DE69227366T2 - Durch 2- und 5- Alkyl und Phenyl substituierte 4-(1-hydroxy, 1-acyloxy oder 1-carbamoyloxy)-5-hydroxy-2(5H)-Furanone als antiinflammatorische Mittel - Google Patents

Durch 2- und 5- Alkyl und Phenyl substituierte 4-(1-hydroxy, 1-acyloxy oder 1-carbamoyloxy)-5-hydroxy-2(5H)-Furanone als antiinflammatorische Mittel

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Description

    1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 2- und 5-Alkyl- und Phenyl-substituierte 4-(1-Hydroxy-, 1-Acyloxy-, oder 1-Carbamoyloxy) 5-Hydroxy-2(5H)-Furanone, wobei diese Verbindungen als entzündungshemmende Mittel wirksam sind. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der neuartigen Verbindungen der Erfindung umfassen, betrifft die Verfahren, diese pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verwenden und betrifft die chemischen Verfahren, diese neuartigen Verbindungen herzustellen.
    • 2. Kurze Beschreibung des Standes der Technik
  • Manoalid ist eine Verbindung, die aus einem Meeresschwamm isoliert wird, [E.D. de Silva et al., Tetrahedron Letters 21 : 1611-1614 (1980)], die entzündungshemmende, immunsuppressive und schmerzstillende Eigenschaften aufweist. Manoalid, dessen Struktur nachstehend dargestellt ist, schließt einen 5-Hydroxy- 2(5H)-Furanon-Anteil bzw. -Komponente ein, die in der 4-Position des Furanon-Rings an den Rest des Moleküls gebunden bzw. angelagert ist. Bestimmte Manoalid-Analoge, beispielsweise Secomanoalid und Dehydrosecomanoalid weisen ebenfalls entzündungshemmende Wirksamkeit auf. Für eine weitere Beschreibung der biologischen Wirksamkeit von Manoalid und einiger seiner Derivate wird auf die US-Patente-Nr. 4 447 445, 4 786 651, 4 789 749 und auf die europäische Patentanmeldung Nr. 0 133 376 (veröffentlicht am 20. Februar 1985) verwiesen.
  • Synthetische Manoalid-Analoge, insbesondere Analoge mit verschiedenen Substituenten am Furanon-Anteil des Manoalides, sind in mehreren US-Patentanmeldungen von demselben Erfinder wie in der vorliegenden Anmeldung beschrieben, von denen die folgende genehmigt wurde und von der angenommen wird, daß sie als US-Patent erteilt wird:
  • Serien-Nr. 281 126, eingereicht am 7. Dezember, 1988.
  • Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 0 295 056 offenbart 4-substituierte 5-Hydroxy-2(5H)-Furanone mit entzündungshemmender, immunsuppressiver und antiproliferativer Wirkung, wobei die Substituenten in der 4-Position eine Vielzahl von 1-Hydroxyalkyl, 1-Acyloxy-alkyl und 1-Carbamoyloxyalkyl-Gruppen sind.
  • Die US-A-4 855 320 offenbart 5-Arylalkyl-4-Alkoxy- 2(5H)-Furanone als antikonvulsive und antiepileptische Mittel.
  • Die EP-A-0 209 274 offenbart 4-Alkyl-5-Hydroxy-2(5H)-Furanone als entzündungshemmende und antiallergische Mittel.
  • Chemical Abstracts, Bd. 107 236559t (1987) offenbart 4-Acyloxy-5-Hydroxy-2(5H)-Furanone.
  • 2-substituierte 4-furaldehyde (5-substituierte 3-Furaldehyde) sind in der US-A-4 935 530 beschrieben.
  • Die EP-A-0 295 056, EP-A-0 369 811, EP-A-0 369 812, EP-A-369 813 und EP-A-0 372 941 offenbaren sämtlich 4-substituierte 5- Hydroxy-2(5H)-Furanone als entzündungshemmende Mittel. Jedoch offenbart keine dieser Druckschriften 5-Hydroxy-2(5H)-Furanone mit weiteren Substituenten in den 3- und/oder 5-Positionen.
  • Die US-A-4 916 241 offenbart 4-substituierte 5-Hydroxy- 2(5H)- Furanone als bei der Behandlung von Osteoporose brauchbar. Jedoch weisen die in dieser Druckschrift offenbarten Verbindungen keine zusätzlichen 3- und/oder 5-Substituenten auf.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel 1: Formel 1
  • bei der R&sub1; unabhängig H, Phenyl, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder Alkyl von 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist und bei der n eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist und bei der, wenn n 1 ist, die R&sub1;-Gruppe entweder an die 3- oder an die 5-Position des 2-Furanons gebunden ist, und, wenn n 2 ist, dann R&sub1; an sowohl die 3- als auch die 5-Position gebunden ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn n 1 ist, dann R&sub1; nicht H ist; und wenn n 2 ist, dann zumindest einer der R&sub1;-Substituenten nicht H ist;
  • bei der Y&sub1; H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl- C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl, das eine oder mehrere olefinische Bindungen enthält, PO(OH)&sub2;, PO(OH)OR&sub2;, PO(OH)R&sub2;, PO(OR&sub2;)&sub2; ist, wobei R&sub2; unabhängig Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist,
  • bei der weiterhin Y&sub1; CO-R&sub3;, CO-OR&sub3;, CONHR&sub3;, SO&sub2;R&sub3;, SO&sub2;NHR&sub3;, (CH&sub2;)p-O-R&sub3; oder (CH&sub2;)p-O-(CH&sub2;)m-O- -R&sub3; ist, wobei p und m ganze Zahlen und unabhängig 1 bis 20 sind und wobei R&sub3; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl, das eine oder mehrere olefinische Bindungen enthält, Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn Y&sub1; CO-OR&sub3; oder CONHR&sub3; ist, dann R&sub3; nicht Wasserstoff ist;
  • bei der Y&sub2; H, eine Alkylgruppe von 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) Alkyl-, Naphthyl- (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) Alkyl-, Halogen-substituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Naphthyl, C&sub1;-C&sub6; substituiertes Naphthyl ist;
  • bei der Y&sub3; H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, CO-R&sub4;, CO-O-R&sub4;, CO-NH-R&sub4;, PO(OR&sub4;)&sub2; oder PO(OR&sub4;)R&sub4; ist, wobei R&sub4; unabhängig H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsubstituiertes Phenyl ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn Y&sub3; COOR&sub4; oder CONHR&sub4; ist, dann R&sub4; nicht H ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin Salze der vorstehend definierten Verbindungen, die mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder Basen, wie anwendbar, gebildet werden.
  • Bei einem zweiten Grundgedanken bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Formulierungen bzw. Zubereitungen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel 1 (oder mit deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen) in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneistoffträger mit dem Ziel, bestimmte Zustände bzw. Beschwerden, Syndrome oder Krankheiten bei Säugetieren, einschließlich Menschen, zu behandeln. Die Verbindungen der Erfindung weisen eine entzündungshemmende, immunsuppressive und antiproliferative Wirkung auf. Deswegen sind die Verbindungen zur Behandlung von Entzündungen, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoider Karditis, entzündlichen Erkrankungen des Auges und der Haut, von Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise allergischen Erkrankungen, Bronchialasthma und Myasthenia gravis, und zur Unterdrückung unerwünschter Immunantworten und zur Verlangsamung der Zellproliferation bei Säugetieren (einschließlich Menschen) brauchbar.
    • Reaktionsschema 1
  • Bei einem noch weiteren Grundgedanken bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Herstellungsverfahren der Verbindungen nach Formel 1. Allgemein ausgedrückt, umfassen diese, in Reaktionsschema 1 in zusammengefaßter Form dargestellten Verfahren, die Schritte bzw. Stufen, die R&sub1;-Gruppe (oder Gruppen) in die 3- oder 5-Position oder in beide Positionen eines 2- Trialkylsilyl-4-Furaldehyds (Formel 2), beispielsweise ein 2- Trimethylsilyl-4-Furaldehyd oder 2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd einzuführen. Danach wird das sich ergebende 3- oder 5- substituierte, oder 3-, 5- disubstituierte 2-Trialkylsilyl-4- Furaldehyd (Formel 3) mit einem Grignard-Reagenz (oder dergleichen) der allgemeinen Formel Y&sub2;-Mg-X (wobei X ein Halogen ist) zur Reaktion gebracht, um ein 4-(alpha-Hydroxy) substituiertes 3- oder 5- substituiertes, oder 3, 5- disubstituiertes-2-Trialkylsilyl-4-Furan nach Formel 4 zu liefern. Die Verbindungen der Formel 4 können einer Oxidation mit Singulett-Sauerstoff unterworfen werden, um 3- oder 5- substituierte, oder 3-, 5- disubstituierte 5-Hydroxy-4- (Alpha- Hydroxy)- substituierte 2-Furanon-Verbindungen nach Formel 5 bereitzustellen. Alternativ werden die Verbindungen der Formel 4 alkyliert, acyliert, mit einem Isocyanat, mit einem substituierten Sulfonylchlorid, mit einem N-substituierten Sulfonamidchlorid, mit einem substituierten Phosphonylchlorid etc. zur Reaktion gebracht, um die Y&sub1;-Gruppe als einen Substituenten in die Alpha-Hydroxy-Funktion in der Seitenkette der 4-Position des Furan-Rings einzuführen. Die sich ergebenden Verbindungen werden durch die allgemeine Formel 6 dargestellt. Die Verbindungen der Formel 6 werden mit Singulett-Sauerstoff oxidiert, um die Verbindungen der Formel 7 zu liefern. Die Verbindungen der Formel 7 können im 5-Hydroxy-Anteil in herkömmlicher Weise alkyliert und acyliert werden (oder es kann eine andere als eine Alkyl- oder Acyl-Gruppe als Y&sub3;-Gruppe eingeführt werden). In den Formeln 2-7 sind die Symbole Y&sub1;, Y&sub2;, Y&sub3;, R&sub1; und n in Verbindung mit Formel 1 definiert.
    • Allgemeine Ausführungsformen Definitionen
  • Die Begriffe 'Ester', 'Amine', 'Amide', 'Ether' und alle weiteren Begriffe und die hier verwendeten Fachausdrücke (sofern sie nicht in der vorliegenden Beschreibung speziell definiert sind) beziehen sich auf und umfassen alle Verbindungen, die unter den jeweiligen Begriff fallen, so wie dieser Begriff in klassischer Weise in der organischen Chemie verwendet wird.
  • Sofern es nicht anderweitig speziell vermerkt ist, sind bevorzugte Ester von den gesättigten aliphatischen Alkoholen oder Säuren aus 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder von den zyklischen oder gesättigten aliphatischen zyklischen Alkoholen und Säuren von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet. Besonders bevorzugte aliphatische Ester sind diejenigen, die von niederen Alkylsäuren oder Alkoholen abgeleitet sind. Die Phenyl- oder niederen Alkyl-Phenyl-Ester werden ebenfalls bevorzugt.
  • Der Begriff 'Alkyl', wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, schließt geradkettige Alkylgruppen, verzweigtkettige Alkylgruppen, Zykloalkylgruppen, Alkyl-substituierte Zykloalkylgruppen und Zykloalkyl- substituierte Alkylgruppen ein. Sofern die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht anderweitig spezifiziert wird, bedeutet 'Niederes Alkyl' die vorherige breite Definition von 'Alkyl'- Gruppen, jedoch mit der Einschränkung, daß die Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Sofern es nicht an anderer Stelle speziell vermerkt ist, bedeutet der Begriff 'langkettiges Alkyl' ebenfalls die vorherige breite Definition von 'Alkyl'-Gruppen, jedoch mit der Einschränkung, daß die Gruppe nicht weniger als 4 Kohlenstoffatome aufweist und nicht mehr als ungefähr 25 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Sofern es nicht an anderer Stelle speziell vermerkt ist, sind die mono- und disubstituierten Amide bevorzugt, die von den gesättigten aliphatischen Radikalen aus 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder von den zyklischen oder gesättigten aliphatisch-zyklischen Radikalen aus 5 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind.
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung enthalten ein Chiralitätszentrum am Alpha-Kohlenstoffatom in der Seitenkette an der 4-Position des 2(5H)-Furanon-Anteils. Weitere Verbindungen der Erfindung können mehr als ein Chiralitätszentrum enthalten. Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend als Mischungen enantiomerer Verbindungen (wobei die Enantiomere in gleichen Mengen bzw. Anteilen vorliegen können oder nicht) oder als optisch reine Enantiomere hergestellt werden. Wenn mehr als ein Chiralitätszentrum vorhanden ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen weiterhin als Mischungen von Diastereomeren, oder als reine Diastereomere hergestellt werden, und jedes Diastereomer selbst kann eine Mischung von Enantiomeren in einem Verhältnis von 1 : 1 oder in einem anderen Verhältnis sein. Alternativ kann jede diastereomere Verbindung sterisch und optisch rein sein. Jedoch liegen alle vorstehend erwähnten Formen, einschließlich optisch reiner Enantiomere und deren Mischungen, ebenso wie alle Diastereomere, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Einige der Verbindungen der Erfindung können Cis- und Trans- Stereoisomere aufweisen. Der Umfang der Erfindung schließt sowohl reine Stereoisomere als auch deren Mischungen ein.
  • Ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann für jede Verbindung dieser Erfindung erzeugt werden, die eine Funktionalität aufweist, die zur Bildung eines derartigen Salzes in der Lage ist, wie beispielsweise eine Säure- oder eine Amino-Funktionalität. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann jedes Salz sein, das die Wirksamkeit der Stammverbindung erhält und keine nachteilige oder ungünstige Wirkung auf die Person hat, der sie verabreicht wird und in dem Zusammenhang, in dem sie verabreicht wird.
  • Ein derartiges Salz kann von irgendeiner organischen oder anorganischen Säure oder Base abgeleitet sein. Das Salz kann ein mono- oder ein polyvalentes Ion sein. Wo es um die Säurefunktion geht, sind anorganische Ionen, Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium von besonderem Interesse. Salze organischer Amine können mit Aminen, insbesondere Ammoniumsalzen, wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylaminen oder Ethanolaminen hergestellt werden. Salze können weiterhin mit Coffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wo ein Stickstoffatom vorhanden ist, das ausreichend basisch ist, um Säureadditionssalze bilden zu können, kann ein derartiges Salz mit irgendwelchen anorganischen oder organischen Säuren oder Alkylierungsmitteln, wie beispielsweise Methyliodid gebildet werden. Es werden diejenigen Salze bevorzugt, die mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden. Jede einer Vielzahl von einfachen organischen Säuren, wie beispielsweise Mono-, Di- oder Trisäuren können ebenfalls verwendet werden.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bezüglich Formel 1 und hinsichtlich des R&sub1;-Substituenten, sind diejenigen, bei denen R&sub1; Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter Methyl oder Butyl ist, und bei denen R&sub1; Phenyl ist.
