JP4176827B2 - ヒドラジノアデノシンの診断での使用 - Google Patents
ヒドラジノアデノシンの診断での使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4176827B2 JP4176827B2 JP50866495A JP50866495A JP4176827B2 JP 4176827 B2 JP4176827 B2 JP 4176827B2 JP 50866495 A JP50866495 A JP 50866495A JP 50866495 A JP50866495 A JP 50866495A JP 4176827 B2 JP4176827 B2 JP 4176827B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adenosine
- pharmaceutical composition
- coronary
- compound
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、特にストレスをシミュレートする条件下における、電気生理学的分析によって、または心臓の血管系をイメージングすることによって、ヒドラジノアデノシンを心筋不全の診断に使用することに関する。
発明の背景
アデノシンは、1920年代より、優れた血管拡張活性を有することが知られていた。それは、ストレスの間に、特に低酸素ストレスおよび虚血ストレスの間に、体内でほとんどの組織から放出される局所ホルモンである(Olsson(オルソン)ら,(フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews), 70(3),761-845,1990参照)。今日、アデノシンおよびアデノシン放出剤は、通常、診断目的でストレス状態をシミュレートするのに使用されている(ザ・メディカル・レター(The Medical Letter),33(853),1991参照)。
タリウム−201心筋灌流イメージングは、現在、冠血管をイメージして冠動脈病の診断を得るための手段としてのストレスシミュレート剤の使用において、最も普通のアプローチである。これは、約1mg/kg体重の用量でアデノシンのごときストレス剤を注射し、続いて、タリウム−201のごとき放射性核種を注射し、回転ガンマカウンターで走査して心臓をイメージし、シンチグラフを得ることによって行われる(マックナルティー(McNulty),カルディオバスキュラー・ナーシング(Cardiovascular Nursing), 28(4), 24, 29, 1992)。
タリウム−201心筋灌流イメージングの基礎となる機構は以下の通りである:冠アデノシン受容体に作用するアデノシンは細動脈の緩和を引き起こし、それにより、心臓全体の血流を増加させる。この効果は長くは続かず、1mg/mgの用量では、アデノシンは他の末梢血管を拡張して実質的全身の低高血圧を生じるということはない。病的状態のまたは他のブロックされた冠血管はアデノシンに応答してさらには拡張されず、続いてのタリウム−201の心臓を通っての流れは、心臓の他のより正常な領域に対してこれらの低灌流領域では少なくなる。得られたイメージにより、診断者は、冠灌流欠陥の量および重篤度を定量することができる。この分析は、医者がいずれかのさらなる治療および介入を選択する上で非常に重要である(米国特許第5,070,877号(モーイウジン(Mohiuddin)ら)および米国特許第4,824,660号(アンジェロ(Angello)ら)参照)。
アデノシンおよびアデノシン様作用アナログにはある種の副作用が伴う。アデノシンは少なくとも2つのサブクラスのアデノシン受容体A1またはA2に作用し、その両者は心臓で見い出される。該A1受容体サプタイプは、アデノシンによって活性化された場合、他の作用の内でも、拍動を開始させる電気的活性の頻度および伝導速度を遅くする。時々、アデノシンは、特に1mg/kg近くの用量で、この診断手法の間に拍動を阻止(停止)さえする(非常に望ましくない作用)。A2受容体サブタイプは血管で見い出され、さらに、A2aおよびA2b受容体サブタイプに分けられる(マーティン(Martin)ら,ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティックス(Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics),265(1),248-253,1993)。冠血管の拡張の媒介を特異的に担っているのはA2aである(診断方法で望まれるアデノシンの作用)。かくして、アデノシンおよびアデノシン放出剤の副作用は、実質的には、種々の受容体サブタイプの非選択的刺激に由来する。明らかに、良好な手法は、A2a受容体のみを選択的に活性化し、作用するのが短く、かつ実質的に1mg/kg体重未満の用量で作用するストレス剤としての物質を用いることである。
ある種の2−ヒドラジノアデノシン誘導体は冠拡張剤として優れた選択性を示すことが知られている(米国特許出願第873,440号;(ニイヤ(Niiya))ら,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.), 25,4557-4561;および同4562-4566,1992)。これらの物質はA2aアデノシン受容体サブタイプについて数千倍選択的である。その選択性に加えて、2−ヒドラジノアデノシンは極端に能力がある。これは冠血管の拡張および診断のための理想的な組合せであるが、他の主要な血管床中の細動脈におけるA2aの存在は重篤な全身低血庄の脅威を示す。アデノシンのこれらの選択的かつ優れた誘導体は実質的な全身性低血圧を生じず、作用が短く、冠血管血流の増加においてアデノシンよりも優れるらしいことが今回判明した。
好ましい具体例の記載
本発明の方法は、以下の式:
[式中、R1は水素または基
ここに、R3およびR4は同一または異なり、水素、C1−C12の線状または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、置換されていないか、あるいはC1−C6の線状または分岐アルキルで置換されたC6−C10アリール、C1−C6の線状または分岐アルコキシ、ニトロ、アミノ、少なくとも1個のC1−C6の線状または分岐アルキルもしくはフェニルで置換されたアミノ、C2−C10アラルキル、C4−C8ヘテロアリール(ここに該ヘテロ原子は窒素、リン、硫黄または酸素)であって、R2は水素であるか、あるいはR5と一緒になって化学結合を形成し、Rは実質的にグルコース、フルクトース、リボース、2−デオキシリボース、マンノース、ガラクトース、キシロースおよびアラビノースから選択される単糖基である]
で示される化合物を使用する。
