DE69131796T2 - Analoge des ajca-ribosids - Google Patents

Analoge des ajca-ribosids

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Nukleosidanaloge, insbesondere auf 5-Amino-1-beta-D-ribofuranosyl-imidazol-4-carboxamid ("AICA-Ribosid")-Analoge. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Behandlung von kardiovaskulären, cerebrovaskulären, anderen ischämischen Störungen und anderen Krankheiten, die durch eine örtliche Erhöhung des extrazellulären Adenosins geregelt werden können, wie entzündliche oder thrombotische Zustände.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue Verbindungen gerichtet, die Analoge von AICA- Ribosid sind. AICA-Ribosid gelangt in Zellen und wird zu AICA-Ribosid-monophosphat ("ZMP") phosphoryliert, einem natürlich vorkommenden Zwischenprodukt in der Purin- Biosynthese. Es heißt, daß AICA-Ribosid die extrazellulären Adenosinspiegel unter Bedingungen eines Netto-ATP-Abbaus erhöht und deshalb kann es in Anbetracht der kardioprotektiven und neuroprotektiven Eigenschaften von Adenosin mögliche therapeutische Verwendungen finden. Das AICA-Ribosid weist jedoch eine relativ niedrige Wirksamkeit und kurze Halbwertzeit auf. Außerdem haben wir festgestellt, daß AICA-Ribosid die Blut-Hirn-Schranke nicht gut überschreitet und aus dem Gastrointestinaltrakt ineffizient absorbiert wird. Diese Eigenschaften einer begrenzten Wirksamkeit, begrenzten oralen Bioverfügbarkeit und das begrenzte Eindringen in das Gehirn setzen sein Potential zur Verwendung als Therapeutikum herab.
  • Es wurde berichtet, daß eine AICA-Ribosid-Behandlung günstige Wirkungen in einer Anzahl von experimentellen Modellen einer Herzmuskelischämie hat. In einem Hunde- Modell, bei dem eine Schrittmacherbehandlung eine profunde fortschreitende Abnahme der Wandverdickung und des endokardialen Blutflusses und eine Zunahme der ST- Segment-Abweichung des intramyokardialen EKG's induzierte, schwächte AICA-Ribosid diese Änderungen merklich ab, so daß die Kontraktionsfunktion aufrechterhalten wurde [Young und Mullane, Am. J. Physio., im Druck (1991)]. In einem weiteren Hunde-Modell, in dem eine Ischämie durch Koronararterienverschluß induziert wurde, wurde berichtet, daß AICA-Ribosid durch eine signifikante Herabsetzung der ischämie-induxierten Arrythmien und eine Verbesserung des Blutflusses zu der ischämischen Region der Herzmuskulatur heilsam war (Gruber et al., Circulation 80 (5): 1400-1410 (1990)). Eine den regionalen Blutfluß erhöhende und die Kontraktionsfunktion aufrechterhaltende Wirkung von AICA-Ribosid wurde auch in einem Hunde-Modell einer Koronarembolisation beschrieben, bei dem eine Ischämie durch Verabreichung von Mikrokugeln direkt in den Koronarkreislauf induziert wurde (Takashima et al., Heart and Vessels 5 (Supplement 4):41 (1990)). Als mögliche Folge dieser beschriebenen Umverteilung des Blutflusses durch AICA-Ribosid wurde eine Verringerung der Infarktgröße genannt (McAllister et al., Clinical Research 35: 303A (1987)). Es wurde berichtet, daß eine Behandlung mit AICA-Ribosid günstige Auswirkungen in anderen experimentellen Modellen einer Herzmuskelischämie aufwies. Zum Beispiel berichteten Mitsos et al. (Pharmacology 31: 121-131 (1985)), daß AICA-Ribosid die Wiederherstellung der post-ischämischen Funktion im isolierten blutdurchströmten Katzenherz verbesserte und Bullough et al. (Jao. J. Pharmacol 52: 85p (1990)) berichteten über eine verbesserte Erholung in einem isolierten, von Puffer durchströmten Meerschweinchenherzen. Somit wurde berichtet, daß AICA-Ribosid eine ischämie-induzierte Schädigung des Herzens in verschiedenen experimentellen Modellen lindert.
  • Es wurde auch berichtet, daß AICA-Ribosid Gehirngewebe vor einer Schädigung in zwei unterschiedlichen experimentellen Modellen einer zerebralen Ischämie schützt. In einem Rennmaus-Modell einer globalen Ischämie wurde berichtet, daß AICA-Ribosid die Degeneration von Hippocampus-CA-1-Zellen verhinderte, welche bei Kontrolltieren praktisch vollständig zerstört wurden (Phillis und Clough-Helfman, Heart and Vessels 5 (Supplement 4):36 (1990)). In einem Ratten-Modell einer fokalen Ischämie wurde berichtet, daß eine AICA-Ribosid-Behandlung eine signifikante Verringerung der Infarktgröße ergab. Über die schützenden Wirkungen von AICA-Ribosid wurde auch in anderen Modellen einer Ischämie berichtet, wozu das Überleben von Hautlappen der Ratte (Qadir et al., Fed Proc. A626 (1988); Salerno et al., in Proceedings of 35th Annual Mee ting of the Plastic Surgery Research Council, S. 117-120 (1990)) und eine gastrointestinale Ischämie-Reperfusionsschädigung (Kaminski & Proctor, Circulation Res. 66 (6):1713-1729 (1990)) gehört.
  • Eine Anzahl von Studien legt nahe, daß die günstigen Wirkungen von AICA-Ribosid zumindest zum Teil einer Erhöhung der lokalen Adenosinspiegel zugeschrieben werden können, welches ähnliche kardioprotektive (Olafsson et al., Circulation 76; 1135-1145 (1987)) und neuroprotektive Eigenschaften (Dragunow & Faull, Trends in Pharmacol. Sci. 7: 194 (1988); Marangos, Medical Hypothesis 32: 45 (1990)) aufweist. Es gibt sowohl direkte Beweise für eine AICA-Ribosid-induzierte Erhöhung der Adenosinspiegel, d. h., eine Folge der Messung von Adenosin selbst sowohl in Tiermodellen als auch Zellkulturmodellen (Gruberet al., Circulation 80(5): 1400-1410 (1990); Barankiewicz et al., Arch. Biochem. Biophys. 283: 377-385, (1990)) und indirekte Beweise, d. h., impliziert durch die Aufhebung der antiischämischen Eigenschaften von AICA-Ribosid durch Entfernung von exogenem Adenosin unter Verwendung von Adenosindesaminase (Young & Mullane, Am. J. Physio., im Druck (1991)). In Herzen, die einer Ischämie und Reperfusion ausgesetzt waren, wurden zelluläre Schäden zum Teil einer Verstopfung der Mikrogefäße durch Neutrophile zugeschrieben.
  • Es wurde berichtet, daß Adenosin die Adhäsion von Neutrophilen an koronare Endothelzellen und folglich die Anhäufung von Neutrophilen hemmt (Cronstein et al., J. Clin. Invest. 78: 760-770 (1986)). Folglich kann sich ein weiterer Aspekt der durch Adenosin vermittelten Schutzwirkungen von AICA-Ribosid im Herzen durch die Verhinderung von Neutrophil-abhängiger Gewebeschädigung in einigen Modellen einer Ischämie und Reperfusion ergeben. Dies wird durch Belege für eine verminderte Ansammlung von Neutrophilen in dem ischämischen Bereich des Herzens durch AICA-Ribosid gestützt (Gruber et al., Circulation 80: 1400-1410 (1990)).
  • Die Erkenntnis der kardioprotektiven und neuroprotektiven Eigenschaften von Adenosin hat zu Versuchen geführt, die therapeutische Verwendung von exogen verabreichtem Adenosin selbst zu erforschen. Die kurze Halbwertzeit von Adenosin im Blut (< 10 s) erfordert jedoch die Verwendung hoher Dosen und kontinuierliche Infusionen, um Spiegel aufrechtzuerhalten, die für die meisten Behandlungen angemessen sind. Adenosin selbst verursacht eine Hypotonie, d. h. es verringert den Blutdruck; es ist auch ein negativ chronotropes und dromotropes Mittel, d. h. es verringert die Herzfrequenz und die elektrische Leitung im Herzen. Adenosin würde deshalb in Konzentrationen, die erforderlich wären, um kardioprotektive und neuroprotektive Eigenschaften hervorzurufen, ausgeprägte systemische hämodynamische Wirkungen ausüben. Diese systemischen kardiovaskulären Wirkungen sind in den meisten klinischen Situationen, wo Adenosin brauchbar sein könnte, oft kontraindiziert. Im Gegensatz dazu ergibt infolge seiner lokalen Auswirkungen auf die Adenosinspiegel die Verabreichung von AICA-Ribosid keine solchen Nebenwirkungen, selbst in Dosen, die erheblich höher sind als die erwarteten therapeutischen Spiegel (Gruber et al., Circulation 80: 1400-1410 (1990); Young & Mullane, Am. J. Physio., im Druck (1991)).
  • Es sind auch Adenosin-Rezeptor-Agonisten untersucht worden und ähnliche Wirkungen wie von Adenosin sind in einer Anzahl von experimentellen Modellen beschrieben worden. (Daly, J. Med. Chem. 25(3):197 (1982). Da die meisten Zellarten Adenosin- Rezeptoren haben, weisen exogen verabreichte Adenosin-Agonisten wiederum tiefgreifende Wirkungen auf eine Vielzahl von Geweben und Organen außerhalb des Zielorgans auf, wodurch ihr therapeutisches Potential begrenzet wird.
  • Es sind andere Methoden untersucht worden, um möglicherweise die Wirkung eines hohen lokalen extrazellulären Spiegels von Adenosin zu erreichen. Dazu gehören: a) Die Störung der Aufnahme von Adenosin mit Reagenzien, die den Adenosintransport spezifisch blockieren, wie es von Paterson et al. in den Annals of the New York Academy of Sciences, Band 255, S. 402 (1975) beschrieben wurde; b) die Verhinderung des Abbaus von Adenosin, wie es von Carson und Seegmiller in The Journal of Clinical Investigation, Band 57, S. 274 (1976) beschrieben ist; und c) die Verwendung von Analogen von Adenosin, die so konstruiert sind, daß sie an Adenosin-Zellplasmamembran- Rezeptoren binden.
  • Es gibt eine Vielzahl von Chemikalien, von denen berichtet wird, daß sie die zelluläre Aufnahme von Adenosin hemmen können. Von einigen wurde berichtet, daß dies spezifisch erfolgt und es wird angenommen, daß es im wesentlichen kompetitive Inhibitoren der Adenosinaufnahme sind, und von anderen wird angenommen, daß sie nichtspezi fisch hemmen. p-Nitrobenzylthioinosin scheint ein kompetitiver Inhibitor zu sein, wogegen Dipyridamol und eine Vielzahl von anderen Chemikalien, wozu Colchicin, Phenethylalkohol und Papaverin gehören, die Aufnahme nichtspezifisch zu hemmen scheinen.
  • Das US-Patent Nr. 4,115,641 von Fischer et al. ist auf bestimmte Ribofuranosylderivate gerichtet, von denen es heißt, daß sie kardiale und kreislaufdynamische Eigenschaften aufweisen. Insbesondere sind Fischer et al. auf bestimmte Verbindungen gerichtet, von denen es heißt, daß sie innewohnende adenosinartige Wirkungsweisen aufweisen, wie durch Messen der herabgesetzten Herzfrequenz und des Blutdrucks festgestellt wurde.
  • Im Gegensatz dazu führen AICA-Ribosid und AICA-Ribosid-artige Verbindungen zu erhöhten Adenosinspiegeln zum bestimmten Zeitpunkt und am bestimmten Ort eines pathologischen Ereignisses und gestatten somit, daß erhöhte Adenosinspiegel ohne die schädlichen Nebenwirkungen selektiv zielgerichtet eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf AICA-Ribosid-Analoge gerichtet, die die positiven biologischen Wirkungen von AICA-Ribosid aufweisen und in vielen Fällen verbessern. Die neuen Verbindungen weisen charakteristischerweise eine oder mehrere der folgenden Verbesserungen gegenüber AICA-Ribosid auf: 1) funktionelle Vorteile bei niedrigeren Dosen; 2) stärkere Adenosin-Regelungswirkungen; 3) erhöhte Halbwertzeiten oder; 4) erhöhte orale Bioverfügbarkeit und/oder erhöhte Penetration ins Gehirn.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf bestimmte neue AICA-Ribosid-Analoge gerichtet, welche eine erhöhte Wirkung, Wirksamkeit oder verbesserte Pharmakokinetik oder einen verbesserten Metabolismus im Vergleich zu AICA-Ribosid aufweisen. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf vier Reihen von neuen Analogen gerichtet, die eine chemische Abwandlung in den folgenden Stellungen aufweisen: N-4 (Reihe I), C-2 (Reihe II), 5'-C (Reihe III) und 2'-C (Reihe IV). Eine Anzahl von Verbindungen in diesen bevorzugten Reihen ergeben eine verbesserte funktionelle Erholung der post-ischämischen Funktion bei niedrigeren Konzentrationen als AICA-Ribosid. Die vorteilhaften Wirkungen dieser Verbindungen sind zumindest zum Teil das Ergebnis ihrer Fähigkeit, die extrazellulären Adenosinspiegel wirksamer zu erhöhen als AICA-Ribosid. Außerdem sind einige dieser Verbindungen Inhibitoren von Adenosintransport- und individuellen Adenosin-Regelungsenzymen.