  • Hinsichtlich Y&sub1; in Formel 1 werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, bei denen Y&sub1; H, Acyl, bevorzugter Acetyl ist und bei denen Y&sub1; eine Phenylcarbamoyl (C&sub6;H&sub5;-NH- CO-) Gruppe repräsentiert. Y&sub1; repräsentiert weiterhin vorzugsweise eine Lauroyl (CH&sub3;-(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-CO)-Gruppe, insbesondere, wenn Y&sub2; H ist.
  • Hinsichtlich Y&sub2; in Formel 1 werden die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt, bei denen Y&sub2; ein langkettiges, unverzweigtes bzw. normales Alkyl, vorzugsweise ein unverzweigtes Alkyl von 8 bis 25 Kohlenstoffatomen ist; besonders bevorzugt werden Verbindungen, bei denen Y&sub2; eine unverzweigte Dodecyl-Gruppe repräsentiert.
  • Die Y&sub3;-Gruppe der Formel 1 ist vorzugsweise H oder Acetyl.
  • Hinsichtlich n werden Verbindungen bevorzugt, bei denen n 1 ist; weiterhin werden die Verbindungen bevorzugt, bei denen n 2 ist und bei denen Y&sub2; H ist.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind nachstehend unter Bezugnahme auf Formel 8 aufgelistet. Formel 8
  • Verbindung 1: n = 1, R&sub1; = 5-Methyl, Y&sub1; = CH&sub3;CO; Y&sub2; = (CH&sub2;)&sub1;&sub1;-CH&sub3;
  • Verbindung 2: n = 1, R&sub1; = 3-Methyl, Y&sub1; = CH&sub3;CO; Y&sub2; = (CH&sub2;)&sub1;&sub1;-CH&sub3;
  • Verbindung 3: n = 1, R&sub1; = 3-Methyl, Y&sub1; = C&sub6;H&sub5;-NHCO; Y&sub2; = (CH&sub2;)&sub1;&sub1;-CH&sub3;
  • Verbindung 4: n = 1, R&sub1; = 5-Methyl, Y&sub1; = C&sub6;H&sub5;-NHCO; Y&sub2; = (CH&sub2;)&sub1;&sub1;-CH&sub3;
  • Verbindung 5: n = 1, R&sub1; = 5-Butyl, Y&sub1; = C&sub6;H&sub5;-NHCO; Y&sub2; = (CH&sub2;)&sub1;&sub1;-CH&sub3;
  • Verbindung 6: n = 2, R&sub1; = 3-Phenyl, R&sub1; = Methyl, Y&sub1; = CO-(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-CH&sub3;; Y&sub2; = H
  • Verbindung 7: n = 1, R&sub1; = 5-Methyl, Y&sub1; = CO-(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-CH&sub3;; Y&sub2; = H
  • Verbindung 8: n = 1, R&sub1; = 3-Phenyl, Y&sub1; = C&sub6;H&sub5;-NHCO; Y&sub2; = (CH&sub2;)&sub1;&sub1;-CH&sub1;
  • Verbindung 9: n = 1, R&sub1; = 3-Phenyl, Y&sub1; =CH&sub3;CO; Y&sub2; = (CH&sub2;)&sub1;&sub1;-CH&sub3;
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbar, um eine entzündungshemmende, immunsuppressive und antiproliferative Wirkung zu erzeugen. Die Krankheiten, Syndrome oder Beschwerden von Säugetieren (einschließlich Menschen), die mit pharmazeutischen Zusammensetzungen behandelt werden können, die eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung (oder deren Salze) enthalten, schließen ein: Entzündungen, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Karditis, entzündliche Erkrankungen des Auges und der Haut, Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise allergische Erkrankungen, Bronchialasthma und Myasthenia gravis, unerwünschte Immunantworten und unerwünschte Zellproliferationen, Psoriasis, Akne, atopische Erkrankungen und allergische Konjunktivitis.
  • Die Wirksamkeit bzw. Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung wird durch Hemmung des Enzyms Phospholipase A&sub2; in vitro und durch Verringerung der Entzündung im Entzündungshemmungsassay am Mausohr in vivo unter Beweis gestellt.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann weiterhin durch Hemmung der Phosphoinositid-spezifischen Phospholipase C unter Beweis gestellt werden. Diese Wirkung wurde für Manoalid dokumentiert und mag die Brauchbarkeit zur Entzündungshemmung anzeigen. Benett et al. Molecular Pharmacology 32: 587-593 (1987).
  • Die Wirkung der Verbindungen kann weiterhin durch Hemmung der Ornithin-Decarboxylase, ein beim Zellwachstum geschwindigkeitsbestimmendes Enzym, demonstriert werden, was auf eine Verwendung bei der Behandlung der Psoriasis und der Neoplasis bzw. Geschwulstbildung bzw. Neubildung hinweist.
  • Die Verbindungen modifizieren weiterhin die Calcium-Homöostase. Diese Wirksamkeit wird durch durch die Wirkung auf intrazelluläre Calciumspiegel in Experimenten unter Verwendung von Magendrüsen, Milzzellen, Epithelzellen, GH&sub3;-Zellen etc. dargestellt. Der Durchgang von Calcium durch die Plasmamembran- Calciumkanäle wird gehemmt und die Calciumfreisetzung aus intrazellulären Speichern wird ebenfalls blockiert. Es wird erwartet, daß die Modifikation der Calciumhomöostase bei Erkrankungen des Nervensystems, die eine Modifikation von Membranlipiden oder der Transmitterfreisetzung (Parkinson'sche Krankheit, Alzheimer'sche Krankheit) einschließen, bei Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, die den Gebrauch kardialer oder vaskulärer glatter Muskel-Kontraktilität und Blutplättchenaggregation (Bluthochdruck, Herzinfarkt und Arteriosklerose) einschließen, bei Krankheiten des Gastrointestinaltrakts, wie beispielsweise Ulkuserkrankungen, Diarrhöe, Motilität, die auf die Sekretion von Säure oder Cl&supmin; zurückzuführen ist, bei Krankheiten der Niere, die mit dem Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt der Niere verbunden sind (metabolische Acidose, Alkalose) und bei Erkrankungen abnormalen Wachstums (Neoplasien und Psoriasis) Verwendung finden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung weisen eine Wirkung auf, die derjenigen von Manoalid ähnlich ist, d. h., die Verbindungen scheinen frei von den endokrinen Eigenschaften der Glukokortikoide zu sein, obwohl sie entzündungshemmende und immunsuppressive Eigenschaften aufweisen.
  • Bei den Verfahren dieser Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen Säugetieren, einschließlich Menschen, in einer wirksamen Menge verabreicht, um die erwünschte Wirkung zu erzeugen, vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,05 bis 100 mg pro Tag und pro Kilogramm Körpergewicht. Die Menge der Verbindung hängt von der Krankheit oder den Beschwerden, die behandelt werden, deren Schweregrad, vom Verabreichungsweg und von der Art des Wirtes ab. Die Verbindungen können topisch, oral, parenteral oder durch weitere Standardwege der Verabreichung verabreicht werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen nach dieser Erfindung umfassen Verbindungen der Formel 1 und pharmazeutische Träger, die für den Verabreichungsweg geeignet sind. Standardverfahren zur Zubereitung pharmazeutischer Zusammensetzungen dieser Art sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, zu finden.
  • Zur topischen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Salbe, Creme, Unguentum, Spray, Puder bzw. Pulver oder dergleichen, vorliegen. Pharmazeutische Standardträger für derartige Zusammensetzungen können verwendet werden. Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,05 bis 5% des aktiven bzw. wirksamen Inhaltsstoffes.
  • Eine typische Cremezubereitung kann folgendes enthalten:
    • Inhaltsstoff Gewichtsteile
  • Wasser/Glykol-Mischung (15% oder mehr Glykol) 50-99
  • Fettalkohol 1-20
  • Nichtionisches Tensid 0-10
  • Mineralöl 0-10
  • Typische pharmazeutische Hilfsstoffe 0-5
  • Wirksamer Inhaltsstoff 0,05-5
  • Eine typische Salbenzubereitung kann folgendes enthalten:
    • Inhaltsstoffe Gewichtsteile
  • Weiße Vaseline 40-94
  • Mineralöl 5-20
  • Glykol-Lösungsmittel 1-15
  • Tensid 0-10
  • Stabilisator 0-10
  • Wirksamer Inhaltsstoff 0,05-5
  • Zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutische Träger Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Glukose und Magnesiumcarbonat ein. Orale Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern bzw. Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Depotformulierungen und dergleichen vorliegen.
  • Eine typische Tablette oder Kapsel kann folgendes enthalten:
    • Inhaltsstoffe Gewichtsprozent
  • Sprühgetrocknete Lactose 40-99
  • Magnesiumstearat 1-2
  • Maisstärke 10-20
  • Wirksamer Inhaltsstoff 0,001-20
  • Parenterale Zusammensetzungen werden in Form herkömmlicher Suspensionen oder Lösungen, als Emulsionen oder als feste Formen zur Wiederherstellung zubereitet. Geeignete Träger sind Wasser, Salzlösung, Dextrose, Hank's Lösung, Ringer'sche Lösung, Glycerin und dergleichen. Eine parenterale Verabreichung erfolgt üblicherweise durch eine Injektion, die subkutan, intramuskulär oder intravenös vorgenommen werden kann.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können mit anderen bekannten entzündungshemmenden/immunsuppressiven Mitteln, beispielsweise mit Steroiden oder mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln (NSAID) in den hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren kombiniert werden.
  • Die Assay-bzw. -Untersuchungs-Verfahren, durch die die nützliche biologische Wirkung der Verbindungen der Erfindung unter Beweis gestellt werden kann, sind nachstehend beschrieben.
    • Calcium-Kanal- (Mobilisierungs) Hemmungs-Assay
  • Polymorphkernige Leukozyten (PMNa), Magendrüsen, GH&sub3;-Zellen, A431-Zellen, Milzzellen, menschliche Keratinozyten, Hornhautzellen usw. wurden mit dem Ca²&spplus; empfindlichen Fluoreszenzfarbstoff Fura-2 gefärbt. Der geeignete Zelltyp wurde ausgewählt und die Wirksamkeit und Leistungsfähigkeit der entzündungshemmenden Furanone in Bezug auf die Calciummobilisierung und die Calciumkanalhemmung wurde mengenmäßig bestimmt. Die nachstehend aufgelisteten Verfahren, die für A431-Zellen verwendet wurden, sind für diejenigen Verfahren repräsentativ, die für andere Zellen verwendet wurden.
  • A431-Zellen wurden unter Anwendung einer 5-10 minütigen Trypsin- EDTA-Behandlung abgelöst, wohingegen die GH&sub3;-Zellen 2-5 Minuten mit einer 1%igen Pankreatin-Lösung behandelt wurden. Die Zellen wurden sofort zweimal in einem 20 mM HEPES-Puffer (pH 7,4) gewaschen, der 120 mM NaCl, 6 mM KCl, 1 mM MgSO&sub4;, 1 mg/ml Glucose, 1 mg/ml Pyruvat und 1,4 mM Calcium (Medium A) enthielt. Ungefähr 5 · 10&sup6; Zellen wurden in Medium A suspendiert und mit 4 uM Fura-2-AM bei 37ºC 15 Minuten lang inkubiert.
  • Nach dem Waschen der Fura-2-gefärbten Zellen wurde die Farbstoffaufnahme unter Anwendung der Fluoreszenz-Mikroskopie überprüft und sie wurde im Cytosol aller Zellen als gleichmäßig verteilt befunden. Die Fluoreszenz wurde kontinuierlich mit einem Perkin-Elmer LS-5-Spektrofluorometer registriert. Die Anregungswellenlänge wurde auf 340 nm eingestellt und die Emissionswellenlänge wurde auf 500 nm eingestellt. Die Zellsuspension wurde kontinuierlich gerührt bzw. geschüttelt, auf 37ºC gehalten und vor Zugabe verschiedener Mittel ungefähr 5 Minuten lang äquilibriert. Die [Ca²&spplus;]i wurde unter Verwendung der folgenden Formel berechnet:
  • [Ca²&spplus;]i = 220 · F - Fmin/Fmax - F
  • Alle Fluoreszenzwerte wurden bezogen auf ein EGTA-gelöschtes bzw. gequenchtes Signal gemessen, das wie folgt bestimmt wurde: F war die relative Fluoreszenzmessung der Probe. Fmax wurde durch Lyse bzw. Auflösen der Zelle mit Digitonin (100 ug/ml) in DMSO bestimmt. Nachdem Fmax bestimmt wurde, wurde der pH mit NaOH auf 8 eingestellt, und Ca²&spplus; wurde mit 3 mM EGTA cheliert, um das Fura-2-Signal vollständig zu löschen und um Fmin zu erhalten.
  • Als Quin-2 verwendet wurde, wurden die Zellen mit 10 um Quin-2 bei 37ºC für eine Stunde inkubiert, gewaschen und dann verwendet.
    • Entzündungshemmungs-Assay am Mausohr
  • Die Testverbindung und Phorbolmyristatacetat (PMA) werden gleichzeitig topisch auf die linken Ohrmuscheln von Mäusen aufgetragen. PMA allein wird auf das rechte Ohr aufgetragen. Drei Stunden und 20 Minuten nach Auftragung werden die Mäuse getötet, die linken und rechten Ohren entfernt und Bohrungen mit Standardgröße vorgenommen. Das Ödem (die Entzündung) wird als der Gewichtsunterschied zwischen linken und rechten Ohren gemessen [Van Arman, C.G., Clin. Pharmacol. Ther. (1974) 16: 900-904].
    • Hemmung von Phospholipase A&sub2;
  • Die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf Bienengift- Phospholipase A&sub2; wird durch das folgende Vorgehen bestimmt:
  • a. Bienengift-Phospholipase A&sub2; in 10 um HEPES (pH 7,4) mit 1 mM CaCl&sub2; wird mit einem Träger bzw. Transportmittel oder Testmittel 1,0 Stunden lang bei 41ºC inkubiert.
