DE69309945T3

DE69309945T3 - Enantiomere trennung

Info

Publication number: DE69309945T3
Application number: DE69309945T
Authority: DE
Inventors: R. Herndon; Thanikavelu Manimaran; G. Stahly
Original assignee: Albemarle Corp
Current assignee: Albemarle Corp
Priority date: 1992-10-14
Filing date: 1993-10-05
Publication date: 2000-02-24
Anticipated expiration: 2013-10-06
Also published as: WO1994008937A1; CA2146778A1; DE69309945T2; US5248813A; EP0664784B2; EP0664784B1; DE69309945D1; EP0664784A1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhaltung hochreiner Enantiomere von arylsubstituierten Carbonsäuren aus einer Mischung von Enantiomeren.

Hintergrund der Erfindung

Die Trennung von Racematen stellt das Hauptverfahren für die industrielle Herstellung von reinen Enantiomeren dar. Verfahren für eine solche Trennung umfassen: direkte bevorzugte Kristallisation, Kristallisation der diastereomeren Salze und kinetische Trennung. Reine Enantiomere können auch durch asymmetrische Synthese hergestellt werden (Reaktion von chiralem Hilfsmittel oder Katalysator mit einem prochiralen Substrat). Auch als Trennung durch Mitführen bezeichnet ist die bevorzugte Kristallisation weitverbreitet im industriellen Maßstab verwendet worden, z. B. bei der Herstellung von α-Methyl-L-Dopa und Chloramphenicol. Sie ist technisch nur mit Racematen möglich, die sogenannte Konglomerate sind und aus mechanischen Mischungen von Kristallen der beiden Enantiomeren bestehen. Leider sind weniger als 20% aller Racemate Konglomerate. Der Rest sind echte racemische Verbindungen, die nicht durch bevorzugte Kristallisation getrennt werden können (z. B. durch Animpfen einer gesättigten Lösung des Racemats mit den Kristallen eines Enantiomers). Ein Konglomerat zeigt einen Minimum-Schmelzpunkt für die racemische Zusammensetzung, während eine racemische Verbindung dies nicht zeigt. Ferner wird ein Konglomerat im allgemeinen als äquimolare Mischung von zwei kristallinen Enantiomeren angesehen, die im Prinzip mechanisch trennbar sind. Sein Phasendiagramm, d. h. eine Darstellung des Schmelzpunktes gegenüber der enantiomeren Zusammensetzung, zeigt eine scharf definierte Minimumtemperatur bei einer Mischung von 50% und 50%, was der eutektische Punkt der enantiomeren Mischung ist. Der Erfolg der bevorzugten Kristallisation hängt von der Tatsache ab, daß die Löslichkeit des reinen Enantiomers geringer ist als die Löslichkeit der racemischen Zusammensetzung, d. h. die Mischung, die den niedrigsten Schmelzpunkt hat, ist die racemische Mischung, die am meisten löslich ist. Für ein Konglomerat ist dies die racemische Mischung.
Wenn das Racemat eine echte racemische Verbindung ist, koexistiert eine homogene feste Phase der beiden Enantiomere in der gleichen Einheitszelle. Diese Materialien können mittels Diastereomerenkristallisation getrennt werden, die im allgemeinen eine Umsetzung des Racemats mit einer optisch reinen Säure oder Base (das Trennmittel) umfaßt, um eine Mischung von diastereomeren Salzen zu bilden, die dann durch Kristallisation getrennt werden. Ibuprofen ist beispielsweise eine echte racemische Verbindung.
Eine diastereomeren Kristallisation wird weitverbreitet für die industrielle Synthese von reinen Enantiomeren verwendet. Ein typisches Beispiel ist das Andeno-Verfahren für die Herstellung von (D)(-)-Phenylglycin, eine antibiotische Zwischenstufe, bei dem optisch reine Camphersulfonsäure als Trennmittel verwendet wird. Es wird auch auf das amerikanische Patent US-A-4 752 417 für ein diastereomeres Verfahren zur Trennung bestimmter Phenylessigsäurederivate und auf das amerikanische Patent US-A- 4 973 745 für die Trennung von 2-Arylpropionsäuren verwiesen.
Die theoretische Einmal-Durchlauf-Ausbeute einer Trennung mittels Diastereomerenkristallisation beträgt 50%. In der Praxis ergibt jedoch eine einzige Kristallisation eine Zusammensetzung, die einfach ein mit Enantiomer angereichertes Racemat ist.
Ein anderes Verfahren für die Trennung von Racematen ist die kinetische Trennung, wobei der Erfolg davon von der Tatsache abhängt, daß die beiden Enantiomere unterschiedlich schnell mit einem chiralen Zusatz reagieren.
Eine kinetische Trennung kann auch bewirkt werden, indem chirale Metallkomplexe als Chemokatalysatoren verwendet werden, z. B. die enantioselektive Rhodium-BINAP-katalysierte Isomerisation von chiralen allylischen Alkoholen zu den analogen Prostaglandinzwischenprodukten, die von Noyori berichtet wurde.
Die enantioselektive Umwandlung eines prochiralen Substrats in ein optisch aktives Produkt durch Umsetzung mit einem chiralen Zusatzstoff wird als asymmetrische Synthese bezeichnet. Vom wirtschaftlichen Standpünkt her fungiert der chirale Zusatzstoff in katalytischen Mengen. Dieser Zusatzstoff kann einen einfachen Chemokatalysator oder einen Biokatalysator umfassen. Ein Beispiel für das erstere ist das weitvetbreitet bekannte Monsanto- Verfahren für die Herstellung von L-Dopa durch katalytische asymmetrische Hydrierung, siehe Knowles et al., J. Am. Chem. Soc., 97, 2567 (1975). Ein Beispiel für das letztere ist das Genex-Verfahren für die Synthese von L-Phenylalanin durch die Addition von Ammoniak an trans-Zimtsäure in Gegenwart von L- Phenylalaninammoniaklyase (PAL), siehe Hamilton et al., Trends in Biotechnology, 3, 64-68 (1985) und ebenso Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Kapitel 3 (1981).
Mit Ausnahme des Verfahrens der bevorzugten Kristallisation, wenn es auf echte Konglomerate angewendet wird, ergeben die bekannten Verfahren typischerweise eine erste Mischung, die im wesentlichen eine mit Enantiomer angereicherte racemische Zusammensetzung ist. Es ist eine Anzahl von Kristallisationen erforderlich, um das im wesentlichen reine Enantiomer zu erhalten.