  • Die AICA-Ribosid-Analoge dieser Erfindung sind bei der Behandlung einer Vielzahl von klinischen Situationen brauchbar, bei denen erhöhte extrazelluläre Spiegel von Adenosin günstig wären. Demnach können die Verbindungen bei der prophylaktischen und positiven Behandlung von solchen Zuständen wie einem Herzanfall, Angina pectoris, PTCA, Kardioplegie, Schlaganfall und anderen mit Ischämie zusammenhängenden Krankheiten sowie Anfällen und entzündlichen Störungen verwendet werden. Diese Erfindung ist auch auf pharmakologische Zusammensetzungen gerichtet, die eine wirksame Menge des Analogs der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
    • Definitionen
  • So wie sie hier verwendet werden, haben die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen, sofern nichts gegenteiliges ausdrücklich angegeben ist.
  • Der Begriff "Hydrocarbyl" bezieht sich auf einen organischen Rest, der hauptsächlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff zusammengesetzt ist und umfaßt Alkyl, Alkenyl und Alkinylgruppen sowie aromatische Gruppen einschließlich Aryl und Aralkylgruppen und Gruppen, die ein Gemisch aus gesättigten und ungesättigten Bindungen aufweisen, alicyclische (carbocyclische oder Cycloalkyl-) Gruppen oder solche Gruppen, die substituiert sind mit Aryl- (aromatischen) Gruppen oder Kombinationen davon und kann sich auf geradkettige, verzweigte oder cyclische Strukturen oder auf Reste mit einer Kombination davon beziehen.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf gesättigte aliphatische Gruppen, einschließlich gerade, verzweigte und carbocyclische Gruppen. Der Begriff "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Alkylgruppen mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Zu typi schen niederen Alkylen gehören z. B. Methl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf aromatische Gruppen mit ungefähr 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und umfaßt cyclische aromatische Systeme wie Phenyl und Naphthyl.
  • Der Begriff "Aralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit einer Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist und umfaßt beispielsweise Benzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methylbenzyl und 2-Phenylethyl.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf ungesättigte Alkylgruppen mit mindestens einer Doppelbindung [z. B. CH&sub3;CH=CH(CH&sub2;)&sub2;-] und umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkenylgruppen.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf ungesättigte Gruppen mit mindestens einer Dreifachbindung [z. B. CH&sub3;C C(CH&sub2;)&sub2;-] und umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen.
  • Der Begriff "Halo" oder "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Begriff "Acyl" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R' Hydrocarbyl ist.
  • Der Begriff "Alkylen" bezieht sich auf gerade, verzweigte und carbocyclische Alkylengruppen, die zweiwertige Reste sind und umfaßt z. B. Gruppen wie Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen
  • 1,6-n-Hexylen, 3-Methylpentylen
  • 1,4-Cyclohexylen und dergleichen.
  • worin jedes R" unabhängig Wasserstoff oder Hydrocarbyl ist, oder auf Verbindungen mit mindestens einer solchen Gruppe.
  • Der Begriff "Carboxamid" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin jedes R" unabhängig Wasserstoff oder Hydrocarbyl ist. Der Begriff "unsubstituiertes Carboxamid" bezieht sich auf die Gruppe
  • Der Begriff "Acylamino" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R' Hydrocarbyl ist. Der Begriff "niederes Acylamino" bezieht sich auf Acylaminogruppen, worin R' Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  • Der Begriff "Carbonatester" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R' Hydrocarbyl ist, oder auf Verbindungen mit mindestens einer solchen Gruppe.
  • Der Begriff "Acylester" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R' Hydrocarbyl ist, oder auf Verbindungen mit mindestens einer solchen Gruppe.
  • Der Begriff "Phosphatester" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R" unabhängig Wasserstoff oder Hydrocarbyl ist, und/oder auf Verbindungen mit mindestens einer solchen Gruppe, und umfaßt Salze davon.
  • Der Begriff "gemischter Ester" bezieht sich auf Verbindungen mit mindestens einer Carbonatestergruppe und mindestens einer Acylestergruppe oder auf Verbindungen, die Kombinationen aus verschiedenen Acylester- oder Carbonatestergruppen aufweisen.
  • Der Begriff "Carbonsäureester" oder "Carboxyester" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R' Hydrocarbyl ist, oder auf Verbindungen mit mindestens einer solchen Gruppe.
  • Der Begriff "carbocyclisches AICA-Ribosid" bezieht sich auf ein Analog von AICA- Ribosid, worin das Sauerstoffatom in dem Ribosylring durch ein Methylen (-CH&sub2;-) ersetzt worden ist.
  • Der Begriff "Hydrocarbyloxy" bezieht sich auf die Gruppe R'O-, worin R' Hydrocarbyl ist.
  • Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'O-, worin R' Alkyl ist.
  • Der Begriff "Hydrocarbylthio" bezieht sich auf die Gruppe mit der Formel R'S-, worin R' Hydrocarbyl ist.
  • Der Begriff "Hydrocarbylamino" bezieht sich auf die Gruppen -NHR' oder -NR'&sub2;, worin R' eine unabhängig gewählte Hydrocarbylgruppe ist.
  • Der Begriff "Hydrocarbylimidat" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R" Hydrocarbyl ist.
  • Der Begriff "Carboxamidoxim" bezieht sich auf die Gruppe
  • Der Begriff "Hydrocarbyloxyamidin" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R' Hydrocarbyl ist.
  • Der Begriff "Hydrocarbyloxycarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R' Hydrocarbyl ist.
  • Der Begriff "Hydrocarbyloxycarboxy" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R' Hydrocarbyl ist.
  • Der Begriff "Thioester" bezieht sich auf die Gruppe
  • worin R' Hydrocarbyl ist.
    • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • Fig. 1 zeigt einen Vergleich der dosisabhängigen Wirkung von AICA-Ribosid (Verbindung Nr. 1 der Tabellen XII und XIII (Nachstehend bezieht sich "Verbindung Nr._" auf Verbindungen, die in den Tabellen XII und XIII aufgeführt sind.) (1-110)) und einem N-4(Reihe I)-substituierten AICA-Ribosid-Analog (Verbindung Nr. 10 (1-186)) auf die Gewebeadenosinspiegel in einem Rattenherz-Ischämie-Modell.
  • Fig. 2 zeigt einen Vergleich der Wirkung von AICA-Ribosid (Verbindung Nr. 1 und einer Reihe von 2'-(Reihe IV)-substituierten AICA-Ribosid-Analogen (Verbindung Nr. 20 (1-188), 34 (1-250) und 32 (1-262)) auf die Verwendung von Adenosin (zusammen mit Inosin und Hypoxanthin) in einem Zellkulturmodell.
  • Fig. 3 zeigt die Wirkungen von N-4(Reihe I)-substituierten AICA-Ribosid-Analogen (Verbindung Nr. 10 (1-186) und 11 (1-226)) in einem Rennmausgehirn- Ischämie-Modell.
  • Fig. 4 zeigt die Hemmung des Adenosintransports in WI-L2 Lymphoblasten nach 1 Minute Vorinkubation mit Verbindung Nr. 53 (1-468) bei den angegebenen Konzentrationen.
  • Fig. 5 zeigt die Hemmung des Adenosintransports in WI-L2 Lymphoblasten nach 1 Stunde Vorinkubation mit Verbindung Nr. 53 (1-468) bei den angegebenen Konzentrationen.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung Bevorzugte AICA-Ribosid-Analoge
  • Die vorliegende Erfindung stellt Analoge von AICA-Ribosid bereit, bei denen es sich um Verbindungen der Formel I
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt, worin X -O- oder -CH&sub2;- ist; R&sub1; Wasserstoff, Amino, Hydrocarbylamino, Acylamino oder Dihydrocarbylaminoalkylenimino ist; R&sub2; Wasserstoff, Cyano, Hydrocarbylimidat, Carboxamidoxim, Hydrocarbyloxyamidin, Carboxamid oder Carbonsäure oder ein Amid, Ester, Thioester oder Salz davon ist; R&sub3; Wasserstoff, Hydrocarbyl, Amino, Hydrocarbylamino, Halogen, Hydroxy (einschließlich tautomeres 2-Imidazolon), Hydrocarbyloxy, Sulfhydryl (einschließlich tautomeres 2-Imidazolthion) oder Hydrocarbylthio ist; R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, Acyl oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind; R&sub6; Wasserstoff, Hydrocarbyl, Halogen, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Sulfamyloxy, Amino, Hydrocarbylamino, Azido, Acyloxy oder eine Hydrocarbyloxycarboxy- oder Phosphatestergruppe oder Salze davon ist; mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; Amino ist, R&sub2; unsubstituiertes Carboxamid ist, R&sub3; Wasserstoff ist; R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff, Acyl oder Hydrocarboxycarbonyl sind; dann R&sub6; nicht Hydroxy, Acyloxy oder Hydrocarbyloxycarboxy ist, zur Verwendung in einem Verfahren zum Verringern oder Verhindern von Gewebeschädigungen, die mit einem unerwünscht verminderten Blutfluß in Verbindung stehen.
  • Da die Verbindungen der vorstehenden Formel, worin R&sub3; Hydroxy oder Sulfhydryl ist, in ihren isomeren (tautomeren) Imidazol-2-on- und Imidazol-2-thion-Formen vorkommen können, ist beabsichtigt, daß diese Isomere im Umfang der Formel I eingeschlossen sind.
  • Zu bevorzugten Verbindungen gehören diejenigen, worin (i) R&sub1; Amino ist, R&sub2; Carboxamid ist, worin einer der Amidwasserstoffe durch eine Hydrocarbylgruppe, mehr bevorzugt eine Aralkylgruppe ersetzt ist (eine solche Hydrocarbyl- oder Aralkylgruppe ist gegebenenfalls substituiert, wobei geeignete Substituenten die nachstehend angegebenen einschließen); R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind, mehr bevorzugt und R&sub6; Hydroxy oder Amino ist (Reihe I); (ii) R&sub1; Amino ist, R&sub2; Carboxamid ist, R&sub3; Halogen oder Sulfhydryl ist, R&sub4; Wasserstoff ist, R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; Hydroxy ist (Reihe II); (iii) R&sub1; Amino ist, R&sub2; Carboxamid ist; R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind und R&sub6; Amino ist (Reihe III) und (iv) R&sub1; Amino ist, R&sub2; Carboxamid ist, R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; Alkyl ist, R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; Hydroxy ist (Reihe IV).
  • Insbesondere im Hinblick auf ihre Demonstration der Aktivität in verschiedenen experimentellen Modellen umfassen bevorzugte Verbindungen die Verbindung Nr. 10, 23, 25, 29, 47, 52, 53 (Reihe I), 27, 43 (Reihe II), 21, 66 (Reihe III) und 20, 34 (GP-1-250) und 32 (GP-1-262) (Reihe IV) der Tabellen XII und XIII.
    • Bevorzugte AICA-Ribosid-Analoge
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt bestimmte AICA- Ribosid-Analoge, worin X -O- oder -CH&sub2;- ist; R&sub1; Amino, Hydrocarbylamino oder Dihydrocarbylaminoalkylenimino ist, R&sub2; Carboxamid ist, worin einer der Amidwasserstoffe (an das Stickstoffatom gebunden) gegebenenfalls ersetzt ist durch Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, Nitro, Amino, Hydrocarbylamino, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Trifluormethyl oder Sulfonamid; R&sub2; Carboxamid ist, worin beide Amidwasserstoffe ersetzt sind durch Alkyl oder zusammen durch eine Alkylen- oder Aralkylengruppe, unter Bildung eines Rings; oder R&sub2; -C(O)-S-R&sub7; ist, worin R&sub7; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, Nitro, Amino, Hydrocarbylamino, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Trifluormethyl oder Sulfonamid ist; R&sub3; Wasserstoff, Amino, Hydrocarbylamino, Halogen, Hydroxy (einschließlich tautomeres Imidazolon), Hydrocarbyl, Sulfhydryl (einschließlich tautomeres 2-Imidazolthion) oder Hydrocarbylthio ist; R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl (mit 1 bis ungefähr 18 Kohlenstoffatomen), Acyl oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind; und R&sub6; Hydroxy, Wasserstoff, Hydrocarbyl, Halogen, Hydrocarbyloxy, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Sulfamyloxy, Amino, Hydrocarbylamino, Azido, Acyloxy, Hydrocarbyloxycarboxy oder Phosphatester oder ein Salz davon ist; mit der Maßgabe, daß, wenn -X- -O- oder -CH&sub2;- ist, R&sub1; Amino ist, R&sub2; unsubstituiertes Carboxamid ist, R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, Acyl oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind, dann R&sub6; nicht Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy oder Hydrocarbyloxycarboxy ist, oder wenn R&sub4; und R&sub5; beide Wasserstoff sind, dann R&sub6; nicht ein Phosphatester ist; wenn X Sauerstoff ist, R&sub1; Amino ist, R&sub2; unsubstituiertes Carboxamid ist, R&sub3; Sulfhydryl ist und R&sub4; und R&sub5; beide Wasserstoff sind, dann R&sub6; nicht Acetoxy ist; wenn X Sauerstoff ist, R&sub1; Amino ist, R&sub2; unsubstituiertes Carboxamid ist und R&sub3; Chlor, Brom, Amino oder Methoxy ist und R&sub4; und R&sub5; beide Wasserstoff sind, dann R&sub6; nicht Hydroxy ist, oder wenn R&sub4; und R&sub5; beide Acetyl sind, dann R&sub6; nicht Acetoxy ist; und außerdem mit der Maßgabe, daß wenn X Sauerstoff ist, R&sub1; Amino ist, R&sub2; Benzylcarboxamid oder p-Iodphenylcarboxamid ist, R&sub3; Wasserstoff ist, dann R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind und R&sub6; nicht Hydroxy ist; oder wenn R&sub2; p-Iodphenylcarboxamid ist, dann R&sub4; und R&sub5; nicht beide Acetyl sind und R&sub6; nicht Acetoxy ist.