本発明は、利用できるいくつかの侵入的でない診断法のうちの1つと組み合わせて行われる、薬理学上のストレス剤としてのヒドラジノ化合物の投与を利用する。例えば、静脈内投与は、心筋虚血の重篤度を評価するためのタリウム−201心筋灌流イメージングと組み合わせて用いてもよい。この場合において、いくつかの異なる放射性薬物のうちのいずれかをタリウム−201の代わりに用いてもよい(例えば、ルビジウム−82、テクネチウム 99m、テクネチウム 99mの誘導体、窒素−13、ヨウ素 123等)。同様に、心筋不全の重篤度を評価するための放射性核種血管造影法と組み合わせて、薬理学的ストレス剤としてヒドラジノ化合物を投与することもできる。この場合において、放射性核種血管造影法の実験は、右および/または左の心室のパスまたはゲーテッド平衡実験である。同様に、化合物は、局所的壁動作異常の存在を評価するための、超音波心臓動態診断法と組み合わせて、薬理学的ストレス剤として投与してもよい。同様に、ヒドラジノ化合物は、狭窄冠血管の機能的重要性を評価するための心臓内カテーテルのごとき冠血流の、侵入的でない測定と組み合わせて、薬理学的ストレス剤として投与してもよい。
上記化合物は、式Iの化合物の、約0.001ないし約20μg/kg/分で、点滴を必要とする哺乳動物に点滴することによって、心筋機能を測定する方法を提供する。好ましくは約0.01ないし約15μg/kg/分が点滴され、最も好ましくは約0.1ないし約10μg/kg/分が点滴される。
これらの化合物は、心筋機能を判断するために診断手法と共に用いられる。例えば、該化合物はいずれの組織ベッドの血管許容量をイメージし、分析するのにも有用である。これらの化合物は、また、冠予備容量を測定し、冠心臓病の証拠を検出する目的のため、心臓をイメージするよう設計されたいかなる手法と組み合わせても用いることができる。この方法はまた、冠機能および心臓病のタリウム−201シンチグラフィーによる診断において薬理学的ストレス剤としてアデノシンまたはジピリダモールの代わりに用いるのにも有効である。さらに、これらの化合物は、いかなる血管床ならびに、かくして、いかなる臓器(例えば、心臓、脳、腎臓、筋肉、肝臓、胎児)の血管機能でも、シンチグラフィー、超音波、x−線、レーザーのごとき、その臓器の機能を測定することができる方法と組み合わせて、イメージングする際にも有用である。
本発明の方法を行なうのに用いられるイメージング法を代表するのは、放射線薬物による心筋灌流イメージングプレイナー(planar)(通常のシンチグラフィー、シングル・フォトン・イミッション・コンピューテッド・トモグラフィー(single photon emission computed tomography(SPECT))、ポジション・エミッション・トモグラフィー(position emission tomography(PET))、核磁気共鳴(NMR)、灌流対照超音波心臓動態診断法(perfusion contrast echocardiography)、デジタル・サブトラクション・アンジオグラフィー(digital subtraction angiography(DSA))およびウルトラファースト・エックス−レイ・コンピューテッド・トモグラフィー(ultrafast x-ray computed tomography(CINECT))である。
典型的には、本発明は、短時間にわたる血管拡張用量の静脈内点滴(0.0001−10μg/kg/分)に続くイメージング剤(例えば、タリウム−201)の点滴と、これに続くイメージの検出、記録および分析(回転ガンマシンチレーションアナライザー)によって行われる。
本発明を行うのに好ましい薬理学的ストレス剤は、2−アルキリデンヒドラジノアデノシン誘導体よりなる群から選択される。もっとも好ましい剤は、2−シクロヘキシルメチルヒドラジノアデノシンである。
実施例
ヒトにおける、虚血による心室機能不全の存在を検出することおよび/またはその重篤度を評価することと組み合わせて行われる他動運動(exercise)の代価物としての、本明細書中の、1またはそれ以上のヒドラゾアデノシンの使用からなる方法(ここに、虚血による心室機能不全は、超音波心臓動態診断法、対比心室造影法または他の、放射線薬物によるイメージング法のいずれかによって測定される)。
ヒトにおける、冠動脈の血管拡張用量(予備容量)を評価するための冠血流速度の測定のための手段と組み合わせて行われる冠充血剤としての、本明細書中の、1またはそれ以上のヒドラゾアデノシンの使用からなる方法(ここに、冠血流速度は、ドップラー・フロー・カテーテル(Doppler flow catheter)、デジタル・サブトラクション・アンジオグラフィー(digital subtraction angiography)または他の、放射線薬物によるイメージング法のいずれかによって測定される)。
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものではない。
実施例1
単離されたモルモット心臓試料を、よく知られた手法を用いて用意した。心臓を、冠血管を通る一定の流動のポンプで、酸素で処理した平衡化塩溶液で灌流した。冠灌流圧およびEKGを測定した。一定の流動のもとで、冠灌流圧の減少は拡張(A2効果)を示す。もし、EKGが心臓速度および伝導速度において減少を示すなら、これはA1効果の合図である。さまざまな用量のアデノシンおよびヒドラジノアデノシンが、単離された心臓に投与され、用量−作用曲線が構築され、A50(最大反応の50%を起こす濃度)が計算された。
表1のデータは、2−シクロヘキシルメチル−ヒドラジノアデノシン(化合物A)(ニイヤ(Niiya)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,4557-4561,1992,化合物9参照)は、冠血管拡張を引き起こす際に、アデノシンより250倍も活性があることを示す。化合物Aに対するA1/A2aの選択性の割合は、アデノシンのそれよりもずっと大きく、A1受容体の活性と関連する、心臓ブロックのごとき副作用を防ぐことにより、アデノシンより優れたものとなるであろう。
実施例2
モルモット大動脈由来の環状切片を臓器浴におき、環によって発現された張力を、力−張力変換器によって測定した。アデノシンアナログによって予め収縮させた大動脈の弛緩が、A2b効果を示すことはよく知られている。
実施例1からのデータと比較した時、化合物Aは、大動脈を弛緩させる際よりも、冠血管を弛緩させる際においてより能力がある(表1参照)。この冠選択性は、アデノシンに対するそれよりも大きく、化合物Aが、選択的に冠血管を拡張させるためにより適していることを示す。これらのデータは、本発明の化合物の能力および選択性の最高度を示す。
実施例3
冠血管機能試験のために、麻酔した犬を調製した。電磁気的流動プローブを、弓状湾曲冠動脈および左の前方下行性冠動脈においた。全身の、収縮期および拡張期の血圧および心臓速度もまた測定した。
アデノシン(372μg/kg/分)および化合物A(1.0μg/kg/分)を、別々に点滴し、連続した測定を、上記の心血管パラメーターについて行った。表2の結果は、増加する弓状湾曲冠血流において、アデノシンの用量の1/372における化合物Aが、実際、アデノシンよりもより有効である(500%対300%)ことにおいて予期せぬものであった。