Aufgaben der Erfindung

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Gewinnung eines im wesentlichen reinen Enantiomers einer arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure oder des Esters derselben bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein solches im wesentliches reines Enantiomer aus einer Zusammensetzung einer mit Enantiomer angereicherten arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure zu erhalten.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet Alkyl geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Octadecyl und Eicosyl,
bedeutet Cycloalkyl cyclisches Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und umfaßt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl,
bedeutet substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl Phenyl oder Naphthyl, das mit mindestens einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Iod), Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, was geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy und Decyloxy umfaßt, Halogenalkyl, was geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist und beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Iodmethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 4-Chlorbutyl, 4-Fluorbutyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Difluormethyl, Diiodmethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2- Dibromethyl, 2,2-Difluorethyl, 3,3-Dichlorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 4,4-Dichlorbutyl, 4,4-Difluorbutyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,3,3-Trifluorpropyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl und 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl umfaßt, bedeutet Halogenalkyl geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das mit mindestens einem Halogenatom wie oben erwähnt substituiert ist,
bedeutet Hydroxyalkyl, das der Alkylanteil geradkettig oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 6-Hydroxyhexyl, 8-Hydroxyoctyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-2-propyl, 2-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1,3- Dihydroxy-2-propyl umfaßt,
bedeutet Alkoxyalkyl, das der Alkoxyanteil und der Alkylanteil jeweils geradkettig oder verzweigtkettigt sind, 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen und beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, tert.-Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, Heptyloxymethyl, Octylöxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Propoxyethyl, 2-Butoxyethyl, 2-Hexyloxyethyl, 2- Octyloxyethyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 3-Propoxypropyl, 3-Butoxypropyl, 3-Hexyloxypropyl, 3-Octyloxypropyl, 4-Methoxybutyl, 4-Ethoxybutyl, 4-Propoxybutyl, 4-Butoxybutyl, 4-Hexyloxybutyl, 4-Octyloxybutyl, 5-Methoxypentyl, 5-Ethoxypentyl, 5-Propoxypentyl, 5-Butoxypentyl, 5-Pentyloxypentyl, 5-Hexyloxypentyl, 5-Octyloxypentyl, 6-Methoxyhexyl, 6-Ethoxyhexyl, 6-Propoxyhexyl, 6-Butyloxyhexyl, 6-Pentyloxyhexyl, 6-Hexyloxyhexyl, 6-Octyloxyhexyl, 8-Methoxyoctyl, 8-Ethoxyoctyl, 8-Butoxyoctyl, 8-Hexyloxyoctyl und 8-Octyloxyoctyl umfassen,
bedeutet Acyloxyalkyl, das der Acylanteil Alkanoyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Heteroarylcarbonyl oder substituiertes Heteroarylcarbonyl ist und der Alkylanteil geradkettig oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und beispielsweise Acetoxymethyl, 2- Acetoxyethyl, 3-Acetoxypropyl, 4-Acetoxybutyl, 6-Acetoxyhexyl, 8-Acetoxyoctyl, Propionyloxymethyl, 2-Propionyloxyethyl, 3-Propionyloxypropyl, 4-Propionyloxybutyl, 6-Propionyloxyhexyl, 8- Propionyloxyoctyl, Isobutyryloxymethyl, 2-Isobutyryloxyethyl, 4- Isobutyryloxybutyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Pivaloyloxyethyl, 