  • Zu bevorzugten Verbindungen gehören diejenigen, worin R&sub1; Amino ist, R&sub2; Carboxamid, substituiert mit einer Aralkylgruppe, mehr bevorzugt einer Benzylgruppe mit 1 bis 3 Ringsubstitutionen wie vorstehend beschrieben, oder Cycloalkyl ist. Im Hinblick auf ihre Aktivität in verschiedenen experimentellen Modellen umfassen bevorzugte Verbindungen die Verbindung Nr. 23, 25, 29, 47, 52 und 53.
  • Ein Beispiel für eine besonders bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, worin X Sauerstoff ist, R&sub1; Amino ist, R&sub2; p-Chlorbenzylcarboxamid ist, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind und R&sub6; Amino ist, und Salze davon. Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
    • Herstellung von bevorzugten AICA-Ribosid-Analogen
  • Die substituierten Imidazolanalogen können durch wohlbekannte chemische Reaktionen synthetisiert werden, wie in den folgenden Beispielen gezeigt ist. Im allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) aus 4-Methyl-5-nitro-1H-imidazol auf dem Weg, der von Baker et al. (Baker D., J. Org. Chem. 47: 3457 (1982)) beschrieben wurde, zum Herstellen von 1-Benzyl-5-nitro-1H-imidazol-4-carbonsäure gefolgt von dem weiteren Schritt der Reduktion der Nitrogruppe zum Erhalten der gewünschten Aminogruppe an R&sub1; hergestellt werden. Alternativ dazu ermöglicht die elegante Synthese von AICA-Ribosid, die von Ferris et al. beschrieben wurde (Ferris, J. P., J. Org. Chem. 50: 747 (1985) einen flexiblen Weg zu 4-substituierten 5-Aminoimidazolen ausgehend von dem passend geschützten Ribosid und Diaminomaleonitril. Dieser Weg gestattet auch die Einführung der gewünschten R&sub3;-Alkyl-, Hydrocarbyl- und Arylgruppen durch Auswahl des geeigneten ortho-Esters in der Cyclisierungsreaktion des Maleonitrils zu dem Imidazol. Andere gewünschte R&sub3;-Substituenten können durch die Verfahren, die von Miyoshi et al. beschrieben sind (Miyoshi T., Chem. Pharm. Bull. 24(9): 2089 (1976) für die Herstellung von 2-Brom- und 5-Amino-2-thio-1-(2,3-O-isopropyliden-&beta;-D-ribofuranosyl)-4-imidazolcarboxamid oder das Verfahren von Ivanovics et al. (Ivanovics, G. A. et al., J. Org. Chem. 25: 3631 (1974)) für die Herstellung von 2-Alkoxy-, 3-Amino- und 2-Hydroxy- (als die tautomeren 2-Imidazolone) substituierten 5-Amino-imidazol-4-carboxamiden eingeführt werden. Verbindungen, in denen der gewünschte R&sub1;-Substituent Acylamino ist, können durch Acylierung der entsprechenden passend geschützten R&sub1;-Aminoverbindung mit dem gewünschten Acylanhydrid, gefolgt von De-Oacylierung mit Ammoniak oder Natriummethoxid hergestellt werden. Verbindungen, bei denen R&sub1; Alkylamino oder Arylamino ist, können durch reduktive Alkylierung der entsprechenden passend geschützten R&sub1;-Aminoverbindung mit dem gewünschten Hydrocarbylamin hergestellt werden, wie es von Sato et al. (Chem. Pharm. Bull. 37: 1604 (1989)) beschrieben ist.
  • Die Herstellung von Verbindungen, bei denen R&sub6; Acyloxy oder Hydrocarbyloxycarboxy ist, kann selektiv durch Reaktion des passenden Hydrocarbylsäureanhydrids oder Hydrocarbylchlorcarbonats mit dem 2',3'-O-Isopropyliden-geschützten Ribosid gefolgt von der Entfernung der Isopropylidengruppe mit verdünnter wäßriger Säure erfolgen, wie es von Miyoshi et al. (siehe oben) beschrieben ist. Verbindungen, bei denen R&sub6; Hydrocarbyloxy ist, können aus den geschützten 5-substituierten Pentosen hergestellt werden (Snyder J. R., Carbonhydr. Res. 163: 169 (1987)), wobei das Verfahren von Ferris et al. (siehe oben) verwendet wird. Verbindungen gemäß Formel (I), bei denen R&sub5; Sulfhydryl, Hydrocarbylthio oder Hydrocarbylamino ist, können aus dem 5'-Desoxy-5'- iod-2',3'-isopropylidenimidazolribosid (Srivastava P. C., J. Med. Chem. 18: 1237 (1975)) durch nukleophile Ersetzung des Halogens durch das gewünschte Amin oder Mercaptan hergestellt werden. Verbindungen gemäß Formel (I), bei denen R&sub6; Alkylamido oder Arylamido ist, können aus dem entsprechenden 5-Amino-5'-desoxyimidazolribosid durch Acylierung mit dem gewünschten Alkyl- oder Arylsäureanhydrid, gefolgt von De-O- acylierung mit Ammoniak oder Natriummethoxid hergestellt werden. Verbindungen gemäß Formel (I), bei denen R&sub6; Hydrocarbyl ist, können aus den 1-(2,3-O-Isopropyliden-&beta;- D-ribo-pento-1,5-dialdo-1,4-furanosyl)imidazolen durch die Abwandlung von Nukleosiden mittels Wittig-Reaktion hergestellt werden, die von Montgomery et aL (J. Het. Chem. 11: 211 (1974)) beschrieben ist. Verbindungen gemäß Formel (I), bei denen R&sub6; Phosphat oder ein Phosphatester ist, können durch das allgemeine Verfahren von Khwaja et al., (Tetrahedron 27: 6189 (1971)) für Nukleosidphosphate hergestellt werden.
    • Brauchbarkeit
  • Die AICA-Ribosid-Analogverbindungen dieser Erfindung sind besonders brauchbar bei der Verringerung einer Verletzung während oder Verhinderung von mit Ischämie zusammenhängenden Ereignissen, d. h. Zuständen, die aufgrund einer Beschränkung der Blutzufuhr auftreten. Dazu gehört ein Herzanfall oder Herzinfarkt, eine Situation, die auf die Verstopfung von einer oder mehreren der Koronararterien folgt, die dem Herzmuskel oder Myokardium Blut zuführen, und welche, wenn sie länger andauert, zu einer irreversiblen Gewebeschädigung führt. Verbindungen, welche wie AICA-Ribosid zu erhöhten lokalen Spiegeln von Adenosin führen und dadurch den Blutfluß zu dem IschämieMyokardium erhöhen, verbessern diesen Gewebeschaden.
  • Eine übliche Behandlung für einen Herzanfall ist eine thrombolytische Therapie, welche die Verabreichung eines gerinnselauflösenden Mittels wie Streptokinase oder Gewebeplasminogenaktivator-Faktor (tPA) umfaßt. Diese Arzneimittel müssen jedoch innerhalb weniger Stunden (1-3) nach dem Herzanfall verwendet werden und ihre Wirksamkeit nimmt mit längerer Verzögerung dramatisch ab. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche prophylaktisch verabreicht werden können (d. h., vor dem Ereignis), um eine günstige Wirkung zu erzielen, würden deshalb eindeutig nützlich sein.
  • Angina pectoris ist ein Zustand, bei dem die Blutzufuhr ausreicht, um die normalen Bedürfnisse des Herzens zu erfüllen, aber nicht ausreicht, wenn die Bedürfnisse des Herzens zunehmen (z. B. während einer Anstrengung) und/oder wenn die Blutzufuhr eingeschränkt wird (z. B. während eines Koronararterienspasmus). Patienten mit Angina pectoris oder damit verbundenen Zuständen wie transitorischen ischämischen Episoden oder latenter Ischämie könnten entsprechend aus einer solchen adenosinergischen Intervention einen Nutzen ziehen.
  • Bei einer fortgeschrittenen Koronararterienerkrankung oder andauernden Schmerzen in der Brust im Ruhezustand werden gegenwärtig eine Anzahl von klinischen Maßnahmen eingesetzt, um die Blutzufuhr zum Herzen zu verbessern. Dazu gehören eine perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA), die auch als Angioplastik bezeichnet wird; perkutane transluminale gerichtete Koronaratherektomie, Laseratherektomie, intravaskuläre Stents und Koronararterien-Bypassoperationen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch als unterstützende Therapien für diese Methoden nützlich.
  • Ein weiterer Faktor, der zu kardiovaskulären Problemen führt, ist ein unnormaler Herzrhythmus, oder Arrhythmien, welche zu einer mangelnden Fähigkeit des Herzens zur Blutzufuhr führen. Die Fähigkeit dieser Verbindungen, wie AICA-Ribosid, Arrhythmien zu vermindern, macht sie auch bei der Unterdrückung dieses Zustands nützlich.
  • Ein Schlaganfall und traumatische Zustände des Zentralnervensystems (ZNS), die sich aus einer verringerten Blutzufuhr zum ZNS ergeben, sind somit für eine Maßnahme zugänglich, die erhöhte Adenosinspiegel in dem betroffenen Gewebe bereitstellt, um das Überleben des Gewebes zu erleichtern. Andere Indikationen, die durch Mittel verbessert werden, die einen regionalen Blutfluß bewirken, umfassen eine Organtransplantation, die Verpflanzung von Hautlappen bei der rekonstruktiven Chirurgie, periphere Gefäßerkrankungen, endogene Toxämien, hämorrhagischen Schock, Lungenödem, eine Lungenschädigung infolge von Verbrennungen (thermische Verletzung) oder Blutvergiftung, pulmonale Hypertonie, Mikroembolisierung, Impotenz, Glomerulonephritis oder progressive Glomerulosklerose, Artherosklerose, Myokarditis, Vaskulitis und Kardiomyopathien und Herz-Lungen-Stillstand.
  • Es ist nun klar, daß eine signifikante Komponente der Neurodegeneration, die infolge eines Schlaganfalls oder ZNS-Traumas auftritt, durch eine erhöhte Freisetzung von exzitatorischen Aminosäuren verursacht wird, welche dazu führt, daß Neuronen zu Tode stimuliert werden. Es wurde berichtet, daß Adenosin die Freisetzung von exzitatorischen Aminosäuren hemmt (Burke und Nadler, J. Neurochem. 51: 1541 (1988)). Die Verbindungen dieser Erfindung, welche die Adenosinspiegelerhöhen, wären deshalb nützlich bei Zuständen, an denen exzitatorische Aminosäuren beteiligt sind wie Chorea Huntington oder Alzheimer-Krankheit (Marangos et al., Trends Neurosci. 10: 65 (1987)) und Parkinson-Krankheit (Sonsella et al., Science 243: 398 (1989)). Diese Studien legen zusammen mit den Ergebnissen von experimentellen Modellen des Gedächtnisses (Harris et al., Brain Res. 323: 132 (1984)) die zusätzliche Nützlichkeit dieser Verbindungen bei der Behandlung von Störungen nahe, die mit den Auswirkungen des Alterungsprozesses auf die Funktion des ZNS in Zusammenhang stehen.
  • Es wurde berichtet, daß Adenosin ein endogener Modulator der Entzündung aufgrund seiner Wirkungen auf die stimulierte Granulozyten-Funktion (Cronstein et al., J Clin. Invest. 78: 760-770 (1986)) und auf die Makrophagen-, Lymphozyten- und Plättchen- Funktion ist. Die Verbindungen dieser Erfindung sind deshalb brauchbar bei Zuständen, in denen entzündliche Prozesse vorherrschen, wie Arthritis, Osteoarthritis, Autoimmunerkrankungen, Schocklunge (ARDS), entzündliche Darmerkrankungen, nekrotisierende Enterocolitis, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und andere entzündliche Störungen.
  • Es wurde vorgeschlagen, daß Adenosin als natürliches Antikonvulsivum dient (Lee et al., Brain Res. 321: 1650-1654 (1984); Dunwiddie, Int. Rev. Neurobiol. 27: 63-139 (1985)). Mittei, welche die Adenosinspiegel erhöhen, sind deshalb brauchbar zur Behandlung von Anfälle auslösenden Erkrankungen. In einer jüngeren Studie berichtet Marangos et al., Epilepsia 31: 239-246 (1990), daß AICA-Ribosid ein Inhibitor von Anfällen in einem experimentellen Tiermodell war.