全身血圧反応の持続は15分のみであった。これは予期せぬ結果であった、なぜならば、文献で報告されている他のA2選択的アゴニストは、はるかに長い反応を示すからである。例えば、CGS21680は、24時間以上も続く顕著な低血圧反応を引き起こす。さらに、CGS21680は、顕著な反射性頻拍−心筋症の患者における、潜在的に危険な薬理学的効果を引き起こす(ウィリアムズ(Williams)ら、「治療学的存在としてのアデノシン受容体リガンド:機能および治療学的活性と関連する分子的特異性(Adenosine Receptor Ligands as Therapeutic Entities:Molecular Specificity to Function and Therapeutic Activity)」、神経系におけるアデノシン受容体(Adenosine Receptors in the Nervous System)、ジェイ・エイ・リベイロ(J. A. Ribeiro)、編集者;テイラーおよびフランシス(Taylor and Francis)、1989、61頁および続き)。
実施例4
犬を麻酔し、弓形湾曲冠動脈を狭窄させて、心臓灌流不足を引き起こした。一匹の犬を、6分間にわたって、372μg/kg/分にて、アデノシンで灌流し、次いで、タリウム−201を注射した。ガンマ計測が、はっきりと灌流の欠損を示すシンチグラムを作り出した。同様に、他の犬に、化合物A(0.6μg/kg/分)を灌流し、次いで、タリウム−201シンチグラムを得た。この犬も、はっきりした灌流不足を示しており、ヒドラジノアデノシン類が、日常的な臨床方法のこの動物モデルにおいて適していることの証拠を示した。
従って、本発明の化合物は、アデノシンの最大用量よりも大きい血管拡張を引き起こし、作用の持続は短く、危険なまたは望ましくない低血圧もしくは反射性頻脈を引き起こさない。本発明の方法において使用されるヒドラジノアデノシン類は、一般の血管拡張および具体的な心臓ストレス試験を包含した診断方法のためには、アデノシンより優れている。
Claims (5)
- 薬理学的ストレス剤として、化合物2−シクロヘキシルメチルヒドラジノアデノシンを含み、ここに該化合物は、該哺乳動物に投与した場合、心筋機能を測定する間、アデノシンよりも選択的な冠血管拡張を引き起こし、より小さい全身低血圧および反射性頻脈を生じることを特徴とする、心筋機能を測定する必要がある哺乳動物において心筋機能を測定するための医薬組成物。
- 該化合物が0.01−15μg/kg/分で投与される請求項1記載の医薬組成物。
- 経皮性投与用の剤型であって、血管拡張を引き起こすのに十分な速度で投与される請求項1または2記載の医薬組成物。
- 舌下またはバッカル剤の剤型である請求項1または2記載の医薬組成物。
- 非経口投与用の剤型である請求項1または2記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/119,774 US5477857A (en) | 1993-09-10 | 1993-09-10 | Diagnostic uses of hydrazinoadenosines |
US08/119,774 | 1993-09-10 | ||
PCT/US1994/008847 WO1995007049A1 (en) | 1993-09-10 | 1994-08-05 | Diagnostic uses of hydrazinoadenosines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09502435A JPH09502435A (ja) | 1997-03-11 |
JP4176827B2 true JP4176827B2 (ja) | 2008-11-05 |
Family
ID=22386314
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50866495A Expired - Lifetime JP4176827B2 (ja) | 1993-09-10 | 1994-08-05 | ヒドラジノアデノシンの診断での使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5477857A (ja) |
EP (1) | EP0727959B1 (ja) |
JP (1) | JP4176827B2 (ja) |
AU (1) | AU692461B2 (ja) |
CA (1) | CA2170879C (ja) |
DE (1) | DE69434084T2 (ja) |
WO (1) | WO1995007049A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6102904A (en) * | 1995-07-10 | 2000-08-15 | Interventional Technologies, Inc. | Device for injecting fluid into a wall of a blood vessel |
US5873852A (en) * | 1995-07-10 | 1999-02-23 | Interventional Technologies | Device for injecting fluid into a wall of a blood vessel |
US6026317A (en) * | 1998-02-06 | 2000-02-15 | Baylor College Of Medicine | Myocardial perfusion imaging during coronary vasodilation with selective adenosine A2 receptor agonists |
US6695830B2 (en) * | 1999-01-15 | 2004-02-24 | Scimed Life Systems, Inc. | Method for delivering medication into an arterial wall for prevention of restenosis |
US6210392B1 (en) | 1999-01-15 | 2001-04-03 | Interventional Technologies, Inc. | Method for treating a wall of a blood vessel |
USRE47351E1 (en) | 1999-06-22 | 2019-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists |
US6403567B1 (en) | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