  • b. 1,36 mM Phosphotidylcholin, 2,76 mM Triton X-100 werden durch Beschallung in Puffer dispergiert und dann mit L-3-Phosphotidylcholin, 1-Palmitoyl-2- (1-¹&sup4;C) - Palmitoyl für 10 Minuten gemischt.
  • c. Start der Reaktion durch die Enzymzugabe (0,495 Einheiten/ml).
  • d. Inkubation für 15 Sekunden bei 41ºC.
  • e. Die Reaktion wird durch Zugabe von 2,5 ml Isopropanol: n-Heptan: 0,5 M H&sub2;SO&sub4; (40 : 10 : 1; v : v : v:) beendet.
  • f. 2,0 ml n-Heptan und 1,0 ml H&sub2;O werden hinzugefügt; die Mischung wird zentrifugiert.
  • g. 2,0 ml n-Heptan werden entfernt und mit 200-300 mg Silica-Gel HR60 behandelt.
  • h. Die Proben werden zentrifugiert 1 ml n-Heptan SN entfernt und 10 ml Szintillations-Flüssigkeit zugesetzt.
  • i. Die Proben werden auf einem Szintillationszähler ausgezählt.
    • Hemmung Phosphoinositid-spezifischer Phospholipase C
  • Die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf Phosphoinositid-spezifische Phospholipase C kann durch Verfahren bestimmt werden, die von Bennet et al. Molecular Pharmacology 32: 587-593 (1987), beschrieben wurden.
    • Wirksamkeits-Daten
  • Bei dem vorstehend beschriebenen Phospholipase A&sub2;-Assay und dem Calcium²&spplus;-Kanal-Mobilisierungs-Assay hat sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine 50%ige Hemmung (IC&sub5;&sub0;) bei den folgenden Konzentrationen (in Mikromol) ergeben, wie in Tabelle 1 gezeigt ist. Tabelle 1
  • *Die Daten für Manoalid werden zum Vergleich bereitgestellt.
    • Spezielle Ausführungsformen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf den chemischen Synthesewege hergestellt werden, die hier in allgemeiner Form sowie in den speziellen Beispielen veranschaulicht sind. Der Synthese-Chemiker wird ohne weiteres verstehen, daß die hier in allgemeiner Form und speziell beschriebenen Bedingungen auf irgendeine und alle Verbindungen, die durch Formel 1 repräsentiert werden, verallgemeinert werden können. Darüberhinaus wird der Synthese-Chemiker ohne weiteres verstehen, daß die hier beschriebenen Syntheseschritte vom Fachmann variiert oder angepaßt werden können, ohne vom Umfang oder dem Geist der Erfindung abzuweichen.
    • Reaktionsschema 2
  • Nunmehr auf Reaktionsschema 2 bezugnehmend wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung dargestellt, die 5-Alkyl- oder Phenyl-substituierte 5-Hydroxy-2- Furan-Derivate sind. Die Reaktionsfolge beginnt mit der Herstellung des geeigneten 5-Alkyl- (oder Phenyl-) substituierten 2-Trialkylsilyl-4-Furaldehyds (Formel 10). Wie durch die nachfolgende Beschreibung spezieller Beispiele vollkommen klar sein wird, können die 5-Alkyl substituierten 2-Trialkylsilyl-4- Furaldehyde (Formel 10) aus 2-Trialkylsilyl-4-Furaldehyden (Formel 9) durch Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (R&sub1;-I, wie beispielsweise Methyliodid; R&sub1; ist allgemein wie in Verbindung mit Formel 1 definiert) in der Gegenwart einer starken Base (beispielsweise n-Butyllithium) hergestellt werden. 2-Trialkylsilyl-4-Furaldehyde (Formel 9) können beispielsweise gemäß den Lehren des US-Patents Nr. 4 935 530 gewonnen werden, deren Patentschrift durch diese Bezugnahme hierin mit aufgenommen ist. Alternativ können die 5-Alkyl- substituierten 2-Trialkylsilyl-4-Furaldehyde (Formel 10) aus 3- Furaldehyden gewonnen werden, indem zuerst der 2-Trialkylsilyl- Substituent eingeführt wird und indem das Zwischenprodukt nicht isoliert wird, wonach die 5-Alkylgruppe eingeführt wird. Diese Reaktionen werden ebenfalls in der Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise n-Butyl- und s-Butyllithium und Morpholin durchgeführt, wie es speziell in Verbindung mit der Herstellung von 5-Methyl-2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd beschrieben ist.
  • 2-Trialkylsilyl-5-Phenyl-4-Furaldehyd wird hergestellt, indem die Phenylgruppe in die 5-Position eines 2-Trialylsilyl-4- Furaldehyds (bevorzugt 2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd) mit Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0) unter Bedingungen eingeführt wird, die in den speziellen Beispielen beschrieben sind.
  • Die 5-Alkyl- (oder Phenyl) substituierten 2-Trialkylsilyl-4- Furaldehyde (Formel 10) werden danach mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel Y&sub2;-Mg-X (wobei X Halogen ist und Y&sub2; wie in Verbindung mit Formel 1 definiert ist) zur Reaktion gebracht, um die Verbindungen der Formel 11 zu gewinnen, bei denen die Seitenkette in der 4-Position des Furan-Rings Alpha-Hydroxy- substituiert ist.
  • Der Y&sub1;-Substituent (in Verbindung mit Formel 1 definiert) wird in die Alpha-Hydroxy-Funktion der Seitenkette der in Formel 11 dargestellten Strukturen durch Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (beispielsweise der Formel Y&sub1; -X, wobei Y&sub1; Alkyl ist und X ein Halogen oder eine andere geeignete Austrittsgruppe ist), durch Acylierung durch ein geeignetes Acylanhydrid oder Acylhalogenid (beispielsweise der Formel R&sub3;-CO-X, wobei X ein Halogen ist und R&sub3; wie in Verbindung mit Formel 1 definiert ist), durch Sulfonylchlorid (der Formel R&sub3;SO&sub2;Cl, wobei R&sub3; wie in Verbindung mit Formel 1 definiert ist) oder durch Reaktion mit einem Isocyanat (der Formel CONHR&sub3;, wobei R&sub3; wie in Verbindung mit Formel 1 definiert ist) eingeführt.
  • Die sich ergebenden 2-Trialkylsilyl-5-Alkyl- (oder Phenyl-) 4-substituierten Furane nach Formel 12 werden in die brauchbaren Verbindungen der Erfindung nach Formel 13 durch Oxidation mit Singulett-Sauerstoff umgewandelt (wobei R&sub1;, Y&sub1; und Y&sub2; wie in Verbindung mit Formel 1 definiert sind). Die Bedingungen dieser Reaktionen sind ausführlich in Verbindung mit mehreren speziellen Beispielen beschrieben. Allgemein ausgedrückt, werden die Reaktionen vorzugsweise in einer Mischung von Wasser und Aceton oder in einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran, und in einigen Fällen in im wesentlichen reinem Tetrahydrofuran, in der Gegenwart eines Initiators bzw. Startes, vorzugsweise Diodeosin (vorzugsweise polymergebunden) durchgeführt, der der Reaktionsmischung zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung und das Reaktionsgefäß werden mit Sauerstoff durchspült und die Reaktion wird bei niedriger Temperatur, bei ungefähr -78ºC oder bei ungefähr 0ºC unter einem konstant positiven Sauerstoffdruck mehrere Stunden lang, typischerweise 1 bis 7 Stunden lang, durchgeführt. Die Mischung wird typischerweise mit einer 150 Watt Flutlichtlampe bestrahlt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung nach der Bestrahlung schließt üblicherweise ein Konzentrieren durch Abdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von einer Chromatographie auf Silica-Gel in Säulen oder auf präparativen Silica-Platten ein.
  • Der Y&sub3;-Substituent, wie er in Verbindung mit Formel 1 definiert ist, wird in die Struktur von Formel 13 durch Alkylierung, Acylierung (beispielsweise mit Acetanhydrid) oder durch andere Reaktionen eingeführt, die dem Fachmann per se bekannt sind. Formel 14
  • Die Verbindungen der Erfindung, die 3-Alkyl oder Phenyl-substituierte 5-Hydroxy-2(5H)-Furanon-Derivate sind, werden aus 3-Alkyl (oder Phenyl-) substituierten 2-Trialkylsilyl-4- Furaldehyden (Formel 14) durch Reaktionsschritte hergestellt, die denjenigen ähnlich sind, die vorstehend in Verbindung mit Reaktionsschema 2, bezogen auf die Umwandlung von 5-Alkyl (oder Phenyl-) substituierten 2-Trialkylsilyl-4-Furaldehyden (Formel 10) in erfindungsgemäße Verbindungen, beschrieben sind. Reaktionsschema 3
  • Die Herstellung von 2-Trialkylsilyl-3-Methyl-4-Furaldehyden wird durch die Herstellung von 2-(Tert-Butyldimethylsilyl)- 3-Methyl-4-Furaldehyd veranschaulicht, die in Reaktionsschema 3 dargestellt ist. Im Handel erhältliches 3-Furylmethanol (Verbindung 20) wird mit tert-Butyl-Dimethylsilylchlorid in Reaktion gebracht, um 3-(O-tert-Butyldimethylsilylmethoxy)-furan zu gewinnen (Verbindung 21). Die Reaktion der Verbindung 21 mit n-Butyllithium in Hexamethylphosphoramid (HMPA) und Tetrahydrofuran (THF) ergibt 3-(2-tert-Butyldimethylsilyl)- furylmethanol (Verbindung 22). Die Reaktion der Verbindung 22 mit n-Butyllithium und Dimethylformamid führt eine Formylgruppe in den Furan-Ring ein, um 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3- Hydroxymethyl-4-Furaldehyd zu gewinnen (Verbindung 23). Die Verbindung 23 wird dann mit Methansulfonylchlorid "methylsulfoniert", um 3-(2-tert-Butyldimethylsilyl-4-Carbonyl)-furylmethylmethansulfonat zu gewinnen (Verbindung 24), das reduziert wird, (beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid), um 4-[2-(tert- Butyldimethylsilyl)-3-Methyl]-furylmethanol zu liefern (verbindung 25). Eine Oxidation von Verbindung 25 zur Bereitstellung einer Aldehyd-Funktion in der 4-Position ergibt 2-(tert- Butyldimethylsilyl)-3-Methyl-4-Furaldehyd (Verbindung 26). Wie vorstehend erwähnt ist, wird Verbindung 26 in einer Reihe von Reaktionen in die erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt, die zu den Reaktionen, die in Verbindung mit den entsprechenden 5-substituierten 2-Trialkylsilyl-4-Furaldehyden beschrieben wurden, analog sind. Formel 15
  • 2-Trialkylsilyl-3-Alkyl-4-Furaldehyde, bei denen, anders als im vorhergehenden Beispiel, die 3-Alkylgruppe (R&sub1;) eine andere als Methyl ist, können in einer Reihe von Schritten hergestellt werden, die zur Synthese von 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3- Methyl-4-Furaldehyd analog sind (Verbindung 26). Jedoch wird in diesem Fall, an Stelle von Verbindung 24, das entsprechende Para-Toluolsulfonat [(3-(2-tert-Butyldimethylsilyl-4-Carbonyl) furylmethyl para-Toluolsulfonat (Verbindung 27)] hergestellt. Verbindung 27 wird dann mit einem Organocuprat der allgemeinen Formel (R&sub5;)&sub2;-CuLi in Reaktion gebracht, um die Para- Toluolsulfonyloxy-Gruppe durch R&sub5; zu ersetzen, wobei R&sub5; eine 'Alkyl'-Gruppe ist, die um ein Kohlenstoffatom kürzer ist als in der Definition von 'Alkyl' für R&sub1; in Verbindung mit Formel 1. Das Ergebnis der Reaktion mit dem Organocuprat ist eine Verbindung der Formel 15, die danach mit einem Grignard- (oder dergleichen) Reagenz zur Reaktion gebracht wird, mit anschliessendem Einführen der Y&sub1;-Gruppe, wie vorstehend beschrieben. Formel 16
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, die Derivate von 3,5-Dialkyl-5- Hydroxy-3-Furanon (in Formel 1 ist n 2) sind, können aus 2-Trialkylsilyl-2,5-Dialkyl-4-Furaldehyden (Formel 16) durch Reaktionen hergestellt werden, die zu den Reaktionen, die im Reaktionsschema 2 dargestellt wurden, analog sind, d. h. in Schritten, die mit einem Reagieren der Furaldehyde von Formel 16 mit einem Grignard-Reagenz (oder dergleichen) der allgemeinen Formel Y&sub2;-Mg-X, wobei X Brom oder Jod ist, beginnen. Die 2- Trialkylsilyl-2,5-Dialkyl-4-Furaldehyde (Formel 16) werden gemäß der Erfindung durch Alkylierung des 2-Trialkylsilyl-3-Alkyl-4- Furaldehyds von Formel 14 mit einem Alkylierungsmittel (wie beispielsweise Methyljodid) in der Gegenwart einer starken Base (wie beispielsweise n-Butyl-Lithium) hergestellt.
    • Reaktionsschema 4
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der 3-Position des Furan-Rings mit einer Phenylgruppe substituiert sind (mit anderen Worten, bei denen in Bezug auf Formel 1 R&sub1; in der 3-Position vorliegt und Phenyl ist), werden durch das im Reaktionsschema 4 veranschaulichte Verfahren hergestellt. Phenyloxazol (Verbindung 50) wird mit Ethylphenyl-prop-1-yn-oat (Verbindung 51) in Reaktion gebracht, um Ethyl 3-Phenyl-4- Furanoat (Verbindung 52) und Phenylcyanid als ein Nebenprodukt zu gewinnen. Verbindung 52 wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, um (3-Phenyl)-4-Furyl-Methanol (Verbindung 53) zu gewinnen. Verbindung 53 wird oxidiert, um 3-Phenyl-4-Furaldehyd (Verbindung 54) zu liefern. 3-Phenyl-4-Furaldehyd (Verbindung 54) wird dann mit einem Grignard-Reagenz (oder dergleichen) der Formel Y&sub2;-Mg-X (X ist Brom oder Jod) in Reaktion gebracht, um den Y&sub2;-Substituenten in die Verbindungen der Erfindung einzuführen (Y&sub2; ist wie in Verbindung mit Formel 1 definiert). Das sich ergebende 4-(Alpha-Hydroxy-substituierte)-3-Phenyl- Furan kann acyliert werden (beispielsweise acetyliert), mit einem Isocyanat in Reaktion gebracht werden, oder anderweitig mit dem geeigneten Reagenz (wie vorstehend in Verbindung mit Reaktionsschema 2 beschrieben) in Reaktion gebracht werden, um den Y&sub1;-Substituenten (Y&sub1; ist wie in Verbindung mit Formel 1 definiert) einzuführen. In Reaktionsschema 4 (Formel 17) werden allgemein die Verbindungen veranschaulicht, die durch Durchführen der oben erwähnten Reaktionen an Verbindung 54 gewonnen werden. Die Oxidation der Verbindungen von Formel 17 mit Singulett-Sauerstoff ergibt eine Mischung von 4-substituierten-3-Phenyl-5-Hydroxy-2(5H)-Furanonen (Formel 18) und 3-substituierten-4-Phenyl-5-Hydroxy-2(5H)-Furanonen (Formel 19).