4- Pivaloyloxybutyl, Butyryloxymethyl, 2-Butyryloxyethyl, 4-Butyryloxybutyl, Valeryloxymethyl, 2-Valeryloxyethyl, 4-Valeryloxybutyl, Hexanoyloxymethyl, 2-Hexanoyloxyethyl, 4-Hexanoyloxybutyl, Octanoyloxymethyl, 2-Octanoyloxyethyl, 4-Octanoyloxybutyl, Lauroyloxymethyl, 2-Lauroyloxyethyl, 4-Lauroyloxybutyl, Stearoyloxymethyl, 2-Stearoyloxyethyl, 4-Stearoyloxybutyl, Benzoyl oxymethyl, 2-Benzoyloxyethyl, 4-Benzoyloxybutyl, Furoyloxymethyl, 2-Furoyloxyethyl, 4-Furoyloxybutyl, Thenoyloxymethyl, 2- Thenoyloxyethyl, 4-Thenoyloxybutyl, Nicotinoyloxymethyl, 2-Nicotinoyloxyethyl und 4-Nicotinoyloxybutyl umfassen, bedeutet Carboxyalkyl, das der Alkylanteil gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und beispielsweise Carboxymethyl, 2-Carböxymethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 6-Carboxyhexyl und 8-Carboxyoctyl umfaßt,
bedeutet Alkoxycarbonylalkyl, daß der Alkoxyanteil und der Alkylanteil jeweils gerad- oder verzweigtkettigt sind, 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen und beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylmethyl, tert.-Butyloxycarbonylmethyl, Pentyloxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbonylmethyl, Octyloxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylethyl, 2-Butoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 3-Propoxycarbonylpropyl, 3-Butoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonylbutyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 4-Propoxycarbonylbutyl, 4-Butoxycarbonylbutyl, 6-Methoxycarbonylhexyl, 6-Ethoxycarbonylhexyl, 8- Methoxycarbonyloctyl und 8-Ethoxycarbonyloctyl umfassen, bedeutet Cyanoalkyl, daß der Alkylanteil gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und beispielsweise Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl, 6-Cyanohexyl und 8-Cyanooctyl umfaßt, und
bedeutet Ar Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst, indem von einer mit Enantiomer angereicherten Mischung eine arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure oder des Esters derselben in einem inerten Lösungsmittel ausgegangen wird. Diese Materialien haben die folgende Formel:
in der R&sub1; Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl ist und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Cyanoalkyl sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen der Formel:
in denen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie zuvor definiert sind und R&sub5; und R&sub6; Alkyl, Alkoxy, Acyloxyalkyl oder Halogen sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders auf 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure anwendbar und insbesondere hinsichtlich der Erhaltung eines Übergewichts des S(+)-Isoiners.
Die Erfindung wird ausgeführt, indem eine Mischung der beiden (+) und (-) (oder rechts- und linksdrehenden) Formen verwendet wird, die ein Übergewicht an einem der Enantiomere der Carbonsäuren von Formel I enthält. Es ist jedoch klar, daß das Verfahren selbst nicht eine Form der Stereoisomeren in die andere Form überführt, sondern solche Formen lediglich trennt. Ferner führt die Trennung von Enantiömeren bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zu einem löslichen Produkt, das weitgehend das eine Enantiomer enthält, und einem unlöslichen Produkt, das weitgehend das andere Enantiomer enthält. Als solches wird ein hochreines Produkt erhalten, das eine minimale Zahl von Kristallisationen erfordert (üblicherweise nicht mehr als 2), um ein Produkt mit außergewöhnlicher hoher optischer Reinheit zu ergeben.