US6339716B1 (en) * | 1999-09-24 | 2002-01-15 | Bioenergy Inc. | Method for determining viability of a myocardial segment |
US6703370B1 (en) | 1999-10-27 | 2004-03-09 | Bioenergy, Inc. | Use of ribose to treat fibromyalgia |
EP1841355A4 (en) * | 2005-01-12 | 2012-09-05 | King Pharmaceuticals Res & Dev | METHOD FOR DETECTING MYOCARDIAL DYSFUNCTION IN PATIENTS SUFFERING IN THE ASTHMA OR BRONCHOSPASM PASS |
EP2581381A3 (en) | 2006-02-03 | 2013-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Process for preparing an A2A-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
CA2673653A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging |
CA2716501A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Crystal forms of 2-{2-[(cyclohexyl)methylene]hydrazino}adenosine |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5284834A (en) * | 1985-03-29 | 1994-02-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Adenosine functionalized congeners as cardiovascular treating agents for animals and methods for using same |
US4824660A (en) * | 1985-06-06 | 1989-04-25 | Paul S. Angello | Method of determining the viability of tissue in an organism |
US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
US5066655A (en) * | 1987-04-24 | 1991-11-19 | Whitby Research, Inc. | N6-substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
US5070877A (en) * | 1988-08-11 | 1991-12-10 | Medco Research, Inc. | Novel method of myocardial imaging |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
US5278150A (en) * | 1992-04-24 | 1994-01-11 | Whitby Research, Inc. | 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions |
-
1993
- 1993-09-10 US US08/119,774 patent/US5477857A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-05 DE DE69434084T patent/DE69434084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-05 WO PCT/US1994/008847 patent/WO1995007049A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-05 CA CA002170879A patent/CA2170879C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-05 JP JP50866495A patent/JP4176827B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-05 AU AU74519/94A patent/AU692461B2/en not_active Expired
- 1994-08-05 EP EP94924135A patent/EP0727959B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0727959B1 (en) | 2004-10-20 |
WO1995007049A1 (en) | 1995-03-16 |
CA2170879C (en) | 2007-07-17 |
EP0727959A1 (en) | 1996-08-28 |
AU7451994A (en) | 1995-03-27 |
AU692461B2 (en) | 1998-06-11 |
DE69434084D1 (de) | 2004-11-25 |
CA2170879A1 (en) | 1995-03-16 |
US5477857A (en) | 1995-12-26 |
EP0727959A4 (en) | 2000-11-08 |
JPH09502435A (ja) | 1997-03-11 |
DE69434084T2 (de) | 2005-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1305922C (en) | Method of myocardial imaging | |
Rutlen et al. | Radionuclide assessment of peripheral intravascular capacity: a technique to measure intravascular volume changes in the capacitance circulation in man. | |
Glover et al. | Comparison between 201Tl and 99mTc sestamibi uptake during adenosine-induced vasodilation as a function of coronary stenosis severity | |
JP4176827B2 (ja) | ヒドラジノアデノシンの診断での使用 | |