    • Reaktionsschema 5
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, die einen Phenyl-Substituenten in der 3-Position des Furan-Rings aufweisen, und die ebenfalls einen 5-alkyl-Substituenten aufweisen, werden aus dem (3-Phenyl) -4-Furylmethanol-Zwischenprodukt (Verbindung 53) hergestellt, wie in Reaktionsschema 5 dargestellt ist. Verbindung 53 wird in der Gegenwart einer starken Base (wie beispielsweise n- Butyl-Lithium) mit einem Alkylierungsmittel (bezeichnet als R&sub1; -X, wobei X ein Halogen und vorzugsweise I ist und R&sub1; wie in Verbindung mit Formel 1 definiert ist, außer daß R&sub1; nicht Phenyl oder Wasserstoff ist) alkyliert wird, um 3-phenyl-5- Alkyl-4-Furylmethanol (Formel 20) zu gewinnen. Die Verbindungen der Formel 20 können oxidiert werden, um ein 3-Phenyl-5-Alkyl substituiertes 4-Furaldehyd zu liefern (Formel 21). Um die bevorzugten Verbindungen dieser Reihe zu gewinnen, bei denen, unter Bezugnahme auf Formel 1 Y&sub2;=H, wird der Furylmethanol von Formel 20 mit einem Alkylierungs-, Acylierungs, Alkylsulfonylierungs-Reagenz, mit einem Isocyanat oder mit einem anderen geeigneten Reagenz in Reaktion gebracht wird, um die Y&sub1;-Gruppe an der Hydroxyl-Funktion in der Seitenkette der 4-Position des Furan-Rings einzuführen. Der sich ergebende 4-substituierte 3- Phenyl-5-Alkyl-Furylmethanol (Formel 22), der an der Hydroxyl- Gruppe substituiert ist, wird einer Oxidation mit Singulett- Sauerstoff unterworfen, um die erfindungsgemäßen Verbindungen bereitzustellen, bei denen das 5-Hydroxy-2(5H)-Furanon mit Phenyl in der 3-Position und mit Alkyl in der 5-Position (Formel 23) substituiert ist.
  • Die folgenden Beispiele spezieller Verbindungen der Erfindung und spezielle Beispiele der Syntheseschritte, in denen die Verbindungen und bestimmte Zwischenprodukte hergestellt werden, sind dargestellt, um die Erfindung zu veranschaulichen, nicht um ihren Umfang einzuschränken.
    • Spezielle Beispiele 2-Trimethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 30)
  • n-Butyl-Lithium (eine 2,5 M Lösung in Hexan; 28,8 ml, 72 mmol) wurde einer Morpholin-Lösung (6,28 ml, 72 mmol) in Tetrahydrofuran (700 ml) bei -78ºC unter Argon zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde 3-Furaldehyd (7,0 g, 72 mmol) zugesetzt. Nach weiteren 20 Minuten wurde sec-Butyl-Lithium (eine 1,3 M Lösung in Cyclohexan; 55,4 ml, 72 mmol) tropfenweise zugesetzt und das Rühren wurde bei -78ºC für 7 Stunden fortgesetzt, bevor Trimethylsilylchlorid (27 ml, 216 mmol) zugesetzt wurde. Das Rühren wurde übernacht fortgesetzt (14 Stunden), während man das Kühlbad auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Lösung wurde in 10 %ige (V/V) eiskalte Salzsäure (200 ml) gegossen und nach 10-minütigem Rühren bei 0ºC wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Alle organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und bis zur Trockne eingedampft, um ein hellbraunes Öl zu liefern, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2% Ethylether/Hexan gereinigt wurde. Die Fraktionen mit einem Rf von ungefähr 0,30 (Silica, 10% Ethylether/Hexan) ergaben nach Abdampfen das Titelaldehyd als ein hellgelbes Öl, Siedepunkt 48-50º/0,25 Torr.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) 0,29 (s, 9H), 6,98 (S, 1H), 8,25 (S, 1H) und 9,95 (s, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) -2,0, 116,2, 128,9, 155,3, 164,1 und 184,5.
  • Die HRMS exakt berechnete Masse für C&sub8;H&sub1;&sub2;O&sub2;Si(M&spplus;) war 168,0607, festgestellt wurde 168,0588. Siehe weiterhin US-Patent Nr. 4 935 530, deren Patentschrift durch Bezugnahme hierin mit aufgenommen ist.
    • 2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 31)
  • n-Butyllithium (eine 2,5 M Lösung in Hexan; 30,6 ml, 76,5 mmol) wurde einer Lösung von Morpholin (6,66 ml, 76,5 mmol) in Tetrahydrofuan (500 ml) bei -78ºC unter Argon zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde 3-Furaldehyd (6,3 ml, 72,8 mmol) zugesetzt. Nach weiteren 20 Minuten wurde sec-Butyllithium (eine 1,3 M Lösung in Cyclohexan; 59,0 ml, 76,5 mmol) tropfenweise zugesetzt, und das Rühren wurde bei -78ºC für ungefähr 2 Stunden fortgesetzt, bevor Triethylsilylchlorid (13,4 ml, 80,1 mmol) zugesetzt wurde. Das Rühren wurde übernacht (14 Stunden) fortgesetzt, während man das Kühlbad auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Lösung wurde in 10%ige (V/V) eiskalte Salzsäure (100 ml) gegossen und nach Rühren bei 0ºC für 10 Minuten wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Alle organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, um ein Öl zu liefern, das unter Hochvakuum destilliert wurde, um das 5-Triethylsilyl-3- Furaldehyd als ein blasses, gelbes Öl mit einem Siedepunkt von 85-90ºC/0,4 Torr zu ergeben.
  • IR (rein) 1680 cm&supmin;¹
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) 0,79 (q, 6H, J = 7,3 Hz), 0,90 (t, 9H, J = 7, 3 Hz), 7,0 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) und 9,95 (s, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 2,9, 7,1, 117,2, 128,8, 155,6, 162,3 und 184,6.
  • HRMS m/e exakt berechnete Masse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;O&sub2;Si(M&spplus;) 210,1076, festgestellt 210,1071. Siehe weiterhin US-Patent Nr. 4 935 530, dessen Patentschrift durch Bezugnahme hierin mit aufgenommen ist.
    • 2-(tert-Butvldimethylsilyl)-4-Furaldehyd (Verbindung 32)
  • n-Butyllithium (eine 2,5 M Lösung in Hexan; 8,3 ml, 20,8 mmol) wurde einer Lösung von Morpholin (1,81 ml, 20 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei -78ºC unter Argon zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde 3-Furaldehyd (1,8 ml, 20,8 mmol) zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wurde sec-Butyl-Lithium (eine 1,3 M Lösung in Cyclohexan; 16,8 ml, 21,9 mmol) tropfenweise zugesetzt und das Rühren wurde bei -78ºC für 1 Stunde fortgesetzt, bevor eine Lösung von t-Butyldimethylsilylchlorid (9,4 g, 62,4 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt wurde. Das Rühren wurde übernacht (16 Stunden) fortgesetzt, während man das Kühlbad auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Lösung wurde in 10%ige (V/V) eiskalte Salzsäure (40 ml) gegossen und nach Rühren bei 0ºC für 10 Minuten wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Alle organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und bis zur Trockne eingedampft, um ein braunes Öl zu liefern, das unter Hochvakuum destilliert wurde, um das Titelaldehyd mit einem Siedepunkt von 80-85ºC/0,5 Torr, Schmelzpunkt 37-38, zu ergeben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) 0,23 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 6,99 (s, 1H), 8,25 (s, 1H) und 9,94 (s, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 16,6, 26,1, 117,3, 128,8, 155,51 162,7 und 184,5.
  • HRMS exakt berechnete Masse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;O&sub2;Si(M&spplus;) war 210,1076, festgestellt wurde 210,1075.
    • 5-Methyl-2-Trimethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 33)
  • n-Butyl-Lithium (eine 1,6 M Lösung in Hexan; 2,04 ml, 3,28 mmol) wurde einer Lösung von N, N'N'-Trimethylethylendiamin (0,46 ml, 3,56 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) tropfenweise bei -78ºC unter Argon zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 2-Trimethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 30, 0,5 g, 2,98 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugesetzt, gefolgt von n- Butyl-Lithium (3,72 ml, 5,94 mmol) nach 15 Minuten. Darauf wurde Methyljodid (1,12 ml, 17,9 mmol) zugesetzt und man ließ die Mischung schrittweise über eine halbe Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde mit Salzlösung abgeschreckt und mit Ethylether extrahiert. Das Eindampfen des getrockneten (Magnesiumsulfat) Extraktes ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie unter Verwendung 10 % Ethylether/Hexan gereinigt wurde. Fraktionen mit einem Rf von ungefähr 0,22 nach dem Eindampfen lieferten das Titel-Methylfuran als ein hellgelbes Öl.
  • 'H NMR (CDCl&sub3;) 0,29 (s, 9H), 2,63 (s, 3H), 6,91 (s, 1H) und 9,95 (s, 1H).
  • LRMS m/e (% Häufigkeit) 183 (M&spplus; + 1, 35), 167 (28), 149 (20), 83 (40), 73 (100) und 43 (31).
    • 5-Methyl-4-(1-Acetoxytridecyl)-2-Trimethylsilylfuran (Verbindung 34)
  • Eine Mischung von 1-Bromdodecan (261 mg, 0,11 mmol) und Magnesiumspänen (27 mg, 0,11 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde unter Argon für eine Stunde unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 5-Methyl-2- Trimethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 33, 158,6 mg, 0,87 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt, gefolgt von Acetanhydrid (0,25 ml, 2,6 mmol) nach 1 Stunde. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur übernacht fortgesetzt und die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt. Eine Extraktion (Ethylether) und ein Abdampfen des getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakts ergaben ein Öl, das durch präparative TLC (20 · 20 cm, 1000 Mikrometer Silica-Platte; entwickelt mit 5% Ethylether/Hexan) gereinigt wurde. Der Titel-Ester wurde als ein hellgelbes Öl gewonnen.
  • 'H NMR (CDCl&sub3;) 0,26 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J = 6,9 Hz) 1,27 (s, 20H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5, 69 (t, 1H, J = 7,5 Hz) und 6,55 (s, 1H).
  • LRMS m/e (g Häufigkeit) 394 (M+, 8), 352 (23), 334 (36), 183 (47), 167 (20), 117 (28), 73 (100) und 43 (41).
    • 4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-5-Methyl-2-Furanon (Verbindung 1)
  • Eine Mischung von 5-Methyl-4-(1-Acetoxytridecyl)-2- Trimethylsilylfuran (Verbindung 34, 237 mg, 0,60 mmol) und Diodeosin (5 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Singulett- Sauerstoff bei -78ºC für 2 Stunden ausgesetzt. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels durch eine präparative TLC (20 · 20 cm, 1000 Mikrometer Silica-Platte; entwickelt mit 60% Ethylether/Hexan) gereinigt. Das Titel-Furanon wurde als ein hellgelbes Öl gewonnen. Diese Verbindung ist eine Mischung von Diastereomeren, die nach Stehenlassen isomerisieren.
  • 'H NMR (CDCl&sub3;) 0,92 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,30 (brs, 20H), 1,70 (brs, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,15 (2s, 3H), 5,25 (brm, 1H), 5,45 (t, .7H, J = 7,5 Hz), 5,96 (s, .7H), 6,03 (s, .3H) und 6,11 (brm, .3H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 13,7, 20,5 , 22,3, 23,3, 24,1, 24,9, 28,8, 29,0, 29,1, 29,2, 31,6, 33,2, 33,3, 69,0, 69,3, 106,5, 117,0, 118,1, 169,6, 169,7, 169,8, 170,0, 170,1, 170,7, 171,9 und 172, 0.
  • HRMS exakte Masse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub8;NO&sub5; (M + NH&sub4;)&spplus; war 372,2749, festgestellt wurde 372,2754.
    • 3-(o-tert-Butyldimethylsilylmethoxy) Furan (Verbindung 21)
  • 3-Furylmethanol (15,5 ml, 0,18 mol), gefolgt von 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (29,7 ml, 0,19 mol) wurden einer Lösung von tert-Butyldimethylsilylchlorid (29,9 g, 0,19 m) in Dichlormethan (140 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur übernacht wurde die Reaktion mit 5% eiskalter Salzsäure abgeschreckt. Eine Extraktion mit Dichlormethan und ein Eindampfen des getrockneten (Magnesiumsulfat) Extraktes ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von Hexan gereinigt wurde, um den erwünschten Silylether zu liefern.
  • 'H NMR (CDCl&sub3;): 0,05 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 4,58 (s, 2H), 6,35 (1H) und 7,33 (m, 2H).
    • 3-(2-tert-Butyldimethylsilyl) Furylmethanol (Verbindung 22)
  • n-BuLi (eine 1,5 M Lösung in Hexan; 38,9 ml, 58 mmol) wurde einer Lösung von 3-(o-tert-Butyldimethylsilylmethoxy)- Furan (Verbindung 21, 11,2 g, 52,7 mmol) und Hexamethylphosphoramid (10,1 ml, 58 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei -78ºC unter Argon zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei -20ºC wurde die Reaktion mit einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt. Eine Extraktion (Ethylacetat) und ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um den erwünschten Furylmethanol zu liefern.