  • AICA-Ribosid-Analoge sind auch brauchbar bei der Behandlung von Patienten, die chronisch niedrige Adenosinspiegel aufweisen könnten oder die aus erhöhtem Adenosin einen Nutzen ziehen könnten, wie etwa denjenigen, die an Autismus, Zerebralparese, Schlaflosigkeit, Angst oder anderen neuropsychiatrischen Symptomen leiden, oder denjenigen, die an Reizkolon (irritablem Kolonsyndrom) leiden. Tatsächlich hat eine Reihe von Studien (Komhuber und Fischer Neurosci. Lett. 34: 32 (1982); Kim et al., Eur. Neurol. 22: 367 (1983)) exzitatorische Aminosäuren mit der Pathophysiologie von Schizophrenie in Verbindung gebracht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von anderen Zuständen brauchbar sein, bei denen AICA-Ribosid selbst günstige Auswirkungen aufweist. Zum Beispiel können AICA-Ribosid-Analoge einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Asthma, Heufieber und allergischen Erkrankungen aufweisen, da berichtet wurde, daß AICA-Ribosid antiallergische Wirkungen in einem Meerschweinchen-Modell eines durch Antigensensibilisierung induzierten Bronchialspasmus aufweist (Bergren et al., dem J. of Allergy and Clinical Immunology (1990) vorgelegt).
  • Die AICA-Ribosid-Analoge der vorliegenden Erfindung sind deshalb bei der Behandlung einer Vielzahl von klinischen Situationen nützlich, bei denen die Erhöhung von extrazellulären Adenosinspiegeln und in einigen Fällen gleichzeitig die Bereitstellung einer Radikalfänger- und/oder Antioxidationsmittelaktivität vorteilhaft ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden dem betroffenen Gewebe in einer Rate von 0,01 bis 3,0 umol/min/kg, vorzugsweise von 0,1 bis 1,0 umol/min/kg verabreicht. Solche Raten werden leicht aufrechterhalten, wenn diese Verbindungen intravenös verabreicht werden, wie nachstehend erörtert wird. Wenn andere Verfahren verwendet werden (z. B. orale Verabreichung), kann die Verwendung von Zubereitungen mit verzögerter Freigabe (time-release preparations) zum Steuern der Freigaberate des Wirkstoffs bevorzugt sein. Diese Verbindungen werden in einer Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg/Tag bis ungefähr 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise von ungefähr 0,5 mg/kg/Tag bis ungefähr 100 mg/kg/Tag verabreicht.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch eine Vielzahl von Mitteln verabreicht werden, die eine orale, parenterale, durch ein Inhalationsspray erfolgende, topische oder rektale Verabreichung in Formulierungen umfassen, die herkömmliche ungiftige pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Begriff "parenteral", so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraarterielle Injektionen mit einer Vielzahl von Infusionsmethoden. Eine intraarterielle und intravenöse Injektion, so wie sie hier verwendet wird, umfaßt die Verabreichung durch Katheter. Für bestimmte Indikationen sind Verabreichungsmethoden bevorzugt, welche einen raschen Zugang zu dem behandelten Gewebe oder Organ gestatten, wie intravenöse Injektionen für die Behandlung eines Herzinfarkts. Wenn ein Organ außerhalb eines Körpers behandelt wird, ist eine Perfusion bevorzugt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche den Wirkstoff enthalten, können in einer beliebigen Form vorliegen, die für das beabsichtigte Verabreichungsverfahren geeignet ist. Wenn sie beispielsweise für eine orale Verwendung eingesetzt werden, können Tabletten, Trochisci, Pastillen, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere hergestellt werden. Zusammensetzungen, die für eine orale Verwendung vorgesehen sind, können gemäß jedem beliebigen im Fachgebiet bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel einschließlich derjenigen aus der Gruppe bestehend aus Süßungsmitteln, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsmitteln enthalten, um eine wohlschmeckende Zubereitung bereitzustellen. Tabletten, die den Wirkstoff in Mischung mit ungiftigen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienzien enthalten, welche für die Herstellung von Tabletten geeignet sind, sind annehmbar. Diese Exzipienzien können z. B. inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungsmittel und Zerfallsbeschleuniger wie Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel wie Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein.
  • Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte Methoden einschließlich Mikroverkapselung beschichtet sein, um den Zerfall und die Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine länger anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs eingesetzt werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln dargereicht werden, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. Calciumphosphat oder Kaolin vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl vermischt ist.
  • Wäßrige Suspensionen der Erfindung enthalten die wirksamen Substanzen in Mischung mit Exzipienzien, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienzien umfassen ein Suspendiermittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi und Dispergier- oder Netzmittel wie ein natürlich vorkommendes Phosphatid (z. B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt von einem Alkylenoxid mit einer Fettsäure (z. B. Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol (z. B. Heptadecaethylenoxycetanol), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Partialester, der von einer Fettsäure und einem Hexitolanhydrid abgeleitet ist (z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat). Die wäßrige Suspension kann auch ein oder mehrere Konservierungsmittel wie Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel wie Sucrose oder Saccharin enthalten.
  • Ölsuspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl wie Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin formuliert werden. Die oralen Suspensionen können ein Verdickungsmittel wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßungsmittel wie die vorstehend angegebenen und Aromastoffe können zugegeben werden, um eine wohlschmeckende orale Zubereitung zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Körner der Erfindung, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, ergeben den Wirkstoff in Mischung mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmittel. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind durch die vorstehend offenbarten beispielhaft angegeben. Weitere Exzipienzien, z. B. Süßungsmittel, Aromastoffe und Farbmittel, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl wie Olivenöl oder Erdnußöl, ein Mineralöl wie flüssiges Paraffin oder ein Gemisch aus diesen sein. Zu geeigneten Emulgatoren gehören natürlich vorkommende Gummis wie Akaziengummi und Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide wie Sojabohnenlecithin, Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, wie Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte von diesen Partialestern mit Ethylenoxid wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsion kann auch Süßungsmittel und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln wie Glycerin, Sorbitol oder Sucrose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Aromastoff oder ein Farbmittel enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung wie einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden, welche vorstehend erwähnt worden sind. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie eine Lösung in 1,3-Butandiol sein oder als lyophilisiertes Pulver zubereitet sein. Zu den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Wasser, Ringer- Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem können sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt werden. Zu diesem Zweck kann jedes milde nichtflüssige Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Außerdem können auch Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung von Injektionsmaterialien verwendet werden.
  • Die Menge des Wirkstoffs, die mit dem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, schwankt in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der besonderen Art der Verabreichung. Zum Beispiel kann eine Formulierung mit verzögerter Freigabe (time-release formulation), die zur oralen Verabreichung an Menschen vorgesehen ist, 20 bis 200 umol aktive Substanz enthalten, die mit einer passenden und zweckmäßigen Menge an Trägermaterial vermischt ist, welche von ungefähr 5 bis ungefähr 95% der Gesamtzusammensetzung schwanken kann. Es ist bevorzugt, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt wird, welche leicht meßbare Mengen für die Verabreichung bereitstellt. Zum Beispiel sollte eine wäßrige Lösung, die für eine intravenöse Infusion bestimmt ist, ungefähr 20 bis ungefähr 50 umol des Wirkstoffs pro ml der Lösung enthalten, damit eine Infusion eines geeigneten Volumens mit einer Rate von ungefähr 30 ml/h erfolgen kann.
  • Es versteht sich jedoch, daß die Höhe der spezifischen Dosis für einen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, wozu die Wirksamkeit der spezifischen Verbindung, die eingesetzt wird; das Alter, Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitszustand, das Geschlecht und die Diät der behandelten Person, die Zeit und der Weg der Verabreichung; die Ausscheidungsrate; andere Arzneimittel, welche zuvor verabreicht worden sind; und die Schwere der jeweiligen Krankheit, die therapiert wird, gehören, wie Fachleuten wohlbekannt ist.
  • Zu Beispielen für die Verwendung des Verfahrens der Erfindung gehören die folgenden. Es versteht sich, daß diese Beispiele beispielhaft sind und daß das Verfahren der Erfindung nicht nur auf diese Beispiele beschränkt ist.
  • Das Verfahren kann im Anschluß an eine Thrombolyse für einen Koronarverschluß verwendet werden. Die Verbindung würde als sterile injizierbare Zubereitung mit Wasser oder isotonischem Natriumchlorid als Lösungsmittel gegeben. Die Lösung kann intravenös oder direkt in die Koronararterie zum Zeitpunkt der linksseitigen Herzkatheterisierung oder in eine Halsschlagader verabreicht werden. Die Verabreichungsrate könnte von 0,2 bis 1 umol/min/kg beispielsweise mit einem Infusionsvolumen von 30 ml/h variieren. Die Dauer der Therapie wäre charakteristischerweise ungefähr 96 Stunden.
  • Angina pectoris und frühe Herzinfarkte können durch eine intravenöse Verabreichung unter Verwendung einer sterilen injizierbaren Zubereitung unter Verwendung der vorstehend erörterten Raten behandelt werden.
  • Verbindungen der Erfindung können Patienten auch intravenös während einer Herzbypassoperation oder an andere Operationspatienten, bei denen die Gefahr eines Herzinfarkts besteht, verabreicht werden. Die Verbindung kann direkt zu der Lösung, die durch die Membranoxygenierung verabreicht wird, oder zu der Herzkonservierungslösung mit den vorstehend erörterten Raten zugegeben werden.
  • Organe können unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung konserviert werden durch Perfusion des Organs mit einer Lösung, die eine Verbindung der Erfindung enthält. Die verabreichte Dosierung würde mit der Perfusionsrate des Organs variieren, wie Fachleuten wohlbekannt ist. Dieses Verfahren ist besonders auf Organe und Gewebe anwendbar, die bei einer Organtransplantation verwendet werden.
    • Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
  • Wir haben eine Anzahl von Analogen von AICA-Ribosid identifiziert, welche die Wiederherstellung der post-ischämischen Funktion in experimentellen Modellen einer Ischämie verbessern. Wie in Tabelle I gezeigt ist, ist der Nutzen, der sich aus der Behandlung mit den bevorzugten Analogen ergibt, mindestens gleich dem von AICA-Ribosid (Verbindung Nr. 11, 40 (Reihe I) und 19 (Reihe III)) und wird in vielen Beispielen bei niedrigeren Konzentrationen erreicht als mit AICA-Ribosid (z. B. Verbindung Nr. 10, 23, 25, 29, 47, 52, 53 (Reihe I), 27 (Reihe II), 21 und 66 (Reihe III)). In Funktionsversuchen, welche Verbindungen speziell im Hinblick auf ihre Fähigkeit zur Erhöhung von extrazellulären Adenosinspiegeln bewerten, weisen viele dieser bevorzugten Analogen im Vergleich zu AICA-Ribosid eine merklich erhöhte Wirksamkeit auf. Die Ergebnisse der Bewertung der Verbindungen hinsichtlich ihrer Fähigkeit zum Hemmen der stimulierten Kontraktion im isolierten Ileum, einer adenosinvermittelten funktionellen Antwort, zeigten, daß diese Verbindungen in jeder der bevorzugten Reihen wirksamer waren als AICA-Ribosid (Tabelle II). Außerdem erhöhten die N-4-substituierten AICA-Ribosid-Analogen (Reihe I) die Gewebeadenosinspiegel in ischämischen Rattenherzen (Tabelle III) und hemmten auch die Adenosinverwendung in koronaren Endothelzellen (Tabelle IV) in einem signifikant höheren Maß als AICA-Ribosid. Eine Anzahl von Verbindungen aus dieser bevorzugten Reihe (I) binden auch mit größerer Affinität an die NBTI-spezifische Adenosin-Transportstelle (Tabelle V). Diese Daten legen nahe, daß der verbesserte funktionelle Nutzen dieser bevorzugten Analogreihe im Vergleich zu AICA-Ribosid zumindest zum Teil von ihrer Fähigkeit zur Erhöhung von extrazellulären Adenosinspiegeln herrührt und daß diese Fähigkeit durch die Hemmung des Adenosintransports erklärt werden kann. (Siehe Tabelle V und Fig. 4 und 5.) Die C-2-substituierten AICA-Ribosid-Analoge (Reihe II) scheinen ebenfalls die Adenosinfreisetzung zu erhöhen, wie durch die Wirkungen von Verbindung Nr. 13 auf die Adenosinproduktion in Zellkultur beispielhaft gezeigt wird (Tabelle VI). Außerdem sind bestimmte von diesen Verbindungen Inhibitoren des adenosinmetabolisierenden Enzyms Adenosinkinase (siehe Tabelle VII). Die 2'-C-substituierten AICA-Ribosid-Analoge (Reihe IV) modulieren die Adenosinverwendung in einem Zellkulturmodell tiefgreifend (Fig. 2). In dieser bevorzugten Reihe (IV) ist jede der Testverbindungen auch ein wirksamer Inhibitor von Adenosindesaminase, einem weiteren wichtigen adenosinmetabolisierenden Enzym (Tabelle VII). So erhöhen diese Verbindungen die extrazellulären Adenosinspiegel wirksamer als AICA-Ribosid und dies kann durch eine erhöhte Hemmung der Adenosindesaminase erklärt werden.
  • AICA-Ribosid-Analoge sind auch im Hinblick auf ihre Wirkungen auf die Plättchenfunktion bewertet worden. Wie in Tabelle IX gezeigt ist, hemmen bestimmte Verbindungen die Plättchenaggregation in menschlichem Vollblut. Die Hemmung der Plättchenaggregation durch viele der Testverbindungen ist in Gegenwart einer nichthemmenden Konzentration von Adenosin erhöht. Es wurde berichtet, daß Adenosin ein wirksames Antiplättchenmittel ist, jedoch mit einer kurzen Halbwertzeit im Blut. Entsprechend kann die Hemmung der Plättchenaggregation, die in Gegenwart dieser AICA-Ribosid-Analogen beobachtet wird, auf die adenosinregelnde Wirkung dieser Verbindungen zurückzuführen sein.
  • Bestimmte bevorzugte AICA-Ribosid-Analoge (Verbindung Nr. 53 (1-468), Verbindung Nr. 21 (1-227)) sind auch im Hund oral bioverfügbar (siehe Tabelle X). Außerdem ergab die Behandlung mit dem AICA-Ribosid-Analog Verbindung Nr. 53 (1468) funktionelle Vorteile in einem Hunde-Modell einer stabilen Angina pectoris (siehe Tabelle XI). Zusätzlich zu ihren kardiovaskulären Nutzen haben bestimmte AICA-Ribosid-Analoge (Verbindung Nr. 10 (1-186) und 11 (1-226) (Reihe I)) auch Schutzwirkungen in einem Rennmaus-Modell der Hirnischämie gezeigt (Fig. 3).
  • Um das Verständnis der Erfindung zu erleichtern, werden die Ergebnisse einer Reihe von Experimenten vorgelegt, welche den Nutzen dieser bevorzugten Analogen in Modellen der Ischämie zeigen und außerdem eine vernunftmäßige Erklärung dafür geben, daß diese Analoge eine erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zu AICA-Ribosid aufweisen. Es werden auch eine Reihe von Beispielen vorgelegt, welche die Synthese dieser Verbindungen beispielhaft aufzeigen. Diese Beispiele sollten natürlich nicht so verstanden werden, als würden sie die Erfindung speziell beschränken und solche Abwandlungen der Erfindung, die nun bekannt sind oder später entwickelt werden, welche innerhalb des Blickfelds eines Fachmanns liegen, werden als innerhalb des Umfangs der Erfindung, wie sie hier beschrieben und nachstehend beansprucht ist, liegend angesehen.
    • Beispiele Beispiel 1 Verbesserte funktionelle Erholung in isolierten Herzen
  • Die Fähigkeit einer Anzahl der bevorzugten AICA-Ribosid-Analoge zur Verbesserung der Erholung der post-ischämischen Herzfunktion wurde in einem isolierten Rattenherz- Modell untersucht.
  • Isolierte Rattenherzen wurden über die aufsteigende Aorta kannüliert und an ein Perfusionsgerät nach dem Verfahren von Langendorff angeschlossen. Die Herzen wurden mit einem konstanten Druck von 100 cm H&sub2;O mit einem modifizierten Krebs-Henseleit- Puffer (pH 7,4) bei 37ºC perfundiert. Als Maß der Herzfunktion wurde der linksventrikulär entwickelte Druck (left ventricular developed pressure, LVDP) kontinuierlich überwacht. Im Anschluß an die Äquilibrierung der Herzen während eines Zeitraums von 30 min wurden die Herzen einem verringerten Fluß, d. h. einer Ischämie durch Verringern des Drucks auf 10 cm H&sub2;O während 30 min ausgesetzt. Der Fluß wurde dann durch Erhöhen des Drucks auf seinen ursprünglichen Wert (100 cm H&sub2;O) während weiterer 30 min wiederhergestellt. Jedes der AICA-Ribosid-Analoge wurde zusammen mit dem AICA- Ribosid selbst zum Vergleich zu dem Perfusionspuffer bis zu einer Endkonzentration von 5 uM oder 20 uM zugegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle I gezeigt. Tabelle I
  • ¹ NS = nicht signifikant Tabelle 1
  • ² bekannte Verbindung Tabelle I
    • Beispiel 2 Hemmung der Kontraktion in isoliertem Ileum
  • Die Fähigkeit der bevorzugten AICA-Ribosid-Analoge zum Hemmen der stimulierten Kontraktion von Muskelstreifen aus isoliertem Ileum wurde verglichen.
  • Segmente (~1 cm) eines Längsmuskels wurden aus dem Meerschweinchen-Ileum abgezogen, mit isotonen Kraftaufnehmern verbunden und in ummantelten Gewebebädern suspendiert, die Krebs-Ringer-Lösung enthielten, die mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; belüftet wurde. Parallele Platinelektroden wurden verwendet, um einen elektrischen Strom in 1 Minuten-Intervallen bei einer Spannung fließen zu lassen, die ausreicht, um eine Kontrak tion von 90% des Maximalwerts zu induzieren. Testverbindungen wurden zu den Gewebebädern zugegeben und die Konzentrationen, welche die Kontraktion um 50% hemmten (IC&sub5;&sub0;), wurden bestimmt. Diese sind in Tabelle II genau angegeben. Tabelle II
    • Beispiel 3 Wirkung von AICA-Ribosid-Analogen (Reihe) in dem Rattenherz-Ischämie-Modell
  • (N-4)-substituierte AICA-Ribosid-Analoge der Reihe 1 wurden bezüglich ihrer Fähigkeit zur Erhöhung von Gewebeadenosinspiegeln in ischämischen Rattenherzen getestet.
  • Männlichen Ratten wurde entweder das AICA-Ribosid-Analog, AICA-Ribosid oder Salzlösung als Kontrolle intraperitoneal injiziert. Nach 60 min wurden die Herzen herausgeschnitten und bei 37ºC weitere 60 min lang inkubiert. Es wurden Gewebeextrakte hergestellt und das Adenosin wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) analysiert. Die Fähigkeit dieser bevorzugten Reihe von AICA-Ribosid-Analogen zum Erhöhen von Gewebeadenosinspiegeln im Vergleich zu AICA-Ribosid ist in Tabelle III gezeigt. Ein ausführlicherer Vergleich der dosisabhängigen Wirkungen auf Gewebeadenosinspiegel eines ausgewählten AICA-Ribosid-Analogs in dieser bevorzugten Reihe (Verbindung Nr. 10) verglichen mit AICA-Ribosid (Verbindung Nr. 1) ist in Fig. 1 gezeigt.
    • Tabelle III Verbindung Nr. Gewebeadenosinspiegel (% Zunahme gegenüber Salzlösung)
  • 1 (1-110) 30
  • 10 (1-186) (Expt 1) 79
  • 10 (1-186) (Expt 2) 68
  • 11 (1-226) (Expt 1) 53
  • 11 (1-226) (Expt 2) 45
  • 12 (1-232) 29
  • 36 (1-207) 34
    • Beispiel 4 Hemmung der Adenosinverwendung durch AICA-Ribosid-Analoge (Reihe) in Zellkultur
  • Die Wirkungen von (N-4)-substituierten AICA-Ribosid-Analogen der Reihe I auf die Adenosinverwendung wurden verglichen, wobei koronare Endothelzellen in Kultur verwendet wurden. In diesem Ansatz wurden Endothelzellen mit 5 uM oder 50 uM der Testverbindung zusammen mit 1 uM [³H] Adenosin 15 min lang inkubiert. Die Hemmung der Adenosinverwendung wurde durch Messen der Konzentration von extrazellulärem Adenosin durch Szintillationszählung im Anschluß an die Trennung durch Dünnschichtchromatographie (DSC) bestimmt. Die Ergebnisse dieser Bewertung sind in Tabelle IV gezeigt. Tabelle IV
  • ² bekannte Verbindung
    • Beispiel 5 Wirkung von AICA-Ribosid-Analogen (Reihe) in [³H]-NBTI-Bindungstest
  • Die Fähigkeit von ausgewählten (N-4)-substituierten AICA-Ribosid-Analogen der Reihe I zum Bewirken der Bindung von [³H]-Nitrobenzylthioinosin (NBTI) an Zellmembranen wurde verglichen. Zunehmende Konzentrationen der Testverbindungen wurden 30 min lang mit 0,5 mg neuronalem Membranprotein zusammen mit 0,5 nM [³H]-NBTI in einem Trispuffer (pH 7,4) bei Raumtemperatur inkubiert. Die Testansätze wurden gequencht und die Membranen durch schnelle Filtration gesammelt. Die Filter wurden anschließend löslich gemacht und die Radioaktivität durch Szintillationszählung bestimmt. Die Konzentration von jeder Testverbindung, welche zu einer 50%igen Verdrängung von gebundenem [³H]-NBTI führte, d. h. die ED&sub5;&sub0;-Werte, sind in Tabelle V angegeben. Tabelle V
    • Beispiel 5a Hemmung des Adenosintransports in WI-L2-Lymphoblasten
  • Die Hemmung des Adenosintransports in WI-L2-Lymphoblasten in Gegenwart von einem der AICA-Ribosid-Analoge der vorliegenden Erfindung wurde nach dem folgenden Verfahren bestimmt.
  • Ein 200 ul-Aliquot einer WI-L2-Lymphoblasten-Zellsuspension (0,5 · 10&sup6;) wurde über 100 ul eines Siliconöl : Mineralöl-Gemisches (8 : 2, bezogen auf das Volumen) geschichtet. Die Verbindung Nr. 53 (1-468) in Konzentrationen von 5,0, 50,0 bzw. 500,0 uM wurde zu den Zellen zugegeben und das resultierende Gemisch wurde entweder 1 Minute oder 1 Stunde lang inkubiert. Anschließend wurden 5 ul radioaktiv markiertes Adenosin (2,5 uCi Anfangskonzentration von 1 uM) zu der Zellsuspension zugegeben und das Gemisch wurde 10 Sekunden lang inkubiert. Die Zellen wurden dann 15 Sekunden lang bei 13000 U/min zentrifugiert und die Radioaktivität der Zellpellets wurde gemessen.
  • Die Fig. 4 zeigt die Hemmung des Adenosintransports mit 1 Minute Vorinkubation mit Verbindung Nr. 53 (1-468) und die Fig. 5 zeigt die Hemmung des Adenosintransports mit 1 Stunde Vorinkubation mit Verbindung Nr. 53 (1-468).
    • Beispiel 6 Wirkung eines AICA-Ribosid-Analogs (Reihe) auf die Adenosinfreisetzung aus isolierten Zellen
  • Ein (C-2)-substituiertes AICA-Ribosid-Analog der Reihe II wurde mit AICA-Ribosid selbst im Hinblick auf seine Fähigkeit zur Beinflussung der Adenosinfreisetzung aus koronaren Endothelzellen verglichen. In diesem experimentellen Modell wurden die Zellen mit 50 uM der Testverbindung behandelt und 16 Stunden lang bei 37ºC inkubiert. Die Zellen wurden anschließend mit phosphat-gepufferter Salzlösung gewaschen und in Standardkulturmedium resuspendiert, das keine Glucose (um eine Glykolyse zu hemmen), 50 uM Antimycin A (um eine oxidative Phosphorylierung zu hemmen) und 20 um Desoxycoformycin (um die Adenosinverwendung durch Adenosindesaminase zu hemmen) enthielt. Diese Behandlung sollte einen ischämischen Zustand durch Induzieren eines Netto-ATP-Abbaus simulieren. Die Medien wurden dann für eine HPLC weiterverarbeitet. Die Adenosinwerte sind in Tabelle VI angegeben. Tabelle VI
    • Beispiel 7 Wirkung von AICA-Ribosid-Analogen (Reihe II) auf die Adenosinkinaseaktivität
  • Die Hemmung der Enzymaktivität wurde unter Verwendung eines 0,1 ml-Versuchsansatzgemisches bestimmt, das 50 mM Trismaleat, pH 7,0, 0,1% (Gew./Vol.) BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl&sub2;, 0,5 uM [U-¹&sup4;C] Adenosin (500 mCi/mmol) und 0,1 ug gereinigte Schweineherzen-Adenosinkinase enthielt. Es wurden verschiedene Konzentrationen der Testverbindung in dem Versuchsansatzgemisch 20 Minuten bei 37ºC inkubiert. Aus jedem Reaktionsgemisch wurden 20 ul-Portionen entnommen und auf 2 cm² Stücke von Whatman DE81-Filterpapier aufgetragen. Die Papiere wurden anschließend im 1 mM Ammoniumformiat gefolgt von entionisiertem Wasser und schließlich 95%igen Ethanol gewaschen, um [¹&sup4;C] Adenosin zu entfernen. Die Papiere wurden getrocknet und [¹&sup4;C] AMP durch Szintillationszählung gemessen. Die Aktivitäten wurden aus der Menge des gebildeten [¹&sup4;C] AMP bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle VII gezeigt.
    • Tabelle VII Verbindung Nr. IC&sub5;&sub0;(uM)
  • 1 (1-110) > 5000
  • 27 (1-395) 8
  • 67 (1-535) 23
  • 70 (1-551) 17
    • Beispiel 8 Wirkung von AICA-Ribosid-Analogen (Reihe V) auf die Adenosinverwendung in isolierten Zellen
  • 2'-substituierte AICA-Ribosid-Analoge der Reihe IV wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zum Hemmen der Adenosinverwendung in menschlichen B-Lymphoblasten getestet. In diesem Versuchsansatz wurden die Zellen mit der Testverbindung in einer Konzentration von 5 uM, 50 uM oder 500 uM zusammen mit [³H]-Adenosin (1 uM) über einen Zeitraum von 10 Minuten vorinkubiert. Die Hemmung der Adenosinverwendung wurde aus der extrazellulären Konzentration von [³H]-Adenosin bestimmt, das durch Szintillationszählung im Anschluß an die Trennung der Nukleoside durch DSC gemessen wurde. Die Hypoxanthin- und Inosinspiegel wurden ebenfalls gemessen. Die Ergebnisse aus einem Vergleich von 2'-O-Methyl- (Verbindung Nr. 20), 2'-O-Ethyl- (Verbindung Nr. 34) und 2'-O-n-Butyl- (Verbindung Nr. 32)-Analogen von AICA-Ribosid verglichen mit AICA-Ribosid sind in Fig. 2 gezeigt.
  • Die Wirkungen dieser AICA-Ribosid-Analoge auf die Hypoxanthin- und Inosinspiegel (auch in Fig. 2 gezeigt) sind ein Abbild dieser Wirkungen auf die Adenosinspiegel, was einen erhöhten Einfluß auf die Adenosinverwendung nahelegt, der durch Hemmung von Adenosindesaminase vermittelt wird. Diese Interpretation wird durch die direkte Messung der Fähigkeit der Analoge zum Hemmen der isolierten Adenosindesaminase gestützt.
  • Die Hemmung der Adenosindesaminaseaktivität wurde spektralphotometrisch unter Verwendung eines 1 ml-Versuchsansatzgemisches bestimmt, das 50 mM Kaliumphosphat, pH 7,0, 1 mM Alphaketoglutarat, 15 Einheiten Glutamindehydrogenase, 0,125 mM NADH, 80 uM Adenosin und 0,002 Einheiten Kälberdarmschleimhaut-Adenosindesaminase enthielt. Verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen wurden in dem Versuchsansatzgemisch 10 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wurde kontinuierlich im Hinblick auf die Oxidation von NADH durch die Änderung der Extinktion bei 340 nm überwacht.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII gezeigt.
    • Tabelle VIII Verbindung Nr. IC&sub5;&sub0;(uM)
  • 1 (1-110) > 5000
  • 20 (1-188) 1400
  • 34 (1-250) 510
  • 32 (1-262) 175
    • Beispiel 9 Wirkung von AICA-Ribosid-Analogen auf die Hemmung der Plättchenaggregation in menschlichem Vollblut
  • Die Fähigkeit von bevorzugten AICA-Ribosid-Analogen zum Hemmen der Plättchenaggregation wurde in menschlichem Vollblut untersucht. Vollblut wurde von gesunden Spendern entnommen und in 0,1 Vol. Natriumcitrat gesammelt, um eine Koagulation zu verhindern. Die Plättchenaggregation wurde durch die Impedanzmethode unter Verwendung eines Vollblutaggregometers gemessen. Die Testverbindungen wurden in Vollblut 10 Minuten lang bei 37ºC inkubiert und 10 uM Adenosin wurde 5 Minuten vor dem Auslösen der Aggregation zugegeben. Die Aggregation wurde durch Zugabe von ADP (6-25 uM) bei der Mindestkonzentration induziert, die eine volle Aggregation in unbehandelten Kontrollen induziert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle IX gezeigt. Tabelle IX
    • Beispiel 10 Gesteigerte orale Bioverfügbarkeit und Halbwertzeit von AICA-Ribosid-Analoaen
  • Bestimmte bevorzugte AICA-Ribosid-Analoge wurden hinsichtlich der gesteigerten oralen Bioverfügbarkeit in nüchternen erwachsenen Beagles bewertet. Die AICA- Ribosid-Analogen wurden als 10 mg/kg IV-Bolus über eine kephalische Beinvene und als über eine Magensonde verabreichte 20 mg/kg Lösung verabreicht. Heparinisiertes Blut und Urin wurden in ausgewählten Intrvallen über 24 Stunden gesammelt. Jede Probe wurde gekühlt, bei 4ºC zentrifugiert und vor der HPLC-Analyse eingefroren.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle X gezeigt. Tabelle X
    • Beispiel 11 Funktionelle Vorteile von Verbindung Nr. 53 (1-468) in einem präklinischen Modell einer stabilen Angina
  • Das AICA-Ribosid-Analog (1-468) wurde hinsichtlich seiner Fähigkeit zum Verhindern einer kumulativen Herzdysfunktion in Verbindung mit wiederholten Episoden einer bedarf-induzierten Ischämie (demand-induced ischemia). Anästhesierte männliche Hunde wurden mit Instrumenten zum Messen der regionalen Herzwandverdickung während einer rechts-vorhofgesteuerten Schrittmacherbehandlung (right atrial pacing) in Gegenwart einer Stenose der linksanterioren absteigenden Arterie versehen (Young & Mullane Am. J. Physiol. im Druck (1991)). In Tabelle XIA sind die Auswirkungen von sechs wiederholten Episoden einer Schrittmacherbehandlung bei Tieren, die mit einer kontinuierli chen IV-Infusion von 50 ug/kg/min der Testverbindung, die nach der Schrittmacherbehandlung #1 verabreicht wurde, behandelt wurden, auf die Wandverdickung und den arteriellen Druck mit salzlösungsbehandelten Kontrolltieren verglichen. In Tabelle XIB sind die Veränderungen der Herzfrequenz und des mittleren arteriellen Drucks in dem Ruhezeitraum nach der Schrittmacherbehandlung aufgeführt, was zeigte, daß eine Beibehaltung der Wandverdickung in Abwesenheit von signifikanten hämodynamischen Effekten eintrat. Tabelle XIA
  • * P < 0,05 gegenüber Salzlösung
    • Beispiel 12 Auswirkung von AICA-Ribosid-Analogen (Reihe I) in einem experimentellen Schlaganfallmodell
  • Die Fähigkeit von (N-4)-substituierten AICA-Ribosid-Analogen der Reihe I zum Bewirken des Überlebens von Hippocampus-Pyramidenzellen in einem Rennmaus-Schlaganfallmodell wurde bewertet. In diesem Test wurden männliche mongolische Rennmäuse mit 2-3% Halothan in N&sub2;O : O&sub2; anästhesiert und die Halsschlagadern (common carotid arteries) wurden freigelegt. Eine Ischämie wurde anschließend durch zweiseitigen Ver schluß beider Halsschlagadern während 5 Minuten induziert. Sieben Tage nach der ischämischen Verletzung wurden die Gehirne entfernt und für die Histologie verarbeitet. Die in Fig. 3 wiedergegeben Daten zeigen die Wirkung der Vorbehandlung der Rennmäuse mit 500 mg/kg der AICA-Ribosid-Analogen (Verbindung Nr. 10 (1-186) oder 11 (1-226)) oder mit Salzlösung, als Kontrolle.
    • Beispiel A Herstellung von 5-Amino-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 2 (1-111))
  • AICA-Ribosid (50 g) wurde in Pyridin (450 ml) gelöst und anschließend in einem Eisbad gekühlt. Essigsäureanhydrid (80 ml) wurde zugegeben und das Eisbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. DSC an Silicagel, wobei mit 9 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde, zeigte, daß die Reaktion vollständig abgelaufen war. Methanol (5 ml) wurde zugegeben, um nichtumgesetztes Essigsäureanhydrid zu neutralisieren. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen unter Hochvakuum (Badtemperatur weniger als 40ºC) entfernt. Der Rückstand wurde mit Dimethylformamid (3 · 150 ml) gemeinsam eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei Impfkristalle verwendet wurden. Die Ausbeute des Triacetats betrug 62 g eines weißen Feststoffs; Schmelzpunkt 128-129ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm 2,05-2,15 (25, 9H -CH&sub3;), 4,3 (breites s, 3H, 4'-CH, 5'-CH&sub2;), 5,3 (m, 1H, 3'-CH), 5,55 (t, 1H, 2'-CH), 5,87 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (breites s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,7-6,9 (breites d, 2H, 4-NH&sub2;), 7,4(s, 1H, 2-CH)
  • Die Herstellung dieser Verbindung ist auch im US-Patent Nr. 3,450,693 von K. Suzuki & I. Kumoshiro (1969) beschrieben; siehe auch Chem. Abs. 71: 816982 (1969).
    • Beispiel B Herstellung von N&sup5;-Dimethylaminomethylenamino-beta-D-ribofuranosylimidazol-4- carboxamid (Verbindung Nr. 7 (1-164))
  • 2',3',5'-Tri-O-acetyl-AICA-Ribosid (10 g) wurde in Dimethylformamid (30 ml) und Dimethylformamiddimethylacetal (20 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht rühren gelassen. Die DSC an Silicagel, bei der mit 9 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde, zeigte durch die Abwesenheit des Ausgangsmaterials, daß die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Hochvakuum (Badtemperatur weniger als 40ºC) verdampft. Der Rückstand wurde in Cyclohexylamin gelöst und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 4,6 g eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 173-175ºC.
  • NMR (MeOH-d&sub4;), &delta; ppm 3,0-3,05 (25, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;), 3,75 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 4,0 (g, 1H, 4'-CH), 4,2 (t, 1H, 3'-CH), 4,35 (t, 1H, 2'-CH), 5,8 (d, 1H, 1'-CH), 7,7 (s, 1H, 2-CH), 8,25 (s, 1H, 5-N=CH-N)
    • Beispiel C Herstellung von 5-Amino-1-beta-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(cyclopentyl)carboxamid (Verbindung Nr. 10 (1-186))
  • Es wurde das Literaturverfahren von P. C. Srivastava, R. W. Mancuso, R. J. Rosseau und R. K. Robins, J. Med. Chem. 17(11), 1207 (1977) befolgt, um N-Succinimidyl-5-amino-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxylat ("Zwischenprodukt Nr. 4") herzustellen. Das Zwischenprodukt Nr. 4 (3,9 g) wurde in Methylenchlorid (60 ml) gelöst. Cyclopentylamin (0,8 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt. DSC an Siliciumdioxid, bei der mit 9 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde, zeigte durch die Abwesenheit des Ausgangsmaterials, daß die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Lösungsmittelgemisch wurde mit 5% Chlorwasserstoffsäurelösung (100 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Wasser (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um 3,1 g eines gelben Schaums zu ergeben. Die Acetylgruppen wurden durch Auflösen der 3,1 g des Schaums in Methanol (70 ml) und Kühlen in einem Eisbad entfernt. Ammoniumhydroxid (60 ml) wurde zugegeben und das Eisbad wurde entfernt. Nach 2% Stunden Rühren zeigte die DSC auf Silicagel, bei der 9 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde, daß das gesamte Ausgangsmaterial weg war. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen Rückstand zu ergeben, welcher an einer Siliciumdioxidsäule gereinigt wurde, wobei mit 9 : 1 und 6 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde. Die Fraktionen, die sich in der DSC glichen, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, um 1,1 g eines weißen Schaums zu ergeben, der aus Methanol-Ethylacetat kristallisierte, Schmelzpunkt 158- 160ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;), &delta; ppm 1,4-1,9 (m, 8H, -CH&sub2;-CH&sub2;-), 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9 (d, 1H, NH-CH), 4,0-4,35 (m, 3H, 2',3',4'-CH), 5,15-5,4 (m, 3H, 2',3',5'-OH), 5,45 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (breites s, 2H, -NH&sub2;), 7,1 (d, 1H, -NH-), 7,3 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel D Herstellung von 5-Amino-1-beta-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(cyclopropyl)carboxamid (Verbindung Nr. 12 (1-232))
  • Diese Verbindung wurde unter Befolgung des in Beispiel C beschriebenen Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, daß Cyclopentylamin (0,8 ml) durch Cyclopropylamin (0,5 ml) ersetzt wurde. Die Ausbeute ausgehend von 6,2 g des Zwischenprodukts Nr. 4 (Succinatester) betrug 2,3 g.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm 0,5 (m, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;), 2,7 (m, 1H, N-CH), 3,6 (m, 2H, 5-CH&sub2;), 3,8-4,3 (m, 3H, 2',3',4'-CH), 5,15-5,4 (m, 3H, 2',3',5'-OH), 5,45 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (s, 2H, NH&sub2;), 7,2 (s, 1H, 2-CH), 7,4 (d, 1H, 4-NH).
    • Beispiel E Herstellung von 5-Amino-1-beta-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(benzyl)carboxamid (Verbindung Nr. 11 (1-2261))
  • Inosin (10 g) wurde in Dimethylformamid (100 ml) und Dimethylformamiddibenzylacetal (25 ml) suspendiert. Das resultierende Gemisch wurde bei 70ºC über Nacht gerührt. Die DSC an Siliciumdioxid, bei der mit 6 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde, zeigte den vollständigen Ablauf der Reaktion. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der Rest wurde in Ammoniumhydroxid (130 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Ethanol (80 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und das resultierende Gemisch wurde erwärmt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Die Ausbeute an 1-Benzylinosin betrug 10,5 g, welches durch NMR charakterisiert wurde.
  • Das Zwischenprodukt 1-Benzylinosin (10,5 g) wurde in Ethanol (1,0 l) und 3 M Natriumhydroxidlösung (140 ml) gelöst. Diese Lösung wurde 3 Stunden refluxiert. Die DSC an Siliciumdioxid zeigte, daß die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei mit 6 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde. Es wurden Fraktionen gesammelt, die sich bei der DSC als ähnlich erwiesen, und konzentriert, bis Kristalle erschienen. Die Ausbeute betrug 7,4 g der vorstehend identifizierten Verbindung als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 178-179ºC.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm 3,6 (m, 2H, 5-CH&sub2;) 3,85-435 (m, 3H, 2',3',4'-CH), 4,4 (d, 2H, N-CH&sub2;), 5,15-5,4 (m, 3H, 2',3',5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (breites s, 2H, 5-NH&sub2;), 7,2-7,4 (m, 6H, 2-CH, C&sub6;H&sub5;), 7,95 (t, 1H, NH).
  • Siehe auch E. Shaw, J. A. C. S. 80: 3899 (1958).
    • Beispiel F Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonsäuremethylester (Verbindung Nr. 14 (1-260))
  • 5-Amino-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-&beta;-D-ribofuranosyl)-imidazol-4-carbonsäure (3,85 g, 10 mmol) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Ein Überschuß von Diazomethan in Ether wurde zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Essigsäure wurde zugegeben, um überschüssiges Diazomethan zu zerstören und das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 7 : 3 Ethylacetat : Hexan eluiert wurde. Die Hauptproduktfraktionen, die durch Siliciumdioxid-Dünnschichtchromatographie (DSC) unter Verwendung des vorstehenden Systems bestimmt wurden, wurden vereinigt und eingedampft, um 1,2 g eines weißen Schaums zu ergeben. Dieser wurde in 40 ml Methanol gelöst, das 20 mg Natriummethoxid enthielt, und 30 Minuten lang gerührt. Die Siliciumdioxid-DSC, bei der mit 6 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde, zeigte kein übriggebliebenes Ausgangsmaterial und einen neuen, langsamer wandernden Produktfleck. Die Reaktion wurde mit Dowex 50 (H&spplus;) Harz neutralisiert und eingedampft, um 0,64 g des gewünschten Produkts als weißen Schaum zu ergeben. IR (KBr):1725 cm&supmin;¹ (-CO-OCH&sub3;).
  • NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; ppm, 3,65 (s, 3H, CH&sub3;), 3,8 (m, 3H, 4'-CH und 5'-CH&sub2;), 4,1 (m, 1H, 3'-CH), 4,2 (m, 1H, 2'-CH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 8,0 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel 6 Herstellung von 5-Amino-5'-sulfamoyl-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 15 (1-261)) A. Herstellung von 5-Amino-2',3'-isopropyliden-1-&beta;-ribofuranosyl-5- sulfamoylimidazol-4-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 2',3'-Isopropyliden-AICA-Ribosid (2,98 g, 10 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde Natriumhydrid (300 mg, 80% Dispersion in Öl) über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoffgas aufgehört hatte, wurde der Kolben in ein Eisbad eingetaucht und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Sulfamoylchlorid (1,3 g, 11 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam zugegeben. Die DSC des Reaktionsgemisches (Silicagel, Lösungsmittel 9 : 1 Methylenchlorid : Methanol) zeigte das Vorhandensein von etwas Ausgangsmaterial an. Weitere 200 mg Sulfamoylchlorid in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden zugegeben und das resultierende Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Es wurde Methanol (1 ml) zugegeben und das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Methylenchlorid : Methanol (9 : 1) eluiert wurde. Es wurden mehrere Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen, welche identische DSC-Muster aufwiesen, wurden vereinigt und zu einem glasartigen Produkt eingedampft. Die Ausbeute betrug 1,5 g.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,25 und 1,55 (25, 6H, C(CH&sub3;)2), 4,1 (d, 2H, 5'-CH&sub2;), 4,25- 4,35 (m, 1H, 4'-CH), 4,8-4,9 und 5,1-5,2 (2 m, 2H, 2'-CH und 3'-CH), 5,8 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,65-6,95 (br. d, 2H, CONH&sub2;), 7,35 (s, 1H, 2-CH), 7,7 (s, 2H, SO&sub2;NH). Die NMR-Daten stimmten mit der Struktur von 5-Amino-2',3'-isoproyliden-1-&beta;- ribofuranosyl-5'-sulfamoylimidazol-4-carboxamid überein. Dieses Zwischenprodukt wurde in dem folgenden Schutzgruppenentfernungsschritt ohne weitere Reinigung oder Isolierung verwendet.
    • B. Herstellung von 5-Amino-5'-sulfamoyl-1-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4- carboxamid (Verbindung Nr. 15 (1-261))
  • Die Verbindung aus dem vorangehenden Herstellungsschritt wurde in 60% Ameisensäure (20 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gemeinsam eingedampft. Das Produkt wurde aus wäßrigem Ethanol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,0 g des vorstehend identifizierten Produkts, Schmelzpunkt 174-175ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,9-4,3 (m, 5H, 2-CH, 3'-CH, 4'-CH und 5'-CH&sub2;), 5,4 und 5,5 (2d, 2H, 2'-OH und 3'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,8 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,6-6,9 (br. d, 2H, CONH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH) und 7,6 (s, 2H, SO&sub2;NH&sub2;).
    • Beispiel H Herstellung von 5'-Amino-5'-desoxy-AICA-Ribosid (Verbindung Nr. 21 (1-227)) A. Herstellung von 5'-Azido-5-desoxy-AICA-Ribosid
  • Ein Gemisch aus 5'-Desoxy-5'-iod-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid (8,0 g) (siehe: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews und R. K. Robins, J. Med. Chem. 18 1237 (1975)), Lithiumazid (4,0 g) und N,N-Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang auf 80- 90ºC erwärmt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand über eine Silicagelsäule chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde. Die schnell wanderndes Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um 7,2 g eines Produkts zu erhalten, von dem die Schutzgruppe mit 60% Ameisensäure (100 ml) bei Raumtemperatur während 48 entfernt wurde. Überschüssige Ameisensäure wurde durch Verdampfen unter Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (3 · 25 ml) gemeinsam eingedampft, um ein halbfestes Produkt zu erhalten. Dieses Produkt wurde aus wäßrigem Ethanol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 5,0 g des vorstehend identifizierten Produkts, Schmelzpunkt 138-139ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,55 (d, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,95 (br. s, 2H, 3'-CH und 4'-CH), 4,2-4,4 (m, 1H, 2-CH), 5,35 und 5,50 (2d, 2H, 2'-OH und 3'-OH), 5,55 (d, 1H, 1'-CH), 5,75-5,9 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,6-6,9 (br. d, 2H CONH&sub2;) und 7,35 (s, 1H, 2-CH). IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400-3000 (br. NH&sub2;, CONH&sub2;, OH, usw.) 2150 (S, N&sub3;) 1640 (CONH&sub2;).
    • B. Herstellung von 5'-Amino-5'-desoxy-AICA-Ribosid
  • Eine Lösung von 5-Azido-5'-desoxy-AICA-Ribosid (800 mg) (das Produkt von Schritt (A)) in Methanol (40 ml) wurde in einer Parr-Apparatur mit Palladium auf Kohlenstoff (5%) (100 mg) als Hydrierkatalysator bei 40 psi 60 Minuten lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration des Reaktionsgemisches durch eine Celite-Einlage entfernt. Das klare Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde aus siedendem Ethanol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 650 mg des vorstehend identifizierten Produkts, Schmelzpunkt 188-189ºC.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) &delta; ppm, 2,7 (d, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,8-4,4 (3 m, 3H, 2'-CH, 3'-CH und 4'-CH), 5,4 (d, 1H, 1'-CH) und 7,3 (s, 1H, 2-CH). IR (KBr) cm&supmin;¹: 3500-3000 (br. OH, NH&sub2;, CONH&sub2;, usw.), 1640-1645 (br. s. CONH&sub2;).
    • Beispiel 1 Herstellung von 5-Amino-1-(2-O-methyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr 201-188)) und 5-Amino-1-(3-O-methyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 22 (1-243))
  • 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid (5,2 g, 20 mmol) wurde in 40 ml heißem Dimethylformamid gelöst und mit 70 ml Methanol verdünnt, das 35 mg Zinn(II)chlorid-dihydrat enthielt. Eine Lösung von 0,1 mol Diazomethan in 200 ml Ether wurde in Portionen über 45 Minuten zugegeben. Nach jeder Zugabe wurden 20 mg Zinn(II)chlorid-dihydrat zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und eingedampft, um einen Sirup zu ergeben. Der Sirup wurde in 25 ml Methanol gelöst und ergab beim Kühlen kristallines 5-Amino-1-(2-O-methyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4- carboxamid, welches durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 1,2 g, Schmelzpunkt 114-117ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) (für Verbindung 20): &delta; ppm, 3,3 (s, 3H, CH&sub3;), 3,6 (m, 2H, 5-CH&sub2;), 3,9 (m, 1H, 4'-CH), 4,1 (m, 1H, 2'-CH), 4,2 (m, 1H, 3'-CH), 5,2 (d, 1H, 3'-OH), 5,3 (t, 1H, 5'-OH), 5,6 (d, 1H, 1'-CH), 6,0 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,7 (br. d, 2H, 4-CONH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH).
  • Der Überstand von der vorstehenden Kristallisierung wurde konzentriert und auf eine 200 ml-Säule aus Silicagel aufgetragen. Die Säule wurde mit 10 : 1 Methylenchlorid : Methanol (1 l), 8 : 1 Methylenchlorid : Methanol (500 ml) und 5 : 1 Methylenchlorid : Methanol (500 ml) eluiert. Das 5 : 1-Eluat enthielt ein Hauptprodukt und wurde eingedampft und der Rückstand in 10 ml Methanol gelöst. Beim Kühlen ergab dies Kristalle, welche gesammelt und getrocknet wurden. Die Ausbeute betrug 1,4 Gramm. Durch NMR-Entkopplungs- und Austauschexperimente wurde gezeigt, daß das Produkt 5-Amino-1-(3-O- methyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid war.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) (für Verbindung 18): &delta; ppm, 3,3 (s, 3H, CH&sub3;), 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,7 (m, 1H, 4'-CH), 4,0 (m, 1H, 3'-CH), 4,4 (m, 1H, 2'-CH), 5,3 (t, 1H, 5'-OH), 5,4 (2d, 2H, 2'-CH und 1'-CH), 5,9 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,7 (br. d, 2H, CO NH&sub2;), 7,7 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel J Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-N-[(4-nitrophenyl)methyl]- carboxamid (Verbindung Nr. 23 (1-343))
  • N-Succinimidyl-5-amino-1-(2,3,5-tri- -acetyl-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-carboxylat(Srivastava, P. C., J. Med. Chem. 17: 1207 (1974).) (0,50 g), 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid (210 mg) und Triethylamin (0,16 ml) wurden in Chloroform (30 ml) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende gelbe Teer wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit 9 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde. Die gesammelten Fraktionen wurden durch DSC überwacht. Die ähnlichen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sie einen gelben Schaum (0,38 g) lieferten. Der Schaum wurde in Methanol (20 ml) gelöst und methanolische Natriummethoxidlösung wurde zugegeben (0,3 ml einer 0,25 M Lösung). Die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre 15 Minuten lang gerührt. Die DSC zeigte, daß die Reaktion vollständig abgelaufen war. Die Lösung wurde mit einem Ionenaustauscherharz bis zu pH 6 neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert und die Lösung unter Hochvakuum konzentriert, um einen gelben Schaum (0,23 g) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,5 (d, 2H, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;-NO&sub2;), 5,2-5,4 (br., 3H, 2-OH, 3-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,0 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH), 7,4-8,2 (ABq, 4H, -C&sub6;H&sub4;-NO&sub2;), 8,3 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel K Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(2-chlorphenyl)methyl]- carboxamid (Verbindung Nr. 24 (1-354))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzylderivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 2-Chlorbenzylamin ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,4 (d, 2H, -CH&sub2;-O-Cl), 5,1-5,4 (br., 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,0 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,2-7,4 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;-Cl), 8,0 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel L Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]- carboxamid (Verbindung Nr. 25 (1-360))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzylderivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 2,4-Dichlorbenzylamin ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,4 (d, 2H, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub3;-Cl&sub2;), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,0 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 7,2-7,6 (m, 3H, -C&sub6;H&sub3;-Cl&sub2;), 8,1 (t, 1H, 4-CONH-).