Der erste Schritt in der Reaktionssequenz für die Trennung der angereicherten Mischungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, besteht darin, ein Salz der aliphatischen Carbonsäure der Formel I mit einer optisch inaktiven anorganischen Base zu bilden. Es ist bevorzugt, daß sie ein Metall- oder Ammoniumhydroxid, -carbonat, -bicarbonat oder -chlorid ist. Das Metall kann irgendein Metall sein. Metalle der Gruppe I oder II des Periodensystems der Elemente sind bevorzugt. Am meisten bevorzugt ist das Metall der anorganischen Base aus der Gruppe IA. Besonders bevorzugt ist Natriumhydroxid.
Die Menge der zur der Carbonsäure gegebenen Base beträgt 0,4 bis 0,6 Mol/Mol mit Enantiomer angereicherte arylsubstituierter aliphatischer Carbonsäure der Formel I.
Als zweiter Schritt der Reaktionssequenz wird ein inertes Lösungsmittel zugesetzt. Das Lösungsmittel sollte in bezug auf die Ausgangsmaterialien und die Produkte inert sein. Geeigneterweise fällt bei geeigneter Wahl der Lösungsmittel ein festes kristallines Material aus der Reaktionsmischung aus. Es ist jedes Lösungsmittel akzeptabel, das nicht mit den Carbonsäuren oder Estern reagiert.
Daher sind verschiedene aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Hexan, Heptan, Octan, aromatische Kohlenwas serstofflösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Alkohollösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, 1-Propylalkohol, und Wasser als ein solches Lösungsmittel bevorzugt. Insbesondere bevorzugt sind die aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, speziell Hexan. Es ist klar, daß Mischungen solcher Lösungsmittel von der Bedeutung von "inertem Lösungsmittel" umfaßt sind.
An dieser Stelle in der Reaktionssequenz (nach dem Vermischen des Lösungsmittels mit der Base und der angereicherten arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure oder dem Ester derselben) können das Salz und das Lösungsmittel auf beispielsweise eine Temperatur von 25ºC bis 125ºC, vorzugsweise 75ºC bis 120ºC erhitzt werden, oder das Erhitzen kann erfolgen, bevor die Salzlösung gebildet ist. Das Erhitzen wird typischerweise 1 bis 16 Stunden lang, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden durchgeführt.
Es ist bevorzugt, daß das Lösungsmittel, die Base, die Stöchiometrie der aliphatischen Carbonsäure zur Base und die Temperatur so gewählt sind, daß die Zahl von Molen an Salz, die ausfallen, eine geringere Zahl ist, als die Zahl der Mole an anfangs zugeführter angereicherter Carbonsäure.
Jedes der bei der Umsetzung von optisch inaktiver anorganischer Base mit aliphatischen Carbonsäuren der Formel I gebildeten Salze zeigt ein einzigartiges Löslichkeitsphasendiagramm, d. h. ein Kurve der Löslichkeit gegenüber der Enantiomerenzusammensetzung.
Der eutektische Punkt in solchen Phasendiagrammen stellt die am meisten lösliche Zusammensetzung der Mischung von Enantiomeren dar. Wenn eine feste, angereicherte Mischung von Enantiomeren mit einem Lösungsmittel gemischt wird, löst sich entweder alles oder ein Teil der Mischung. Wenn eine ausreichende Menge Lösungsmittel zugesetzt wird, so daß die gesamte Mischung in Lösung geht, dann fällt beim Abkühlen der Lösung (oder beim Verdampfen von etwas von dem Lösungsmittel oder bei Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels, oder bei irgendeinem anderen herkömmlichen Verfahren, das verwendet wird, um Feststoffe aus Lösungen auszufällen) ein Teil des Salzes aus. Je nachdem wo der eutektische Punkt liegt, kann das ausgefallene Salz höher angereichert an einem der Enantiomere sein oder es kann sich der Zusammensetzung der racemischen Mischung nähern. Wenn der letztere Fall eintritt, ist die Mutterlauge naheliegender Weise höher angereichert als die anfängliche aliphatische Carbonsäure, die mit einem der Enantiomere angereichert war.
Das aus den angereicherten Mischungen von Verbindungen der Formel I gebildete im wesentlichen reine Salz muß daher die folgenden Eigenschaften haben:
i) mindestens einen eutektischen Punkt,
ii) eine Zusammensetzung, die nicht diejenige des eutektischen Punktes ist, und
iii) eine eutektische Zusammensetzung, die näher an der racemischen Zusammensetzung ist als an der eutektischen Zusammensetzung der Verbindungen der Formel I.
In dem Phasendiagramm bildet eine enantiomere Mischung von 70% S(+) [und 30% R(-)] beim Abkühlen dann vorzugsweise die am meisten lösliche Fraktion von 50% S(+) und 50% R(-) [die racemische Zusammensetzung], wenn der eutektische Punkt bei der racemischen Zusammensetzung liegt. Das ausgefallene Produkt weist dann eine höhere Konzentration an S(+) auf als die Ausgangszusammensetzung.
Wenn umgekehrt die anfängliche mit Enantiomer angereicherte Mischung 30% S(+) [und 70% R(-)] ist, weist das ausgefallene Produkt eine höhere Konzentration des R(-)-Enantiomers auf. Es ist weniger löslich als die racemische Mischung, die sich bevorzugt bildet.
Während der Ausdruck "ausgefallenes Produkt" (oder Salz) an verschiedenen Stellen in der gesamten Beschreibung verwendet wird, ist es klar, daß eine ähnliche Reinigung auftreten kann, wenn geringere Mengen Lösungsmittel zugesetzt werden, als benötigt würden, um das angereicherte Salz vollständig zu lösen. Dieses Verfahren der bevorzugte Auslaugung oder Extraktion ergibt identische Ergebnisse wie die Ausfällung aus Lösungen. Der kristalline Rückstand, der in dem obigen Schritt abgetrennt worden ist, ist im wesentlichen reines enantiomeres Mate rial. Es ist jedoch klar, daß die tatsächliche Reinheit von solchem "im wesentlichen reinem Enantiomer" von der Zusammensetzung der anfänglichen mit Enantiomer angereicherten Carbonsäure abhängt. Wenn daher das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung einer Carbonsäure der Formel I mit einer optischen Reinheit von 66% ee (% ee entspricht dem Gewichtsprozent des Hauptenantiomers minus dem Gewichtsprozent d4 s geringeren Enantiomers), durchgeführt wird, ergibt das erfindungsgemäße Verfahren das im wesentlichen reine enantiomere Salz, d. h. ein 84% ee reines S(+)-Produkt. Zusammensetzungen mit größerer Anreicherung an beispielsweise dem S(+)-Isomer führt zu einem Endprodukt mit noch höherer Reinheit, z. B. ergibt eine 76% ee S(+ )-Zusammensetzung das im wesentlichen reine enantiomere Salz als ein mehr als 98% ee reines S(+)-Produkt. Zusammensetzungen mit geringeren Ausmaßen an Anreicherung als die obigen angegebenen 66% ee S(+) ergeben natürlich ein Endprodukt mit weniger als 84% ee S(+).
Die Beziehung zwischen der Zusammensetzung der anfänglichen Carbonsäure und der Zusammensetzung der Carbonsäure am Schluß ist überraschenderweise linear. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert in einem Schritt ein Produkt, das durch früher erwähnte bekannte Verfahren in zahlreichen Schritten erhalten wird. Das Verfahren liefert als solches ein einfacheres Verfahren zur Erhaltung von hochreinen enantiomeren Salzen von Carbonsäuren der Formel I, als sie zuvor erhältlich gewesen sind.
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene gereinigte Salz kann weiter behandelt werden, um die freie aliphatische Carbonsäure desselben zu erzeugen, indem irgendein geeignetes herkömmliches Mittel verwendet wird. Beispielsweise ergibt eine Hydrolyse des Salzes mit einer verdünnten Mineralsäure und eine Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel die gereinigte aliphatische Carbonsäure. Ferner kann eine Extraktion und eine erneute Auskristallisation mit einem geeigne ten Lösungsmittel die Reinheit auf ein noch größeres Ausmaß steigern. Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Illustration und sollen die Erfindung nicht auf irgendeine Weise beschränken.

BEISPIELE

Allgemeines:
Optische Reinheiten des anfänglichen Ibuprofens, des ausgefällten Salzes und der Mutterlaugen wurden mittels HPLC unter Verwendung einer chiralen AGP 100-4-Säule von Advanced Separation Technologies mit einem Elutionsmittel aus 1% (Vol./Vol.) Isopropanol in Wasser, das Kaliumdihydrogenphosphat und N,N- Dimethyloctylamin enthielt, bestimmt.

Anreicherung des Niederschlags

Beispiel 1

Natriumsalz des Ibuprofens

a) Zu einer gerührten Lösung von 10,3 g (50 mmol) Ibuprofen [optische Reinheit = 76% ee] in 100 ml Aceton wurde 1,0 g 25 mmol) Natriumhydroxid zugesetzt, und es wurde gerührt, bis es gelöst war. Nach Verdampfung des meisten des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 100 ml Ether behandelt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Ether gewaschen, um 5,4 g des Natriumsalzes von Ibuprofen mit einer optischen Reinheit von 100% ee zu isolieren.
b) Ibuprofen (10,3 g, 50 mmol, optische Reinheit - 76% ee) wurde in 150 ml Hexan durch Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu der gerührten Lösung wurde Natriumhydroxid (1,0 g, 25 mmol) zugesetzt. Nach etwa 30 Minuten begann ein weißer Feststoff auszufallen. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde lang in einem Eisbad gekühlt. Sie wurde filtriert, und es wurde mit Hexan gewaschen. Es wurden 3,6 g des Natriumsalzes mit einer optischen Reinheit von > 98% ee erhalten.

Beispiel 2

Cäsiumsalz des Ibuprofens

Zu einer Lösung von 10,3 g (50 mmol) Ibuprofen (optische Reinheit = 76% ee) in 100 ml Hexan wurden 4,0 g (24 mmol) Cäsiumhydroxidmonohydrat gegeben, und es wurde gerührt. Das meiste des Feststoffs löste sich, und es wurden 5 ml Aceton zugesetzt, um eine klare Lösung zu erhalten. Nach etwa 1 Stunde Rühren begann ein weißer Feststoff auszufallen. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Der Niederschlag aus Cäsiumsalz wurde durch Filtration isoliert. Ausbeute = 8,4 g und optische Reinheit - 99% ee.