  • 'H NMR (CDCl&sub3;): 0,29 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,45 (brt, 1H), 4,59 (d, 2H, J = 3,4 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 1,7 Hz) und 7,60 (d, 1H, J = 1,7 Hz).
    • 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Hydroxymethyl-4-Furaldehyd (Verbindung 23)
  • n-BuLi (eine 1,6 M Lösung in Hexan; 2,7 ml, 4,28 mmol) wurde tropfenweise einer Lösung von 3-(2-Tert-Butyldimethylsilyl)- Furylmethanol (Verbindung 22, 430 mg, 2,0 mmol) in Dimethoxyethan (5 ml) bei -78ºC unter Argon zugesetzt. Nach Rühren bei 0ºC für 15 Minuten wurde Lithiumchlorid (860 mg, 20,4 mmol), gefolgt von N,N-Dimethylformamid (0,35 ml, 4,48 mmol) zugesetzt. Das Rühren wurde bei 0ºC für 16 Stunden fortgesetzt und die Mischung wurde mit Ammoniumchlorid abgeschreckt. Eine Extraktion mit Ethylacetat und ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab einen Feststoff, der aus Hexan umkristallisiert wurde, um das Titelaldehyd zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 3470, 1680, 1660, 1570 und 1510.
  • 'H NMR (CDCl&sub3;) 0,28 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 4,08 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,58 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 8,27 (s, 1H) und 9,90 (s, 1H).
  • ¹³CNMR (CDCl&sub3;) 5,9, 17,1, 26,1, 55,4, 128,3, 133,9, 158,2, 158,3 und 186,6.
  • LRMS m/e (% Häufigkeit) 258 [(M + NH&sub4;)&spplus;, 1], 240 (56), 223 (53), 184 (26), 183 (10) und 167 (41).
    • 4-[2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Methyl] Furylmethanol (Verbindung 25) a) 3-2-tert-Butyldimethylsilyl-4-Carbonyl) Furylmethyl- Methansufonat (Verbindung 24)
  • Eine Lösung von 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Hydroxymethyl- 4-Furaldehyd (Verbindung 23, 4,98 g, 20,7 mmol), Diisopropylethylamin (7,95 ml, 45,6 mmol) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde tropfenweise einer Lösung von Methansulfonylchlorid (6,42 ml, 82,9 mmol) in Tetrahydrofuran (70 ml) bei -20ºC unter Argon zugesetzt. Nach Rühren bei -20ºC für 90 Minuten wurde die Mischung mit Ethylether verdünnt und nacheinander mit 10%iger Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) organischen Phase ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um das Titelmethylsulfonat zu liefern.
  • 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,36 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 3,16 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) und 10,02 (s, 1H).
    • b) 4-[2-(tert-Butvldimethylsilyl)-3-Methyl] Furyl-Methanol (Verbindung 25)
  • Lithiumaluminiumhydrid (eine 1,0 M Lösung in THF; 62,2 ml, 62,2 mmol) wurde tropfenweise einer Lösung des Methylsulfonats (Verbindung 24) von oben in THF (10 ml) bei -20ºC unter Argon zugesetzt. Nach 20 Minuten zeigte eine TLC, daß die Reaktion abgeschlossen war. Die Mischung wurde vorsichtig mit verdünnter Salzsäure abgeschreckt. Eine Extraktion mit Diethylether und ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20 % Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um den Titelalkohol zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 3450 und 1600.
  • 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,27 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 4,53 (s, 2H) und 7,56 (s, 1H).
  • ¹³CNMR (CDCl&sub3;) -6,1, 9,0, 17,5, 26,2, 55,4, 125,5, 130,8, 144,6 und 155,1.
  • LRMS m/e (% Häufigkeit) 226 (M&spplus;, 32), 209 (45), 170 (18) 169 (91), 142 (13), 141 (100), 101 (10) 97 (41), 75 (93) und 73 (22).
    • 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Methyl-4-Furaldehyd (Verbindung 26)
  • Eine Lösung von 4-[2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Methyl] Furyl- Methanol (Verbindung 25, 380 mg, 1,68 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde einer Suspension von Bariumpermanganat (6,45 g, 25,2 mmol) in Dichlormethan (40 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 15 Stunden wurde die Mischung durch Celite filtriert. Nach Konzentrierung durch Eindampfen wurde das Filtrat durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 5 % Ethylether/Hexan gereinigt, um das Titelaldehyd zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 2820, 2740 und 1680
  • 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,2 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 8,09 (s, 1H) und 9,91 (s, 1H).
  • ¹³CNMR (CDCl&sub3;) -6,3, 9,8, 17,3, 25,9, 128,1, 129,9, 156,8, 157,6 und 185,7
  • LRMS m/e (% Häufigkeit) 224 (11), 168 (16), 167 (100), 83 (12) und 73 (11).
    • 4-(1-Acetoxytridecyl)-2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Methylfuran (Verbindung 35)
  • 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Methyl-4-Furaldehyd (Verbindung 26, 95 mg, 0,42 mmol) wurde einer Lösung von Dodecylmagnesiumbromid (eine 1,0 M Lösung in THF; 0,51 ml, 0,51 mmol) in THF (1 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Als das gesamte Aldehyd zur Reaktion gebracht war, wurde Acetanhydrid (80 Mikroliter, 0,85 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wurde die Mischung mit verdünnter Salzsäure abgeschreckt. Eine Extraktion mit Diethylether und ein Eindampfen des getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakts ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 5 % Ethylether/Hexan gereinigt wurde, um das Titelacetat zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;) 1730 und 1710
  • 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,26 (s, 6H), 0,88 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,25 (brs, 20H), 1,80 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 5,78 (t, 1H, J = 7,0 Hz) und 7,52 (s, 1H)
  • ¹³CNMR (CDCl&sub3;) -6,1, 9,5, 13,8, 17,5, 21,0, 22,5, 25,4, 26,2, 29,1, 29,2, 29,3, 29,4, 31,7, 34,6, 68,4, 125,4, 130,2, 144,4, 154,7 und 170,7.
  • LRMS m/e (% Häufigkeit) 436(M&spplus;, 4), 320 (3), 211 (14), 118 (10), 117 (100), 75 (22) und 73 (18).
    • 4-(1-Acetoxytridecyl)-3-Methyl-5-Hydroxy-2(5H)-Furanon (Verbindung 2)
  • Eine Mischung von 4-(1-Acetoxytridecyl)-2-(tert-Butyldimethylsilyl-3-Methylfuran (Verbindung 35, 132 mg, 0,3 mmol), Wasser (einige Tropfen) und Diodeosin (5 mg) in Aceton (30 ml) wurde Singulett-Sauerstoff bei 0ºC 6 Stunden lang ausgesetzt. Der Rückstand wurde nach Eindampfen durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, um das Titelfuranon zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 3400, 1780, 1750 und 1730.
  • ¹HNMR (CHCl&sub3;) 0,82 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,20 (brs, 20H), 1,75 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 5,35 (m, 2H), 5,88 (brs, 1H) und 6,08 (brs, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 9,2, 14,2, 20,8, 22,8, 25,6, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 32,1, 32,8, 70,1, 70,7, 97,7, 128,5, 128,9, 156,5, 156,6, 171,7, 172,1, 172,7 und 173,1.
  • LRMS m/e (% Häufigkeit) 355 (M&spplus;, 16), 296 (11), 295 (59), 294 (100), 277 (19), 267 (45), 126 (34), 125 (41), 112 (18), 95 (23), 81 (22) und 69 (27).
    • 2-(tert-Butyldimethylsilvl)-3-Methyl-4-(1-Phenylcarbamoyloxy) Tridecylfuran (Verbindung 36) und 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Methyl-4-[1-N-Phenyl-N- Phenylcarbamovl) Carbamoyloyloxy] Tridecylfuran (Verbindung 37)
  • Dodecylmagnesiumbromid (eine 1,0 M Lösung in THF; 0,89 ml, 0,89 mmol) wurden einer Lösung von 2-tert-Butyldimethylsilyl- 3-Methyl-4-Furaldehyd (Verbindung 26, 200 mg, 0,89 mmol) in THF (5 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde die Mischung erneut auf 0ºC abgekühlt und Phenylisocyanat (97 Mikroliter, 0,89 mmol) wurden zugesetzt. Das Rühren wurde für 5 Minuten fortgesetzt und die Reaktionsmischung wurde mit Ammoniumchlorid abgeschreckt. Eine Extraktion mit Diethylether und ein Abdampfen des getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakts ergab ein Öl. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;; 5% Ethylether/Hexan) gereinigt, um das erwünschte Mono- und Bis-Phenylcarbonat zu liefern. 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Methyl-4-(1-Phenylcarbamoyloxy) Tridecylfuran (Verbindung 36): Rf (5% Diethyl ether/Hexan) 0,34; IR (CHCl&sub3;) 3430, 1725, 1680, 1595 und 1515; 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,24 (s, 6H), 0,88 (t + s, 12H), 1,23 (m, 20H), 1,90 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 5,77 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 6,65 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), J = 7,3 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H) und 7,54 (s, 1H); ¹³CNMR (CDCl&sub3;) -6,1, 9,6, 13,8, 17,5, 22,4, 25,4, 26,2, 29,1, 29,2, 29,3, 29,4, 31,7, 34,8, 69,5, 118,7, 123,5, 125,4, 129,2, 130,2, 138,2, 144,4, 153,4 und 154,9.
  • 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Methyl-4-[1-(N-Phenyl-N- Phenylcarbamoyl) Carbamoyloxy] Tridecylfuran (Verbindung 37):
  • Rf (5% Diethylether/Hexan) 0,23; 'HNMR (CDCl&sub3;)) 0,24 (s, 6H), 0,87 (s + t, 12H), 1,24 (m, 20H), 1,56 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 5,75 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,54 (m, 2H) und 10,9 (s, 1H); ¹³CNMR (CDCl&sub3;) -6,2, -6,1, 9,3, 13,6, 17,5, 22,4, 24,9, 26,1, 28,8, 29,1, 29,2, 29,3, 29,4, 31,7, 34,4, 72,8, 120,0, 124,0, 124,1, 128,4, 128,9, 129,0, 129,5, 137,4, 138,0, 144,3, 151,8, 155,3 und 155,6.
    • 5-Hydroxy-3-Methyl-4-(1-Phenylcarbamoyloxy) Tridecyl)-2(5H)- Furanon (Verbindung 3)
  • Eine Mischung von 2-(tert-Butyldimethylsilyl)-3-Methyl-4-(1- Phenylcarbamoyloxy) Tridecylfuran (Verbindung 36, 226 mg, 0,44 mmol), Wasser (einige Tropfen) und polymergebundenes Diodeosin (0.077 g) in Aceton (80 ml) wurden Singulett-Sauerstoff bei 0ºC 5 Stunden lang ausgesetzt. Der Rückstand wurde nach Eindampfen durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das Titelfuranon zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 3400-3200, 1768, 1725, 1605 und 1520; 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,88 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,26 (m, 20H), 1,80 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 5,48 (brt, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,95 (brs, 1H), 6,04 (brs, 1H), 6,19 (brs, 1H), 7,00-7,40 (m, 6H); ¹³CNMR (CDCl&sub3;) 8,7, 13,8, 22,4, 25,2, 28,9, 29,1, 29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 31,7, 32,4, 32,5, 69,9, 70,6, 97,2, 97,4, 118,8, 119,0, 119,4, 123,9, 124,1, 128,1, 128,9, 129,2, 137,3, 137,6, 153,2, 153,4, 153,6, 156,0, 156,8, 172,5 und 172,7.
    • 5-Methyl-2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 38)
  • n-Butyl-Lithium (eine 1,6 M Lösung in THF; 19,0 ml, 30,4 mmol) wurde einer Lösung von Morpholin (2,67 ml, 30,4 mmol) in THF (20 ml) bei -78ºC unter Argon zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde 3-Furaldehyd (1,8 ml, 28,9 mmol), gefolgt von s-Butyl-Lithium (eine 1,3 M Lösung in Cyclohexan; 23,4 ml, 30,4 mmol) nach weiteren 20 Minuten zugesetzt. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt und Chlortriethylsilan (5,1 ml, 30,4 mmol) wurde zugesetzt. Nach 2 Stunden bei -78ºC wurde s Buli (23,4 ml, 30,4 mmol) zugesetzt, gefolgt von Methyljodid (5,4 ml, 86,9 mmol) nach weiteren 2 Stunden. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt und mit eiskalter, verdünnter Salzsäure abgeschreckt. Eine Extraktion mit Diethylether und ein Eindampfen des getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakts ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 10% Diethylether/Hexan gereinigt wurde, um das Titelaldehyd zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 1690
  • 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,75 (q, 6H, J = 8,0 Hz), 0,98 (t, 9H, J = 8,0 Hz), 2,60 (s, 3H), 6,90 (s, 1H) und 9,90 (s, 1H).
  • ¹³CNMR (CDCl&sub3;) 2,6, 6,7, 12,5, 118,8, 122,8, 158,5, 166,2 und 185,1; HRMS exakte Masse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;O&sub2;Si war 224,1232, festgestellt wurde 224,1226.
    • 4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Methyl-2-Triethylsilylfuran (Verbindung 39)
  • 5-Methyl-2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 38, 145 mg, 0,65 mmol) wurde einer Lösung von Dodecylmagnesiumbromid (eine 1,0 M Lösung in THF; 0,76 ml, 0,74 mmol) in THF bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Als das gesamte Aldehyd verbraucht war, wurde Acetanhydrid (0,16 ml, 1,71 mmol) zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang fortgesetzt und die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt. Eine Extraktion mit Diethylether und ein Eindampfen des getrockneten (Magnesiumsulfat) Extraktes ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 5% Diethylether/Hexan gereinigt wurde, um das Titelacetat zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 1730
  • 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,75 (q, 6H, J = 8,0 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,95 (t, 9H, J = 8,0 Hz), 1,25 (brs, 20H), 1,75 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 5,69 (t, 1H, J = 7,2 Hz) und 6,55 (s, 1H).
  • ¹³CNNR (CDCl&sub3;) -2,9, 7,0, 11,9, 13,8, 21,0, 22,5, 25,3, 25,7, 29,0, 29,2, 29,3, 29,4, 31,7, 34,8, 68,8, 118,8, 120,3, 154,1, 156,1 und 170,7. LRMS m/e (% Häufigkeit) 436 (M&spplus;, 9), 377 (22), 376 (33), 347 (43), 239 (29), 145 (100), 115 (34), 103 (30) und 87 (30); HRMS exakte Masse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub8;O&sub3;Si (M&spplus;) war 436,3373, festgestellt wurde 436,3374.