US20060159621A1 (en) | Method of detecting myocardial dysfunction in patients having a history of asthma or bronchospasm | |
Strauss et al. | Thallium-201: non-invasive determination of the regional distribution of cardiac output | |
Perlmutter et al. | Ribose facilitates thallium-201 redistribution in patients with coronary artery disease | |
Primeau et al. | Technetium 99m SESTAMIBI myocardial perfusion imaging: comparison between treadmill, dipyridamole and trans-oesophageal atrial pacing “stress” tests in normal subjects | |
Wu et al. | Limitations of dobutamine for enhancing flow heterogeneity in the presence of single coronary stenosis: implications for technetium-99m-sestamibi imaging | |
Sullivan et al. | Hemodynamic effects of Gd-DTPA administered via rapid bolus or slow infusion: a study in dogs. | |
DeGrado et al. | Tracer kinetic modeling in nuclear cardiology | |
JP2914454B2 (ja) | 血管診断助剤 | |
ADACHI et al. | Effect of prostaglandin E1 on fractional distribution of cardiac output and organ blood flow in man: a simultaneous and non-invasive determination using double dose thallium-201 scintigraphy | |
Strauss | Cardiovascular Nuclear Medicine: A New Look at an Old Problem: Noninvasive Approaches to the Evaluation of Coronary Heart Disease: New Horizons for Radiologists Lecture | |
EP0449824B1 (en) | Method of localizing and quantifying regional energy metabolism in a warm-blooded living being and composition therefor | |
Malminiemi et al. | Acute effects of celiprolol on muscle blood flow and insulin sensitivity: studies using [15O]-water,[18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography | |
JP2015511231A (ja) | 薬理学的ストレス検査のためのアデノシンおよびジピリダモールを使用する方法、ならびに特定の組成物、単位剤形およびキット | |
Pennell et al. | Thallium myocardial perfusion tomography using intravenous dipyridamole combined with maximal dynamic exercise | |
Reske | Experimental and clinical experience with iodine 123-labeled iodophenylpentadecanoic acid in cardiology | |
Willerson | Technetium-99m MIBI as a myocardial perfusion agent. | |
Tonami et al. | Variable portal circulation from inferior mesenteric vein assessed by per-rectal radionuclide administration | |
Bourgeois et al. | In vivo animal demonstration of the effect of vasoactive drugs using 195m Au and gamma camera techniques | |
KATORI et al. | Beta-adrenergic stimulation induces ST-segment elevation in dogs with healing myocardial infarction | |
CN111377968A (zh) | 一类含芳基硼酸的99mTc(Ⅲ)配合物及其药盒配方和应用 | |
Tweddel et al. | Myocardial perfusion imaging with xenon-133 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A72 | Notification of change in name of applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A721 Effective date: 20050726 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051011 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060411 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080603 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080722 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080821 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |