung mit einer hinreichenden Geschwindigkeit transdermal
appliziert, um Gefäßerweiterung
zu verursachen.
-
Die
Verbindung kann auch für
sublinguale, bukkale oder parenterale Dosierungsformen geeignet
sein.
-
Diese
Erfindung verwendet das Verabreichen der Hydrazinoverbindungen als
einen pharmakologischen Stressor in Verbindung mit jeder von verschiedenen
verfügbaren
nicht-invasiven
diagnostischen Verfahren. Beispielsweise kann die intravenöse Verabreichung
in Verbindung mit der Thallium-201 myokardiale Perfusions Szintigraphie
dazu verwendet werden, die Schwere einer myokardialen Ischämie zu bestimmen.
In diesem Fall kann Thallium-201 durch jedes der verschiedenen Radiopharmazeutika
ersetzt werden (z. B. Rubidium-82, Technetium 99m, Abkömmlinge
von Technetium 99m, Stickstoff-13, Iod 123 usw.). In ähnlicher
Weise können
die Hydrazinoverbindungen als ein pharmakologischer Stressor in
Verbindung mit einer Radionuklid-Angiographie verabreicht werden,
um die Schwere einer myokardialen Dysfunktion zu bestimmen. In diesem
Fall können
radionuklid-angiographische Studien Erste-Passage- oder getriggerte Gleichgewichtsstudien der
rechten und/oder der linken Herzklappe sein. In ähnlicher Weise können die
Verbindungen als ein pharmakologischer Stressor in Verbindung mit
Echokardiographie verabreicht werden, um das Vorliegen von örtlichen Wandbewegungsabnormalitäten zu bestimmen.
In ähnlicher
Weise können
die Hydrazinverbindungen als ein pharmakologischer Stressor in Verbindung
mit invasiven Messungen des Blutstroms, wie z. B. durch intrakardialen
Katheter verabreicht werden, um die funktionale Signifikanz verengter
Koronargefäße zu bestimmen.
-
Die
oben genannten Verbindungen stellen eine Methode zur Messung der
myokardialen Funktion zur Verfügung,
bei der einem Säugetier,
welches eine solche Infusion benötigt,
von etwa 0,001 bis etwa 20 μg/kg/min
einer Verbindung der Formel I infundiert werden. Bevorzugt werden
von etwa 0,01 bis etwa 15 μg/kg/min,
sehr bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 10 μg/kg/min infundiert.
-
Diese
Verbindungen werden mit diagnostischen Verfahren zur Bestimmung
myokardialer Funktion verwendet. Beispielsweise sind die Verbindungen
nützlich
zur Abbildung und Analyse der vaskularen Kapazität irgendeines Gefäßbetts.
Diese Verbindungen können
auch in Verbindung mit jedem Verfahren verwendet werden, welches
zur Abbildung des Herzens geeignet ist, zum Zweck der Bestimmung
koronarer Reservekapazität
und dem Aufdecken gesicherter Herzkrankheit. Dieses Verfahren ist
auch nützlich
um Adenosin oder Dipyridamol als pharmakologische Stressoren in
der Thallium-201 szintigraphischen Diagnose der koronaren Funktion
und Herzkrankheit zu ersetzen. Weiterhin sind diese Verbindungen
nützlich
zur Abbildung jeden Gewebebetts und damit der vaskularen Funktion
jedes Organs (z. B. Herz, Gehirn, Niere, Muskel, Leber, Fötus) in
Verbindung mit jedem Verfahren, welches zur Funktionsmessung jenes
Organs geeignet ist, wie z. B. Szintigraphie, Ultraschall, Röntgenmethoden,
Laser usw.
-
Typische
abbildende Verfahren, welche die vorliegende Erfindung in der Praxis
verwenden, sind die planare radiopharmazeutische myokardiale Perfusions
Abbildung (konventionelle Szintigraphie), Einzelphotonenemissions-Computertomographie
(SPECT), Positions bzw. Positronenemissions-Computertomographie (PET),
Kernmagnetische Resonanz (NMR), Perfusions Kontrast Echokardiographie,
Digitale Subtraktionsangiographie (DSA) und Ultraschnelle Röntgen-Computertomographie
(CINECT).
-
Typischerweise
wird diese Erfindung in der Praxis angewandt durch intravenöse Infusion
gefäßerweiternder
Dosen (0,0001 bis etwa 10 μg/kg/min) über eine
kurze Zeitdauer, gefolgt von einer Infusion des Abbildungsmittels
(z. B. Thallium-201), gefolgt von einem Vorgehen aus Detektion,
Aufnahme und Analyse der Abbildung (rotierender Gammazähler).