Beispiel 3

Lithiumsalz des Ibuprofens

Zu einer Lösung von Ibuprofen (10, 3 g, 50 mmol, 76% ee) in 100 ml Aceton wurden 0,6 g (25 mmol) Lithiumhydroxid gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das meiste des Lösungsmittels wurde verdampft und der Rückstand wurde mit 30 ml THF zerrieben. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, um 2,9 g des Lithiumsalzes mit einer optischen Reinheit von 96% ee zu ergeben.

Anreicherung der Mutterlauge

Beispiel 4

Kaliumsalz des Ibuprofens

Ibuprofen (10,3 g, 50 mmol, 76% ee) wurde in 100 ml Aceton gelöst. Es wurden Kaliumhydroxidpellets (1,5 g, 23 mmol) zugesetzt, die 10 bis 15% Wasser enthielten, und es wurde gerührt, bis die Feststoffe gelöst waren. Dann wurde die Lösung durch Verdampfung des Lösungsmittels aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit 100 ml Hexan behandelt. Ausgefallenes Kaliumsalz des Ibuprofens wurde durch Filtration isoliert. Ausbeute = 3,3 g und optische Reinheit = 63% ee. Die optische Reinheit von Ibuprofen in der Mutterlauge wurde mit 80% ee bestimmt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen reinen enantiomeren Salzes einer arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure mit der Formel:

in der R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl ist, R&sub2; und R&sub3; verschieden und Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Naphthyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Cyanoalkyl sind und Ar Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl ist, bei dem:

i) die arylsubstituierte aliphatische Carbonsäure, die mit einem ihrer Enantiomere angereichert ist, mit einer optisch inaktiven anorganischen Base umgesetzt wird, wobei das Verhältnis der Base 0,4 bis 0,6 Mol/Mol der mit Enantiomer angereicherten arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure beträgt, wodurch ein Salz der arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure, angereichert mit dem Enantiomer, gebildet wird, wobei das Salz: a) mindestens einen eutektischen Punkt, b) eine Zusammensetzung, die nicht am eutektischen Punkt ist, und c) eine eutektische Zusammensetzung aufweist, die dichter an der racemischen Zusammensetzung liegt als die eutektische Zusammensetzung der arylsubstituierten Carbonsäure,

ii) das Salz mit einem inerten Lösungsmittel behandelt wird und

(iii) ein Salz des im wesentlichen reinen Enantiomers der arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure abgetrennt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die anorganische Base ein Metallhydroxid, -carbonat, -bicarbonat oder -chlorid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Metall aus der Gruppe I oder II des Periodensystems der Elemente ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die anorganische Base Natriumhydroxid ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Lösungsmittel für den Schritt ii) ein inertes organisches Lösungsmittel ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die arylsubstituierte aliphatische Carbonsäure, die mit einem ihrer Enantiomere angereichert ist, mit der Base bei einer Temperatur von 25ºC bis 125ºC behandelt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R&sub2; Wasserstoff ist, R&sub3; Methyl ist und Ar Phenyl ist, das mit Isobutyl substituiert ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die mit Enantiomer angereicherte Carbonsäure durch ein Verfahren der diastereomeren Kristallisation erhalten worden ist.

9. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die mit Enantiomer angereicherte Carbonsäure durch ein katalysiertes kinetisches Trennungsverfahren erhalten worden ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das katalysierte kinetische Trennungsverfahren mit einem chemischen Katalysator durchgeführt worden ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das katalysierte kinetische Trennungsverfahren mit einem biologischen Katalysator durchgeführt worden ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die mit Enantiomer angereicherte Carbonsäure durch eine katalysierte asymmetrische Synthese erhalten worden ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem der Katalysator ein chemischer Katalysator ist.

14. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem der Katalysator ein biologischer Katalysator ist.