    • 4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-5-Methyl-2-Furanon (Verbindung 1)
  • Eine Mischung von 4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Methyl-2-Triethylsilylfuran (Verbindung 39, 231 mg, 0,53 mmol), Wasser (einige Tropfen) und Diodeosin (6,3 mg) in Aceton (100 ml) wurden Singulett-Sauerstoff bei 0ºC für 3 Stunden ausgesetzt. Der Rückstand wurde nach Eindampfen durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 10 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, um das Titelfuranon zu liefern. Diese Verbindung ist eine Mischung von Diastereomeren, die nach Stehenlassen isomerisieren.
  • IR (CHCl&sub3;) 3600-3200, 1770 und 1740.
  • Bezüglich weiterer physikalischer Daten der Verbindung 1 siehe die Beschreibung der Herstellung der Verbindung aus Verbindung 34.
    • 5-Methyl-2-Triethylsilyl-4-(1-Phenylcarbamoyloxy) Tridecylfuran (Verbindung 40).
  • Eine Lösung von 5-Methyl-2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 38, 219 mg, 0,98 mmol) in THF (5 ml) wurde einer Lösung von Dodecylmagnesiumbromid (eine 1,0 M Lösung in THF; 1,08 ml, 1,08 mmol) in THF bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Als das gesamte Aldehyd verbraucht war, wurde Phenylisocyanat (0,12 ml, 1,08 mmol) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wurde die Mischung mit verdünnter Salzsäure abgeschreckt. Eine Extraktion mit Dietylether/Ether und ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 5% Diethyl/Ether/Hexan gereinigt wurde, um das Titelfuran zu ergeben.
  • IR (CHCl&sub3;) 3440, 1730 und 1520.
  • 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,72 (q, 6H, J = 6,6 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 0,98 (t, 9H, J = 6,6 Hz), 1,25 (brs, 20H), 1,75 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 5,70 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,62 (br, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,29 (m, 2H) und 7,37 (m, 2H).
  • ¹³CNMR (CDCl&sub3;) 2,9, 7,1, 11,9, 13,8, 22,5, 25,3, 29,1, 29,2, 29,3, 29,4, 31,7, 35,0, 69,9, 118,7, 118,8, 120,2, 123,3, 129,1, 138,3, 144,8, 153,5, 154,3 und 156,3.
    • 5-Methyl-5-Hydroxy-4-(1-Phenylcarbamoyloxy) Tridecyl-2- Furanon (Verbindung 4)
  • Eine Mischung von 5-Methyl-2-Triethylsilyl-4-(1-Phenylcarbamoyloxy)-Tridecylfuran (Verbindung 40, 80 mg, 0,13 mmol), Wasser (einige Tropfen) und Diodeosin (ca. 3 mg) in Aceton (60 ml) wurden Singulett-Sauerstoff bei 0ºC für 4 Stunden ausgesetzt. Der Rückstand wurde nach Eindampfen durch eine Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, um das Titelfuranon zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 3440, 3400-3240, 1765, 1730, 1600 und 1525.
  • 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,88 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,26 (brs, 20H), 1,67 (brm, 2H), 1,79 (brs, 3H), 5,18 (brm, 1H), 5,50 (brm, 1H), 5,85 (br, 1H), 6,03 (br, 1H), 7,12 (m, 2H) und 7,40 (m, 3H).
  • ¹³CNMR (CDCl&sub3;) 13,8, 22,4, 22,8, 24,2, 24,3, 24,8, 25,1, 28,9, 29,1, 29,2, 29,3, 29,4, 31,7, 3,33, 34,0, 69,6, 70,2, 70,3, 98,2, 106,5, 118,1, 118,2, 124,1, 124,3, 124,5, 129,3, 136,9, 153,9, 169,9 und 170,4.
  • LRMS m/e (% Häufigkeit) 431 (M&spplus;, 4), 277 (7), 153 (6), 137 (12), 126 (12), 119 (25), 109 (11), 94 (13), 93 (100) und 55 (30).
    • 5-Butyl-2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 41)
  • Die Anwendung desselben Verfahrens wie für 5-Methyl-2- Trimethylsilyl-4-Furaldehyd, jedoch unter Ersetzen von 2-Trimethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 30) und Methyljodid durch 2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 31) bzw. 1-Jodbutan, ergibt 5-Butyl-2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 41). IR (rein) 1690 cm&supmin;¹; 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,73 (q, 6H, J = 8,4 Hz), 0,95 (m, 12H), 1,36 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 1, 69 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,89 (s, 1H) und 9,91 (s, 1H)
  • ¹³CNMR (CDCl&sub3;): 3,03, 7,17, 13,6, 22,2, 26,8, 30,4, 118,6, 122,5, 158,4, 170,2 und 184,8. LRMS m/e (% Häufigkeit) 266 M&spplus;, 20), 238 (20), 237 (100), 87 (10) und 75 (20); HRMS exakt berechnete Masse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;O&sub2;Si war 266,1702, festgestellt wurde 266,1690.
    • 5-Butyl-5-Hydroxy-4-(1-Phenylcarbamoyloxy) Tridecyl-2-Furanon (Verbindung 5) a) 5-Butyl-4-(1-Phenylcarbamoyloxy) Tridecyl-2- Triethylsilylfuran (Verbindung 42)
  • Dodecylmagnesiumbromid (eine 1,0 M Lösung in THF; 0,25 ml, 0,25 mmol), wurde einer Lösung von 5-Butyl-2-Triethylsilyl-4- Furaldehyd (Verbindung 41, 59 mg, 0,22 mmol) in THF (1 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Als das gesamte Aldehyd zur Reaktion gebracht war wurde Phenylisocyanat (27 Mikroliter, 0,25 mmol) zugesetzt und das Rühren wurde bei -40ºC für 14 Stunden fortgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • 'HNNR (CDCl&sub3;)
    • b) 5-Butyl-5-Hydroxy-4-(1-Phenylcarbamoyloxy) Tridecyl- 2-Furanon (Verbindung 5)
  • Wasser (einige Tropfen) und Diodeosin (ca. 3 mg) wurden der vorstehenden Reaktionsmischung zugesetzt. Die Mischung wurde Singulett-Sauerstoff für 3 Stunden bei 0ºC ausgesetzt. Der Rückstand wurde nach Eindampfen durch eine präparative TLC (SiO&sub2;), die mit 40% Diethylether/Hexan entwickelt wurde, gereinigt, um das Titelfuranon zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 3600-3240, 3440, 1770, 1760, 1730, 1605, 1550 und 1530. 'HNMR (CDCl&sub3;) 0,88 (m, 6H), 1,30 (brm, 22H), 1,50 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 5,10 (brm, 1H), 5,70 (br, 1H), 6,04 (brs, 1H), 6,95 (brs, 1H), 7,15 (brm, 1H), 7,30 (m, 3H) und 7,50 (m, 2H).
  • 13CNMR (CDCl&sub3;) 13,6, 13,8, 22,1, 2,22, 22,4, 24,3, 24,6, 25,1, 28,6, 28,9, 29,0, 29,1, 29,3, 29,4, 31,7, 32,9, 33,5, 36,3, 69,7, 108,3, 118,9, 119,2, 119,4, 120,2, 124,5, 128,6, 129,0, 129,2, 129,3, 129,4, 136,8, 169,2, 169,7 und 169,9. LRMS m/e (% Häufigkeit) 491[(M + NH&sub4;)&spplus;, 67], 474 [(M + H)&spplus;, 86], 473 (M&spplus;, 23), 456 (33), 372 (30), 354 (30), 337 (66), 319 (38), 272 (48), 213 (80), 120 (27), 119 (45), 94 (58) und 93 (100).
    • 2-tert-Butyldimethylsilvl-3,5-Dimethyl-4-Furaldehyd (Verbindung 43)
  • Eine Behandlung von 2-tert-Butyldimethylsilyl-4-Hydroxy- Methyl-3-Methylfuran (Verbindung 25) mit n-Butyl-Lithium und Methyljodid ergibt 2-tert-Butyldimethylsilyl-3,5-Dimethyl-4- Hydroxymethylfuran (Verbindung 44). Eine Oxidation dieses Furans mit Bariumpermanganat ergibt das Titelfuraldehyd.
    • 2-Triethylsilyl-5-Phenyl-4-Furaldehyd (Verbindung 47)
  • Eine Behandlung von 2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 31) mit Lithio N,N,N'-Trimethylethylendiamin, gefolgt von Phenyltrifluormethansulfonat in der Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid und Tetrakis (Triphenylphosphin) Palladium (0) ergibt das Titelaldehyd.
    • 4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-5-Phenyl-2-Furanon (Verbindung 48)
  • Die Titelverbindung wird durch die Reaktionsschritte, die im Reaktionsschema 2 von 2-Triethylsilyl-5-Phenyl-4-Furaldehyd (Verbindung 47) beschrieben sind, hergestellt.
    • 5-Hydroxy-5-Phenyl-4-(1-Phenylcarbamoyloxy) Tridecyl)-2- Furanon (Verbindung 49)
  • Die Titelverbindung wird durch die im Reaktionsschema 2 von 2-Triethylsilyl-5-Phenyl-4-Furaldehyd (Verbindung 47) beschriebenen Reaktionsschritte hergestellt.
  • Ethyl-4-Phenyl-3-Furoat (Verbindung 52) (übernommen von: Liotta, D.; Saindane, M.; Ott, W. Tet. Lett. (1983) 24, 2473).
  • Eine Mischung von 4-Phenyloxazol (Verbindung 50, 500 mg, 3,45 mmol) und Ethylphenylpropiolat (Verbindung 41, 630 mg, 3,62 mmol) wurden in einem Einschlußrohr 16 Stunden lang bei 210ºC unter Rühren erhitzt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 5 % Ethylether/Hexan durch Silica filtriert, um das Titeloxazol, 664 mg eines blassen Öls, zu liefern, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. Das Start-4-Phenyloxazol wurde gemäß Bredereck, H.; Gompper, R. Chem. Ber. (1945), 87, 700, hergestellt.
    • 4-Phenyl-3-Furanmethanol (Verbindung 53).
  • LiAlH&sub4; (1,0 m Lösung in Hexan 1,14 ml, 1,14 mmol) wurde tropfenweise einer Lösung von Ethyl-4-Phenyl-3-Furoat (Verbindung 52, 246 mg, angenommen 1,28 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt und man ließ sie schrittweise über eine halbe Stunde hinweg auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und die organische Phase wurde in Ethylether extrahiert und mit H&sub2;O gewaschen. Eine Eindampfung der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20 % Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde. Dies wurde weiterhin durch Umkristallisieren (Hexan/Ethylether) gereinigt, um die Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle zu ergeben. IR (CHCl&sub3;): 3600 v. br., 3000 cm&supmin;¹.
  • ¹H (CDCl&sub3;): 1,90 (brs, 1H), 4,60 (brs, 2H), 7,22-7,60 (m, 7H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 55,4, 124,1, 126,4, 127,4, 127,9, 128,9, 132,2, 140,4, 142,3.
  • HRMS: exakte Masse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;O&sub2; (M&spplus;) war 174,0680, festgestellt wurde 174,0696.
    • 4-Phenyl-3-Furaldehyd (Verbindung 54)
  • Eine Mischung von 4-Phenyl-3-Furanmethanol (Verbindung 53, 458 mg, 2,63 mmol), pulverisiert durch 4A-Molekularsiebe (500 mg), 4-Methyl-Morpholin-N-Oxid (462 mg, 3,95 mmol) und Tetrapropylammoniumperruthenat (46 mg, 0,13 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) wurden bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde durch Silica filtriert und zu einem braunen Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 10% Ethylether/Hexan gereinigt wurde, um das Titelaldehyd zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;): 3020, 1690 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 7,30-7,55 (m, 5H); 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 9,94 (s, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 125,8, 126,1, 128,0, 128,6, 128,7, 130,0, 142,0, 152,6, 185,2.
  • HRMS: exakte Masse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub8;O&sub2; (M&spplus;) war 172,0524, beobachtet wurde 172,0520.
    • 3-(-Acetoxytridecyl)-4-Phenylfuran (Verbindung 55)
  • Dodecylmagnesiumbromid (eine 1,0 M Lösung in THF; 2,11 ml, 2,11 mmol) wurde einer Lösung von 4-Phenyl-3-Furaldehyd (Verbindung 54, 303 mg, 1,76 mmol) in THF bei 0ºC unter Argon zugesetzt und schrittweise unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Als das gesamte Aldehyd verbraucht war, wurde Acetanhydrid (719 mg, 7,04 mmol) zugesetzt und das Rühren wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und die organischen Phasen wurden in Ethylether extrahiert. Die vereinigten Fraktionen wurden mit gesättigten Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 3 % Ethylether/Hexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;): 3020, 1725 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H); 1,10-1,40 (m, 20H); 1,53-1,78 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 5,92 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 7,27-7,46 (m, 7H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 13,8, 20,9, 22,4, 25,1, 28,9, 29,1, 29,26, 29,36, 29,41, 31,7, 34,4, 68,5, 124,6, 126,3, 127,4, 128,6, 128,8, 132,4, 140,6, 141,5, 170,5.
  • HRMS: exakte Masse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;O&sub3; (M&spplus;) war 384,2667, beobachtet wurde 384,2672.
    • 4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-3-Phenyl-2(5H)-Furanon (Verbindung 56) 3-(-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-4-Phenyl-2(5H)-Furanon (Verbindung 57)
  • Eine Mischung von 3-(-1-Acetoxytridecyl)-4-Phenylfuran (Formel 17, 506 mg, 1,32 mmol), Wasser (einige Tropfen) und Diodeosin auf Polymerperlen (1,6 g) in THF wurden Singulett-Sauerstoff bei 0ºC für 3 Stunden ausgesetzt. Das Diodeosin wurde abfiltriert und der Rückstand wurde zu einem pinkfarbenen Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 5-20 % Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um die Titelfuranone als eine Mischung von Isomeren zu liefern. Die Isomere wurden durch HPLC-Chromatographie auf einer Umkehrphasen Vydac-Säule unter Verwendung von 15% Wasser/Acetonitril aufgetrennt.
  • 3-(-1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-4-Phenyl-2(5H)-Furanon (Verweil- bzw. Retentionszeit: 26,3 Minuten).