-
Der
bevorzugte pharmakologische Stressor in der praktischen Anwendung
der vorliegenden Erfindung wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus 2-Alkyliden-hydrazinoadenosin Derivaten. Das sehr bevorzugte
Mittel ist 2-Cyclohexylmethyl-hydrazinoadenosin.
-
Beispiele
-
Das
Verfahren umfasst die Verwendung eines oder mehrerer der Hydrazinoadenosine
hierin als Ersatz zur Übung
in Verbindung mit Abbilden um das Vorhandensein und/oder die Schwere
von ischemischer ventrikulärer
Dysfunktion im Menschen zu erfassen, wobei ischemische ventrikuläre Dysfunktion
gemessen wird mit einem von verschiedenen abbildenden Verfahren,
einschließlich
Echokardiographie, Kontrastventrikulographie oder Radionuklidangiographie.
-
Das
Verfahren umfasst die Verwendung eines oder mehrerer der Hydrazinoadenosine
hierin als koronares hyperämisches
Mittel in Verbindung mit Methoden zur Messung der koronaren Blutstromgeschwindigkeit zur
Bestimmung der gefäßerweiternden
Kapazität
(Reservekapazität)
der Koronararterien im Menschen, wobei die koronare Blutstromgeschwindigkeit
gemessen wird mit einem von verschiedenen Verfahren, einschließlich Doppler
Flusskatheter, Digitaler Subtraktionsangiographie oder anderer radiopharmazeutischen abbildenden
Verfahren.
-
Die
folgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung und bedeuten
keine Einschränkung
der Erfindung.
-
-
Beispiel 1
-
Eine
isolierte Guinea Schweineherz Präparation
wurde nach bekannten Verfahren vorbereitet. Das Herz wurde mittels
einer Pumpe mit konstantem Fluss von einer sauerstoff-angereicherten
ausgewogenen Salzlösung
durch die Koronargefäße durchströmt. Der
koronare Perfusionsdruck und das EKG wurden bestimmt. Bei konstantem
Strom bedeutet eine Abnahme des Perfusionsdrucks eine Erweiterung
(A2b Effekt). Zeigt das EKG eine Abnahme
der Herzfrequenz oder der Leitungsgeschwindigkeit, signalisiert
dies einen A1 Effekt. Verschiedene Dosen
an Adenosin und Hydrazinoadenosin wurden dem isolierten Herzen verabreicht, Dosis-Reaktionskurven aufgezeichnet
und die A50 (Konzentration, die zu 50% der
maximalen Reaktion führt) berechnet.
-
Die
Daten in Tabelle 1 zeigen, dass 2-Cyclohexylmethyl-Hydrazinoadenosin
(Verbindung A) (siehe Niiya et al., J. Med. Chem., 35, 4557–4561, 1992,
Verbindung 9) 250-mal wirksamer als Adenosin im Herbeiführen koronarer
Gefäßerweiterung
ist. Das A1/A2a Selektivitätsverhältnis für Verbindung
A ist viel größer als
das für
Adenosin und deutet an, dass Verbindung A gegenüber Adenosin durch Vermeidung
von Nebenwirkungen wie Herzblockade verbunden mit Aktivität an A1 Rezeptoren überlegen ist.
-
Beispiel 2
-
Ein
Ringschnitt aus der Guinea Schweine Herz Aorta wurde in ein Organbad
platziert und die im Ring entwickelte Spannung wurde mittels eines
Kraft-Spannung Umwandlers gemessen. Es ist bekannt, dass die Relaxation
der vorkontraktierten Aorta durch Adenosin-Analoga einen A2b Effekt anzeigt.
-
Verglichen
mit den Daten aus Beispiel 1 erweist sich Verbindung 1 als viel
wirksamer in der Relaxation von Koronargefäßen als in der Relaxation der
Aorta (siehe Tabelle 1).
-
Diese
koronare Selektivität
ist höher
als jene für
Adenosin und deutet darauf hin, dass Verbindung A besser zur selektiven
Erweiterung von Koronargefäßen geeignet
ist als Adenosin. Diese Daten zeigen das höchste Maß an Wirksamkeit und Selektivität der Verbindungen
der Vorliegenden Erfindung.
-
-
Beispiel 3
-
Ein
anästhetisierter
Hund wurde zu kardiovaskulären
Funktionstests vorbereitet. Elektromagnetische Fluss-Sonden wurden
auf der zirkumflexen Koronararterie und der linken anterior abfallenden
Koronararterie platziert. Systemischer systolischer und diastolischer
Blutdruck sowie Herzfrequenz wurden ebenfalls gemessen.
-
Adenosin
(372 μg/kg/min)
und Verbindung A (1,0 μg/kg/min)
wurden getrennt infundiert und die oben angegebenen kardiovaskulären Parameter
kontinuierlich gemessen.
-
Die
Ergebnisse in Tabelle 2 waren insoweit unerwartet, dass Verbindung
A bei 1/372 der Dosis für
Adenosin in der Zunahme an zirkumflexen koronarem Blutfluss tatsächlich effizienter
war als Adenosin (500% vs. 300%) und zu einem geringeren unerwünschtem
Anstieg im systolischen Blutdruck führte.
-
Die
Dauer der systemischen Blutdruck Reaktion betrug nur 15 Minuten.
Dies war ein unerwartetes Resultat, da andere A2 selektive
Antagonisten in der berichteten Literatur viel längere Reaktionszeiten zeigen. Beispielsweise
führt CGS
21680 zu einer signifikanten hypotensiven Reaktion, die über mehr
als 24 hs. andauert. Weiterhin führt
CGS 21680 zu einem signifikantenTachycardia Reflex – einem
potentiell bedrohlichen pharmakologischen Effekt für Patienten
mit Kardiomyopathien. (siehe Williams et al., „Adenosine Receptor Ligands
as Therapeutic Entities: Molecular Specifity in Relation to Function
and Therapeutic Activity",
Adenosine Receptors in the Nervous System, J. A. Ribeiro, editor;
Taylor and Francis, 1989, p. 61 and following).
-
Beispiel 4
-
Hunde
wurden anästhetisiert
und ihre zirkumflexe Koronararterie wurde stenosiert um ein kardiales Perfusionsdefizit
herbeizuführen.
Ein Hund wurde mit 372 μg/kg/min
Adenosin für
6 Minuten infundiert und bekam danach Thallium-201 injiziert. Das
Szintigramm eines Gamma-Scans
zeigte einen deutlichen Perfusionsdefekt. In ähnlicher Weise wurde ein anderer
Hund mit Verbindung A (0.6 μg/kg/min)
infundiert bevor ein Thallium-201 Szintigramm aufgenommen wurde.
Dieser Hund zeigte ebenfalls sehr deutliche Anzeichen eines Perfusionsdefizits,
was beweist, dass sich Hydrazinoadenosine in diesem Tiermodell eines
klinischen Routineverfahrens eignen.
-
Somit
führen
Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu stärkerer Gefäßerweiterung als maximale Dosen
von Adenosin, haben eine kurze Aktivitätsdauer und verursachen keine
bedrohliche oder unerwünschte Hypotension
oder Reflextachycardien. Die in diesem Verfahren verwendeten Hydrazinoadenosine
der vorliegenden Erfindung sind dem Adenosin in diagnostischen Prozeduren
einschließlich
Gefäßerweiterung
im Allgemeinen und kardialem Stress im Besonderen überlegen.
ist, bei der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1 bis C12 Alkyl, C3 bis C7 Cycloalkyl, C6 bis C10 Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit geradkettigem oder verzweigtem C1 bis C6 Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C1 bis C6 Alkoxy, Nitro, Amino, Amino, substituiert mit wenigstens einem geradkettigen oder verzweigten C1 bis C6 Alkyl oder Phenyl, C2 bis C10 Aralkyl, C4 bis C8 Heteroaryl sind, wobei das Heteroatom Stickstoff, Phosphor, Schwefel oder Sauerstoff ist, und R2 Wasserstoff ist oder zusammen genommen mit R5 eine chemische Bindung bildet, und R ein Monosaccharid-Radikal ist, der ausgewählt ist aus Glucose, Fructose, Ribose, 2-Deoxyribose, Mannose, Galactose, Xylose und Arabinose, zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Diagnose einer myokardialen Dysfunktion bei einem Säugetier.
ist, bei der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1 bis C12 Alkyl, C3 bis C7 Cycloalkyl, C6 bis C10 Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit geradkettigem oder verzweigtem C1 bis C6 Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C1 bis C6 Alkoxy, Nitro, Amino, Amino, substituiert mit wenigstens einem geradkettigen oder verzweigten C1 bis C6 Alkyl oder Phenyl, C2 bis C10 Aralkyl, C4 bis C8 Heteroaryl sind, wobei das Heteroatom Stickstoff, Phosphor, Schwefel oder Sauerstoff ist, und R2 Wasserstoff ist oder zusammen genommen mit R5 eine chemische Bindung bildet, und R ein Monosaccharidrest ist, der ausgewählt ist aus Glucose, Fructose, Ribose, 2-Deoxyribose, Mannose, Galactose, Xylose und Arabinose, zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Diagnose einer myokardialen Dysfunktion in einem Säugetier.