  • IR (CDCl&sub3;): 3020, 1760 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,88, (t, J = 6,7 Hz, 3H); 1,15 bis 1,45 (m, 20H); 1,83 (s, 3H); 1,77 bis 1,92 (m, 1H); 1,92 bis 2,07 (m, 1H); 5,59 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H); 5,62 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H); 6,31 (s, 1H); 7,40 bis 7,54 m(5H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 13,9, 20,3, 22,5, 25,4, 28,9, 29,16, 29,23, 29,34, 29,41, 29,45, 31,7, 32,6, 68,9, 97,6, 128,5, 128,7, 128,9, 130,2, 130,4, 157,9, 169,6, 171,1.
  • LRMS m/z berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;O&sub5; (M + NH&sub4;) = 434,0, beobachtet wurde 434,0.
  • 4-(-1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-3-Phenyl-2(5H)-Furanon (Verweilzeit 28,0 Minuten).
  • IR (CHCl&sub3;): 3010, 1765 (v. br.)cm&supmin;¹.
  • ¹H NNR (CDCl&sub3;): 0,88 (t, J = 6,5 Hz, 3H); 1,12 bis 1,40 (m, 2 OH); 1,81 (s, 3H); 170 bis 185 (m, 1H); 1,85 bis 2,00 (m, 1H); 5,62 (d, J = 5,1 Hz 0,5 H); 5,65 (d, J = 5,0 Hz, 0,5 H); 6,17 (s, 1H); 7,33 bis 7,50 (m, 5H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 13,8, 20,1, 22,4, 25,3, 28,8, 29,1, 29,2, 29,3, 29,4, 31,7, 33,0, 70,3, 97,2, 128,6, 128,9, 129,4, 131,1, 156,8, 170,7, 171,3.
  • LRMS m/z berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;O&sub5; (M + NH&sub4;) = 434, beobachtet wurde 434,0.
    • 2-Methyl-4-Phenyl-3-Furaldehyd (Verbindung 58)
  • N-Butyl-Lithium (eine 1,6 M Lösung in Hexan, 2,43 ml, 3,89 mmol) wurde einer Lösung von Trimethylethylendiamin (397 mg, 3,89 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde die Lösung auf -78ºC abgekühlt und 4-Phenyl-3-Furaldehyd (Verbindung 54, 608 mg, 3,35 mmol) wurde zugesetzt. Diese Mischung ließ man schrittweise auf -20ºC erwärmen und sie wurde für 1,5 Stunden gerührt, darauf erneut auf -78ºC abgekühlt, bevor n-Butyl-Lithium (eine 1,6 M Lösung in Hexan, 2,43 ml, 3,89 mmol) tropfenweise zugesetzt wurde. Die Rührmischung wurde wiederum schrittweise auf -20ºC erwärmt und für 2 Stunden gerührt, bevor Methyljodid (2,56 g, 17,67 mmol) zugesetzt wurde. Nach Rühren für 18 Stunden bei -20ºC wurde die Reaktion mit 10%iger (V/V) eiskalter Salzsäure abgeschreckt und die organischen Phasen wurden in Ethylether extrahiert. Die vereinigten Fraktionen wurden mit gesättigten Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20% Ethylether/Hexan gereinigt wurde, um das Titelaldehyd zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;): 3600, 1690 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 2,65 (s, 3H); 7,30-7,50 (m, 6H); 1,02 (s, 1H).
  • ¹³C NNR (CDCl&sub3;): 13,4, 119,8, 127,2, 128,0, 128,7, 129,0, 130,6, 138,3, 162,3, 186,7.
  • HRMS: exakt berechnete Masse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;O&sub2; (M&spplus;) war 186,0680, festgestellt wurde 186,0689.
    • 2-Methyl-4-Phenyl-3-Furanmethanol (Verbindung 59)
  • LiAlH&sub4; (1,0 M Lösung in Hexan, 0,12 ml, 0,12 mmol) wurde tropfenweise einer Lösung von 2-Methyl-4-Phenyl-3-Furaldehyd (Verbindung 58, 45 mg, 0,24 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und die organischen Phasen wurden in Ethylether extrahiert. Die vereinigten Fraktionen wurden mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen und die getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte wurden zu einem gelben Öl konzentriert, das ohne weitere Reinigung weiterbehandelt wurde.
  • IR (CHCl&sub3;): 3620, 3450, (v. broad), 3005 cm&supmin;¹.
  • 1H NMR (CDCl&sub3;): 2,38 (S, 3H); 4,56 (s, 2H), 7,25 bis 7,60 (m, 6H);
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 11,5, 54,8, 117,9, 127,2, 127,5, 128,1, 128,9, 132,7, 137,4, 151,9.
  • HRMS exakt berechnete Masse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;O&sub2; (M&spplus;) war 188,0837, festgestellt wurde 188,0850.
    • 3-Dodecoyloxymethyl-2-Methyl-4-Phenylfuran (Verbindung 60)
  • Einer gerührten Lösung von 2-Methyl-4-Phenyl-3-Furanmethanol (Verbindung 59, 48 mg, 0,26 mmol) und Triethylamin (39 mg, 0,38 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei 0ºC unter Argon Lauroylchlorid (73 mg, 0,33 mmol) zugesetzt. Diese Lösung wurde schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt und für 4,5 Stunden gerührt. Die organischen Phasen wurden in Ethylether extrahiert und mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und einer Salzlösung gewaschen. Ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 3% Ether/Hexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;): 3010, 1725 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H); 1,20 bis 1,32 (m, 16H); 1,50 bis 1,64 (m, 2H); 2,23 bis 2,32 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 4,97 (s, 2H); 7,29 bis 7,42 (m, 6H).
  • ¹³C NNR (CDCl&sub3;): 11,7, 13,9, 22,5, 24,7, 28,9, 29,06, 29,12, 29,3, 29,4, 31,7, 34,2, 56,5, 113,7, 127,3, 127,9, 128,1, 128,8, 132,5, 137,6, 153,3, 174,1.
    • 4-Dodecoyloxvmethyl-5-Hydroxy-5-Methyl-3-Phenyl-2-Furanon (Verbindung 6)
  • Eine Mischung von 3-Dodecyloxymethyl-2-Methyl-4-Phenylfuran (Verbindung 60, 40 mg, 0,11 mmol), Wasser (einige Tropfen) und Diodeosin auf Polymerperlen (240 mg) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Singulett-Sauerstoff bei 0ºC für 3 Stunden ausgesetzt. Das Diodeosin wurde abfiltriert und der Rückstand wurde zu einem pinkfarbenen Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde. Das Furanon wurde weiterhin durch HPLC-Chromatographie auf einer Normalphasen-Partisil-10-Säule unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;): 3020, 1765, 1740 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H): 1,10 bis 1,21 (m, 16H); 1,35 bis 1,49 (m, 2H); 1,77 (s, 3H); 2,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,70 bis 3,90 (brs, 1H); 5,02 (s, 2H); 7,37 bis 7,50 (m, 5H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 13,9, 22,5, 24,0, 24,4, 28,9, 29,0, 29,1, 29,2, 29,4, 31,7, 33,6, 57,2, 104,4, 128,4, 128,7, 129,4, 129,8, 131,4, 154,4, 169,0, 173,9.
  • HRMS: exakt berechnete Masse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;O&sub5; (MH&spplus;) war 403,2484, festgestellt wurde 403,2497.
    • 5-Methyl-2-Triethylsilyl-4-Furanmethanol (Verbindung 61)
  • LiAlH&sub4; (1,0 M Lösung in Hexan, 0,51 ml, 0,51 mmol) wurde tropfenweise einer Lösung von 5-Methyl-2-Triethylsilyl-4- Furaldehyd (Verbindung 38, 230 mg, 1,03 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Die Rührlösung ließ man schrittweise über eine halbe Stunde hinweg auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure abgeschreckt und die organischen Phasen wurden in Ethylether extrahiert. Die vereinigten Fraktionen wurden mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen. Das Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, das durch Filtration durch Silica unter Verwendung von 10% Ethylether/Hexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;) 3610 (steil), 3440 (breit), 2940 cm&supmin;¹.
  • ¹H NNR (CDCl&sub3;): 0,71 (q, J = 7,7 Hz, 6H); 0,96 (t, J = 7,7 Hz, 9H); 2,25 (s, 3H); 2,40 (brs, 1H); 4,38 (s, 2H); 6,59 (s, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 2,9, 11,5, 56,2, 118,9, 122,3, 153,7,156,0.
    • 4-Dodecoyloxymethyl-5-Methyl-2-Triethylsilylfuran (Verbindung 62)
  • Einer gerührten Lösung von 5-Methyl-2-Triethylsilyl-4- Furanmethanol (Verbindung 61, 208 mg, 0,92 mmol) und Trietylamin (121 mg, 1,20 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei 0ºC unter Argon Lauroylchlorid (302 mg, 1,38 mmol) zugesetzt. Man ließ diese Lösung schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen und schreckte sie mit 10%iger wässriger Salzsäurelösung ab. Die organischen Phasen wurden in Hexan extrahiert und die vereinigten Fraktionen wurden mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, das durch Filtration durch Silica unter Verwendung von 2% Ethylether/Hexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;): 1725 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,75 (q, J = 7,7 Hz, 6H); 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H) 0,98 (t, J = 7,7 Hz, 9H); 1,20 bis 1,35 (m, 16H); 1,56 bis 1,68 (m, 2H); 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,31 (S. 3H); 4,91 (s, 2H); 6,57 (s, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 2,9, 7,0, 11,7, 13,8, 22,6, 24,8, 28,9, 29,08, 29,14, 29,3, 29,4, 31,7, 34,2, 57,9, 114,7, 122,9, 155,3, 156,3, 174,2.
    • 4-Dodecyloxymethyl-5-Hydroxy-5-Methyl-2-Furanon (Verbindung 7)
  • Eine Mischung von 4-Dodecoyloxymethyl-5-Methyl-2-Triethylsilylfuran (180 mg, 0,44 mmol), Wasser (einige Tropfen) und Diodeosin auf Polymerperlen (360 mg) in Tetrohydrofuran (70 ml) wurde Singulett-Sauerstoff bei 0ºC ausgesetzt, bis kein Start- bzw. Ausgangsmaterial (über TLC) sichtbar war. Das Diodeosin wurde abfiltriert und der Rückstand wurde zu einem pinkfarbenen Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 30 % Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um das Titelfuranon zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;): 3400 (s. breit), 1750 (steil) cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H); 1,20 bis 1,37 (m, 16H); 1,59 bis 1,70 (m, 2H); 1,72 (s, 3H); 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,20 - 4,40 (s. brs, 1H); 4,93 (s, 2H); 5,94 (s, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 13,8, 22,4, 23,7, 24,5, 28,8, 28,9, 29,0, 29,2, 29,3, 31,6, 33,7, 58,4, 105,9, 117,0, 166,2, 170,3, 173,7.
    • 3-Phenyl-2-Triethylsilyl-4-Furaldehyd (Verbindung 63)
  • n-Butyl-Lithium (eine 1,42 M Lösung in Hexan, 2,33 ml, 3,31 mmol) wurde einer Lösung von 1-Methylpiperazin (331 mg, 3,31 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf -78ºC abgekühlt und 4-Phenyl-3-Furaldehyd (Verbindung 54, 517 mg, 3,01 mmol) wurden zugesetzt. Diese Mischung wurde auf 0ºC erwärmt und für 15 Minuten gerührt, dann erneut auf -78ºC abgekühlt, bevor sec- Butyl-Lithium (eine 1,3 M Lösung in Cylohexan, 2,77 ml, 3,61 mmol) tropfenweise zugesetzt wurde. Diese Lösung wurde 12 Stunden bei -78ºC gerührt, bevor Chlortriethylsilan (1,81 g, 12,02 mmol) zugesetzt wurde. Man ließ die Mischung schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie zusätzlich 1,5 Stunden. Die Reaktion wurde mit 5%iger (v/v) eiskalter Salzsäure abgeschreckt und die organischen Phasen wurden in Ethylether extrahiert. Die vereinigten Fraktionen wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 10 % Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um das Titelaldehyd zu liefern.
  • IR (rein): 2952, 1691 cm.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,62 (q, J = 7,8 Hz, 6H); 0,85 (t, J = 7,8 Hz, 9H); 7,20 bis 7,43 (m, 5H); 8,30 (s, 1H); 9,79 (s, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 3,0, 6,8, 127,1, 128,2 , 130,2, 131,8, 136,5, 153,7, 158,3, 186,1.
    • 3-Phenyl-2-Triethylsilyl-4-Furanmethanol (Verbindung 64)
  • LiAlH&sub4; (1,0 M Lösung in Hexan, 1,48 ml, 1,48 mmol) wurde tropfenweise einer Lösung von 3-Phenyl-2-Triethylsilyl-4- Furaldehyd (Verbindung 63, 422 mg, 1,48 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0ºC unter Argon zugesetzt. Diese Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 5%iger (V/V) eiskalter Salzsäure abgeschreckt und die organischen Phasen wurden in Ethylether extrahiert. Die vereinigten Fraktionen wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrockneten Extrakte (Magnesiumsulfat) wurden zu einem Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
  • IR (rein): 3300 (breit); 2953 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,59 (q, J = 8,0 Hz, 6H); 0,85 (t, J = 8,0 Hz, 9H); 1,60 (brs, 1H); 4,42 (brs, 2H); 7,29 bis 7,40 (m, 5H); 7,68 (s, 1H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 3,2, 6,9, 55,2, 125,2, 127,6, 128,2, 130,0, 133,7, 137,5, 144,9, 155,7.
    • 4-Dodecoyloxymethyl-3-Phenyl-2-Triethylsilylfuran (Verbindung 65)
  • Einer gerührten Lösung von 3-Phenyl-2-Triethylsilyl-4- Furanmethanol (345 mg, 1,20 mmol) und Triethylamin (182 mg, 1,80 mmol) in Tetrahydrofuran (Verbindung 64, 15 ml) wurden bei 0ºC unter Argon Lauroylchlorid (786 mg, 3,60 mmol) zugesetzt. Man ließ diese Lösung schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren für zusätzliche 2 Stunden wurde das weiße Präzipitat abfiltriert. Das Filtrat wurde in Ethylether aufgenommen, mit gesättigtem Ammoniumchlorid, gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Ein Eindampfen der getrockneten (Magnesiumsulfat) Extrakte ergab ein Öl, daß durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2% Ethylether/Hexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
  • IR (rein): 1737 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,60 (q, J = 8,1 Hz, 6H); 0,81 bis 0,93 (m, 12H); 1,19 bis 1,35 (m, 16H); 1,48 bis 1,61 (m, 2H); 2,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,25 bis 7,40 (m, 5H); 7,72 (s, 1H).
  • ¹³CNMR (CDCl&sub3;) 3,17, 6,90, 13,8, 22,5, 24,7, 28,9, 29,0, 29,1, 29,2, 29,4, 31,7, 34,1, 56,4, 120,5, 127,6, 128,1, 130,1, 133,3, 138,0, 146,4, 155,6, 173,8.
    • 4-Dodecoyloxvmethyl-5-Hydroxy-3-Phenyl-2(5H)-Furanon (Verbindung 66)
  • Eine Mischung von 4-Dodecoyloxymethyl-3-Phenyl-2-Triethylsilylfuran (Verbindung 65, 256 mg, 0,54 mmol), Wasser (einige Tropfen) und Diodeosin auf Polymerperlen (1,0 g) in Tetrahydrofuran wurde Singulett-Sauerstoff bei 0ºC für 3 Stunden ausgesetzt. Das Diodeosin wurde abfiltriert und der Rückstand wurde zu einem pinkfarbenen Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern.
  • IR (CHCl&sub3;): 3400 (sehr breit), 1743 cm&supmin;¹.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H); 1,05-1,45 (m, 16H); 1,50 bis 1,63 (m, 2H); 2,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 5,04 (s, 1H); 5,07 (s, 1H); 5,37 bis 5,50 (brs, 1H); 6,22 (s, 1H); 7,40 bis 7,54 (m, 5H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 14,1, 22,6, 24,6, 29,0, 29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 31,8, 33,8 , 57,5, 96,5, 96,6, 128,1, 128,6, 129,1, 129,6, 131,7, 152,6, 170,5, 173,6.

Claims (26)

1. Verbindung der Formel
bei der R&sub1; unabhängig H, Phenyl, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl, oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl mit den Werten 1 oder 2 ist, und bei der, wenn n 1 ist, die R&sub1;-Gruppe an einer der 3- und der 5-Positionen des 2-Furanons gebunden ist, wenn n 2 ist, die R&sub1;-Gruppen dann sowohl an der 3- als auch an den 5- Positionen gebunden sind, mit dem Vorbehalt, daß, wenn n 1 ist, R&sub1; dann nicht H ist; und wenn n 2 ist, dann zumindest einer der R&sub1;-Substituenten nicht H ist;
bei der Y&sub1; H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl, das eine oder mehrere olefinische Bindungen enthält, PO(OH)&sub2;, PO(OH)OR&sub2;, PO(OH)R&sub2;, PO(OR&sub2;)&sub2; ist, wobei R&sub2; unabhängig Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Halogensubstituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist, weiterhin Y&sub1; CO-R&sub3;, CO-OR&sub3;, CONHR&sub3;, SO&sub2;R&sub3;, SO&sub2;NHR&sub3;, (CH&sub2;)p-O-R&sub3;, oder (CH&sub2;)p-O-(CH&sub2;)m-O-R&sub3; ist, wobei p und m ganze Zahlen sind und unabhängig 1 bis 20 sind, und R&sub3; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl, das eine oder mehrere olefinische Bindungen enthält, Phenyl, Halogensubstituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsubstituiertes Phenyl ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn Y&sub1; CO-OR&sub3; und CONHR&sub3; ist, dann R&sub3; nicht Wasserstoff ist;
bei der Y&sub2; H, eine Alkylgruppe von 6 bis 25 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) Alkyl-, naphthyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) Alkyl-, Halogen-substituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Naphthyl, C&sub1;-C&sub6; substituiertes Naphthyl ist und bei der Y&sub3; H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, CO-R&sub4;, CO-O-R&sub4;, CO-NH-R&sub4;, PO(OR&sub4;)&sub2; oder PO(OR&sub4;)R&sub4; ist, wobei R&sub4; unabhängig H Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn Y&sub3; COOR&sub4; oder CONHR&sub4; ist, dann R&sub4; nicht H ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y&sub1; H, CO-R&sub3; oder CONHR&sub3; ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R&sub3; Alkyl von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist.
4. Verbindung der Formel
bei der R&sub1; unabhängig H, Phenyl, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl mit den Werten 1 oder 2 ist und bei der, wenn n 1 ist, the R&sub1;-Gruppe an eine der Positionen 3 und 5 des 2-Furanons gebunden ist, wenn n 2 ist, dann die R&sub1;-Gruppen sowohl an die 3- als auch an die 5- Positionen gebunden sind, mit dem Vorbehalt, daß, wenn n 1 ist, dann R&sub1; nicht H ist; und wenn n 2 ist, dann zumindest einer der R&sub1;-Substituenten nicht H ist;
bei der Y&sub1; CO-R&sub3; ist, wobei R&sub3; CH&sub3;- oder Phenyl ist;
bei der Y&sub2; H, eine Alkylgruppe von 6 bis 25 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Phenyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) Alkyl-, Naphthyl (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) Alkyl, Halogen-substituiertes Phenyl, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Naphthyl, C&sub1;-C&sub6;-substituiertes Naphthyl ist und
bei der Y&sub3; H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, CO-R&sub4; CO-O-R&sub4;, CO-NH-R&sub4;, PO(OR&sub4;)&sub2; oder PO(OR&sub4;)R&sub4; ist, wobei R&sub4; unabhängig H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsubstituiertes Phenyl ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn Y&sub3; COOR&sub4; oder CONHR&sub4; ist, dann R&sub4; nicht H ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der n 1 ist.
6. Verbindung der Formel
bei der R&sub1; unabhängig H Phenyl, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, n 2 ist und die R&sub1;-Gruppen sowohl an die 3- als auch an die 5-Positionen gebunden sind, mit dem Vorbehalt, daß zumindest einer der R&sub1;-Substituenten nicht H ist;
bei der Y&sub1; H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl, das eine oder mehrere olefinische Bindungen enthält, PO(OH)&sub2;, PO(OH)OR&sub2;, PO(OH)R&sub2;, PO(OR&sub2;)&sub2; ist, wobei R&sub2; unabhängig Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist, weiterhin Y&sub1; CO-R&sub3;, CO-OR&sub3;, CONHR&sub3;, SO&sub2;R&sub3;, SO&sub2;NHR&sub3;, (CH&sub2;)p-O-R&sub3; oder (CH&sub2;)p-O-(CH&sub2;)m-O-R&sub3; ist, wobei p und m ganze Zahlen und unabhängig 1 bis 20 sind und R&sub3; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl, das eine oder mehrere olefinische Bindungen enthält, Phenyl, Halogensubstituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn Y&sub1; CO-OR&sub3; und CONHR&sub3; ist, dann R&sub3; nicht Wasserstoff ist;
bei der Y&sub2; H ist und
bei der Y&sub3; H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, CO-R&sub4;, CO-O-R&sub4;, CO-NH-R&sub4;, PO(OR&sub4;)&sub2; oder PO(OR&sub4;)R&sub4;, wobei R&sub4; unabhängig H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn Y&sub3; COOR&sub4; oder CONHR&sub4; ist, dann R&sub4; nicht H ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, bei der R&sub1; unabhängig Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Phenyl ist.
8. Verbindung der Formel
bei der R&sub1; unabhängig H, Phenyl, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl mit den Werten 1 oder 2 ist, und bei der, wenn n 1 ist, die R&sub1;-Gruppe an eine der Positionen 3 und 5 des 2-Furanons gebunden ist, wenn n 2 ist, dann die R&sub1;-Gruppen sowohl an die 3- als auch 5-Positionen gebunden sind, mit dem Vorbehalt, daß, wenn n 1 ist, dann R&sub1; nicht H ist; und wenn n 2 ist, dann zumindest einer der R&sub1;-Substituenten nicht H ist;
bei der Y&sub1; H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl, das eine oder mehrere olefinische Bindungen enthält, PO(OH)&sub2;, PO(OH)OR&sub2;, PO(OH)R&sub2;, PO(OR&sub2;)&sub2; ist, wobei R&sub2; unabhängig Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist, weiterhin Y&sub1; CO-R&sub3;, CO-OR&sub3;. CONHR&sub3;, SO&sub2;R&sub3;, SO&sub2;NR&sub3;, (CH&sub2;)p-O-R&sub3; oder (CH&sub2;)p-O-(CH&sub2;)m-O-R&sub3; ist, wobei p und m ganze Zahlen sind, und unabhängig 1 bis 20 sind und R&sub3; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl, das eine oder mehrere olefinische Bindungen enthält, Phenyl, Halogensubstituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn Y&sub1; CO-OR&sub3; und CONHR&sub3; ist, dann R&sub3; nicht Wasserstoff ist;
bei der Y&sub2; Alkyl von 8 bis 25 Kohlenstoffatomen ist und bei der Y&sub3; H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, CO-R&sub4;, CO-O-R&sub4;, CO-NH-R&sub4;, PO(OR&sub4;)&sub2; oder PO(OR&sub4;)R&sub4; ist, wobei R&sub4; unabhängig H, Alkyl von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkylsubstituiertes Phenyl ist, mit dem Vorbehalt, daß, wenn Y&sub3; COOR&sub4; oder CONHR&sub4; ist, dann R&sub4; nicht H ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
9. Verbindung der Formel
bei der R&sub1; unabhängig H, Phenyl oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zähl, mit den Werten 1 oder 2 ist, und bei der, wenn n 1 ist, die R&sub1;-Gruppe an eine der Positionen 3 und 5 des 2-Furanons gebunden ist, wenn n 2 ist, dann die R&sub1;-Gruppen sowohl an die 3- als auch an die 5- Positionen gebunden sind, mit dem Vorbehalt, daß, wenn n 1 ist, dann R&sub1; nicht H ist; und wenn n 2 ist, dann zumindest einer der R&sub1;-Substituenten nicht H ist.
bei der Y&sub1; H, CO-R&sub3;, CONHR&sub3; ist, und R&sub3; C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkenyl, das eine oder mehrere olefinische Bindungen enhält, Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-substituiertes Phenyl ist;
bei der Y&sub2; H oder eine Alkylgruppe von 1 bis 25 Kohlenstoffatomen ist, mit der weiteren Bedingung, daß, wenn n 2 ist, dann Y&sub2; H ist und
bei der Y&sub3; H oder CO-R&sub4; ist, wobei R&sub4; Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
10. Verbindung nach Anspruch 9, bei der Y&sub2; n-Alkyl ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, bei der Y&sub1; CO-R&sub3;, CONER&sub3; ist und R&sub3; CH&sub3;CO oder Phenyl ist.
12. Verbindung nach Anspruch 9, bei der n 1 ist und der R&sub1;-Substituent in der 5-Position ist.
13. Verbindung nach Anspruch 9, bei der n 1 ist und der R&sub1;-Substituent in der 3-Position ist.
14. Verbindung nach Anspruch 9, bei der n 2 ist und die R&sub1;-Gruppen unabhängig Methyl, Buthyl oder Phenyl sind, mit dem Vorbehalt, daß beide R&sub1;-Gruppen nicht Phenyl sind.
15. Verbindung nach Anspruch 14, bei der Y CO-R&sub3; ist und R&sub3; C&sub1;-C&sub2;&sub0; Alkyl ist.
16. Verbindung der Formel
bei der R&sub1; Phenyl oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die R&sub1;-Gruppe an eine der Positionen 3 und 5 2-Furanons gebunden ist;
bei der Y&sub1; H, COCH&sub3; oder CONH-C&sub6;H&sub5; ist;
bei der Y&sub3; H oder CO-R&sub4; ist, wobei R&sub4; unabhängig Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
17. Verbindung nach Anspruch 16, bei der Y&sub3; H ist, Y&sub1; CH&sub3;CO ist und R&sub1; aus Methyl, Butyl und Phenyl ausgewählt ist.
18. Verbindung nach Anspruch 17,
die ein 4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-5-Methyl-2-Furanon,
ein 4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-3-Methyl-2(5H)-Furanon,
4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-5-Phenyl-2-Furanon,
4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-3-Phenyl-2(5H)-Furanon,
4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-5-Butyl-2-Furanon oder
4-(1-Acetoxytridecyl)-5-Hydroxy-3-Butyl-2(5H)-Furanon ist.
19. Verbindung nach Anspruch 16, bei der Y&sub3; H ist; Y&sub1; CONH-C&sub6;H&sub5; ist und R&sub1; aus Methyl, Butyl und Phenyl ausgewählt ist.
20. Verbindung nach Anspruch 19,
die ein 4-(1-Phenyl-Carbamoyloxytridecyl)-5-Hydroxy-5-Methyl- 2-Furanon,
4-(1-Phenylcarbamoyloxytridecyh)-5-Hydroxy-3-Methyl-2(5H)- Furanon,
4-(1-Phenylcarbamoyloxytridecyl)-5-Hydroxy-5-Phenyl-2-Furanon,
4-(1-Phenylcarbamoyloxytridecyl)-5-Hydroxy-3-Phenyl-2(5H)- Furanon,
4-(1-Phenylcarbamoyloxytridecyl)-5-Hydroxy-5-Butyl-2-Furanon oder ein
4-(1-Phenylcarbamoyloxytridecyl)-5-Hydroxy-3-Butyl-2(5H)- Furanon ist.
21. Verbindung der Formel
bei der R&sub1; unabhängig Phenyl oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die R&sub1;-Gruppen an die Positionen 3 und 5 des 2-Furanons gebunden sind;
bei der Y&sub1; CO-R&sub3; oder CONHR&sub3; ist und R&sub3; C&sub6;-C&sub2;&sub0; Alkyl ist, und
bei der Y&sub3; H oder CO-R&sub4; ist, wobei R&sub4; Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 9, 16 und 21, wobei Y&sub3; H ist.
23. Verbindung nach Anspruch 21, bei der Y&sub1; CO-R&sub3; ist und R&sub3; CH&sub3;-(CH&sub2;)&sub1;&sub0; ist.
24. Verbindung nach Anspruch 23, die ein 4-Dodecoyloxymethyl-5-Hydroxy-5-Methyl-3-Phenyl-2- Furanon ist.
25. Pharmazeutische Formulierung, die eine wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definierte Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt.
26. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1-24 definierte Verbindung als ein entzündungshemmendes, immunsuppressives oder antiproliferatives Mittel.
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