    • Beispiel M Herstellung von 5-Amino-2-thio-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 27 (1-395-0))
  • Zu 10 ml 80% Ameisensäure wurden 400 mg 5-Amino-2-thio-1-(2,3-O-isopropyliden-&beta;- D-ribofuranosyl)-imidazol-4-carboxamid zugegeben (Herstellung beschrieben in T. Miyoshi, S. Suzaki, A. Yamazaki, Chem. Pharm. Bull., 24 (9):2089-2093 (1976)). Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Siliciumdioxid-DSC, bei der mit 4 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde, zeigte die Umwandlung des Ausgangsmaterials in ein Hauptprodukt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, in 5 ml Methanol gelöst und auf eine 50 ml-Säule aus Silicagel aufgetragen. Die Säule wurde mit Methylenchlorid : Methanol (5 : 1) eluiert. Das Hauptprodukt, welches durch DSC bestimmt wurde, wurde gesammelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 ml heißem Methanol gelöst und kristallisierte beim Abkühlen. Die Ausbeute betrug 150 mg des vorstehend identifizierten Produkts, Schmelzpunkt 205-208ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,8 (m, 1H, 4'-CH), 4,1 (m, 1H, 3'-CH), 4,5 (m, 1H, 2'-CH), 5,1 (d, 1H, 2' oder 3'-OH), 5,2 (d, 1H, 2' oder 3'-OH), 5,7 (t, 1H, 5'-OH), 6,3 (d, 1H, 1'-CH), 6,4 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,9 (br. s, 2H, 4-CONH&sub2;), 11,1 (br. s, 1H, 5'-SH).
    • Beispiel N Herstellung von 5-Amino-1-(5-chlor-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 26 (1-332))
  • AICA-Ribosid (1,00 g), Triphenylphosphin (3,05 g) und Kohlenstofftetrachlorid (1,15 ml) wurden in Dimethylformamid (38 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Methanol (15 ml) verdünnt, anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende gelbe Teer wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit 4 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde. Ähnliche Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sie einen purpurfarbenen Schaum lieferten. Die Anwesenheit von Triphenylphosphinoxid, welche durch ¹H-NMR bestimmt wurde, erforderte einen zweiten Chromatographieschritt wie oben. Die Ausbeute betrug 0,43 g eines weißen Schaums.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,7-3,9 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 4,0-4,4 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,4-5,5 (m, 2H, 2'-OH, 3'-OH), 5,6 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,7-6,9 (br. d, 2H, 4-CONH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel O Herstellung von 5-Amino-1-(2-O-ethyl-&beta;-D-ribofuranosyl)-4-imidazolcarboxamid (Verbindung Nr 34 (1-250)) und 5-Amino-1-(3-O-ethyl-&beta;-D-ribofuranosyl)-4-imidazolcarboxamid (Verbindung Nr. 31 (1-251))
  • Eine Lösung von annähernd 30 mmol Diazoethan in 40 ml Ether wurde durch langsame Zugabe von 7 g (44 mmol) 1-Ethyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin zu einem Gemisch aus 8 g Kaliumhydroxid, 9 ml Wasser und 60 ml Ether, gefolgt von einer Destillation, hergestellt. Dies wurde langsam zu einer Lösung von 3,2 g (12 mmol) von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid (AICA-Ribosid) in 35 ml Dimethylformamid, die 50 mg Zinn(II)chlorid-dihydrat enthielt, zugegeben. Während der Zugabe wurden ungefähr 20 ml Methanol zugegeben, um die Löslichkeit aufrechtzuerhalten. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um eine Spur eines Niederschlags zu entfernen, und zu einem gelben Sirup eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (3 : 1) zeigte einen Hauptproduktfleck, der schneller wanderte als AICA-Ribosid. Der Sirup wurde an Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Methanol (8 : 1) verwendet wurde, wobei das Hauptprodukt, das durch DSC bestimmt wurde, gesammelt wurde. Die passenden Fraktionen wurden zu einem weißen Schaum eingedampft. Dieser wurde in 7 ml Methanol gelöst. Bei Abkühlen auf 4ºC kristallisierte das Gemisch und ergab 160 mg 5-Amino-1-(2-O-ethyl-&beta;-D-ribofura nosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 34 (1-250)), was durch NMR- Entkopplungs- und Austauschexperimente bestätigt wurde.
  • ¹H-NMR, (DMSO-d&sub6;) (für Verbindung Nr. 34) &delta; ppm, 1,05 (t, 3H, CH&sub3;), 3,3-3,6 (m, 4H, 2'-OCH&sub2;-, 5'-CH&sub2;), 3,9 (m, 1H, 4'-CH), 4,1-4,3 (m, 2H, 2'-CH, 3'-CH), 5,15 (d, 1H, 3-OH),5,25 (t, 1H, 5'-OH), 5,55 (d, 1H, 1'-CH), 6,0 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,6-6,9 (br. d, 2H, 4-CONH&sub2;), 7,3 (S. 1H, 7-CH).
  • Der Überstand von der vorstehenden Kristallisierung wurde über Nacht bei -12ºC gekühlt, was eine zweite Ausbeute an Kristallen, 0,58 g, ergab, von denen durch NMR- Entkopplungs- und Austauschexperimente gezeigt wurde, daß sie überwiegend 5-Amino-1-(3-O-ethyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid waren (Verbindung Nr. 31 (1-251)).
  • ¹H-NMR, (DMSO-d&sub6;) (für Verbindung Nr. 31): &delta; ppm, 1,1 (t, 3H, CH&sub3;), 3,4-3,7 (m, 4H, 3'-OCH&sub2;-, 5'-CH&sub2;), 3,85 (m, 1H, 4'-CH), 4,0 (m, 1H, 3'-CH), 4,4 (q, 1H, 2-CH), 5,25 (t, 1H, 5'-OH), 5,35 (d, 1H, 2'-OH), 5,45 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,6-6,9 (br. d, 2H, 4-CONH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 1-CH). Die Hauptverunreinigung wurde als das 2'-O- Ethyl-Isomer identifiziert.
    • Beispiel P Herstellung von 5-Amino-1-(2-O-n-butyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid und 5-Amino-1-(3-O-n-butvl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 32 (1-262) und 33 (1-263))
  • 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid (2,50 g, 10,0 mmol) und Zinn(II)- chloridhydrat (35 mg) wurden in Dimethylformamid (40 ml) und Methanol (30 ml) gelöst. Eine Lösung von 0,1 ml Diazobutan (Diazobutan wurde durch Behandlung von 16,5 g N-Nitroso-N-n-butylmethan [Wilds, A. L. und Meeder, A. L., SOC 13 (1948)] in Ethylether (100 ml) mit Kaliumhydroxid (55 g) in Wasser (60 ml) hergestellt. Das etherische Diazobutan wurde ohne Destillation verwendet.) in 150 ml Ether wurde in Portionen zugegeben. Auf halbem Wege während der Zugabe wurde weiteres Zinn(II)chloridhydrat zugegeben (35 mg). Je nach Bedarf wurde Methanol zugegeben, um zu gewährleisten, daß das Ausgangsmaterial in Lösung blieb. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, dann unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Die Analyse des Öls durch ¹H-NMR zeigte hauptsächlich N-Butylethylcarbamat. Das Öl wurde mit Hexan gerührt und dekantiert, um das N-Butylethylcarbamat zu entfernen. Der resultierende Teer wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 6 : 1 Methylenchlorid : Methanol als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen rosa Schaum zu ergeben. Die ¹H-NMR- Analyse zeigte ein Gemisch aus 2'- und 3'-Butylethern. Der HPLC-Analyse zeigte ein 56 : 28-Gemisch. Der Feststoff wurde in Isopropanol (2 ml) gelöst und gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wobei 63 mg erhalten wurden. Die HPLC-Analyse zeigte ein 77/18-Gemisch. ¹H NMR-Entkopplungs- und Austauschexperimente zeigten, daß das Hauptprodukt der 2'-O-n-Butylether war.
  • ¹H-NMR, (DMSO-d&sub6;) (für Verbindung Nr. 32): &delta; ppm, 0,8-1,5 (m, 7H, -CH&sub2;OH&sub2;CH&sub3;), 3,3-4,2 (m, 7H, 2'-OCH&sub2;-, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH, 5'-CH&sub2;), 5,1 (d, 1H, 3'-OH), 5,3 (t, 1H, 5'-OH), 5,6 (d, 1H, 1'-CH), 6,0 (br, s. 2H, 5-NH&sub2;), 7,6-7, 8 (br. d, 2 N, 4-CONH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH).
  • Der Überstand aus der vorstehenden Kristallisierung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 125 mg eines rosa Schaums zu ergeben. Die HPLC-Analyse zeigte ein 14/71-Gemisch. ¹H-NMR-Entkopplungs- und Austauschexperimente zeigten, daß das Hauptprodukt der 3'-O-n-Butylether war.
  • ¹H-NMR, (DMSO-d&sub6;) (für Verbindung Nr. 33): &delta; ppm, 0,8-1,6 (m, 7H, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,4-4,4 (m, 7H, 3'-OCH&sub2;-, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH, 5'-CH&sub2;), 5,2 (t, 1H, 5'-OH, 5,3 (d, 1H, 2'-OH), 5,4 (d, 1H, 1-CH), 5,9 (br. s. 2H, 5-NH&sub2;), 6,6-6,8 (br. d, 2H, 4-CONH&sub2;), 7,3 (s, 1N, 7-CH).
    • Beispiel Q Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(3-nitrophenyl)methyl]- carboxamid (Verbindung Nr. 28 (1-348))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den Verfahren, die in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschrieben sind, hergestellt, wobei das 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 3-Nitrobenzylamin-hydrochlorid ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR, (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,4 (d, 2H, -CH&sub2;-NO&sub2;), 5,2-5,4 (br., 3H, 2'-OH, 3-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,0 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,4 (s, 1H, 7-CH), 7,6-8,2 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;Cl), 8,3 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel R Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]- carboxamid (Verbindung Nr. 29 (1-349))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 4-Chlorbenzolamid ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR, (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,943 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,4 (d, 2H, -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;-Cl), 5,2-5,4 (br, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 515 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,3-7,4 (m, 5N, -C&sub6;H&sub4;Cl), 7-CH), 8,1 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel S Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(4-methylphenyl)methyl]- carboxamid (Verbindung Nr. 30 (1-388))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 4-Methylbenzylamin ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 2,2 (s, 3H, -C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;), 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 5H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH, -CH&sub2;- -C&sub6;H&sub4;CH&sub3;), 5,2-5,4 (br., 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,1-7,2 (M, 4H, -C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;), 7,3 (s, 1H, 7-CH), 7,9 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel T Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-N-[(3-chlorphenyl)methyl]- carboxamid (Verbindung Nr. 35 (1-355))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 3-Chlorbenzylamin ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (m, 2H, 5-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,3 (d, 2H, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;-Cl), 5,1-5,4 (br., 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1-CH), 6,0 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,2-7,4 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;-Cl), 7,4 (s, 1H, 7-CH), 8,1 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel U Herstellung von 5-Amino-4-(1-piperidinocarbamoyl)-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol (Verbindung Nr. 36 (1-207)
  • Diese Verbindung in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch Piperidin ersetzt wurde Das Produkt wurde aus Ethanol kristallisiert, um das vorstehend identifizierte Produkt zu ergeben, Schmelzpunkt 190-192ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,4-1,7 (M, GH, 3, 4, 5-CH&sub2; Gruppen des Piperidinrings) 3,55 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,8-3,95 (m, 5H, 2- und 6-CH&sub2;-Gruppen des Piperidinrings und 4'-CH), 4,0,-4,1 (m, 1H, 3'-CH), 4,25-4,35 (m, 7H, 2-CH), 5,15 (d, 1H, 2' oder 3'-OH), 5,2 (t, 1H, 5'-OH).
    • Beispiel V Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-N-[p-methoxybenzyl]- carboxamid (Verbindung Nr. 39 (1-390))
  • Ein Gemisch aus dem aktivierten Succinatester (0,5 g) (hergestellt gemäß Beispiel J), 4-Methoxybenzylamin (0 : 15 ml) und Methylenchlorid (20 ml) wurde über Nacht gerührt. Die DSC zeigte einen vollständigen Ablauf der Reaktion an. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand über eine kurze Silicagelsäule chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid : Methanol (9 : 1) verwendet wurde. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst und der pH wurde durch Zugabe einer Natriummethoxidlösung auf ungefähr 10 eingestellt. Nachdem das Reaktionsgemisch 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung mit Dowex 50 H +-Harz (pH ungefähr 6,0) neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert, mit Methanol (2 · 2 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen wurden eingedampft und der Rückstand aus Ethanol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 100 mg, mit einem Schmelzpunkt von 187-188ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; ppm, 3,55 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 37 (s, 3H, -OCH&sub3;), 3,7-4,1 (m, 3H, 2-CH, 3'-CH und 4'-CH), 4,35-4,2 (dd, 2H, -CH&sub2;-N-), 5,1-5,4 (3, m, 3H, 2'-OH, 3'-OH und 5'-OH), 5,45 (d, 1H, 1-CH), 5,9 (br. 2H, NH&sub2;), 6,8-7,2 (m, 4H, aromatisch-Phenyl), 7,3 (s, 17H, C&sub2;-H) und 7,85 (t, 1H, C-NH).
    • Beispiel W Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(4-dimethylaminobenzyl)- carboxamid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 41 (1-396-3))
  • Zu einer Suspension von 4-Dimethylaminobenzylamin-hydrochlorid (245 mg, 2 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde Triethylamin (222 mg, 2 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 45 Minuten lang gerührt. Dazu wurde der aktivierte Succinatester zugegeben, der gemäß Beispiel J hergestellt worden war (500 mg); das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die DSC zeigte den vollständigen Ablauf der Reaktion an. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch eine kurze Silicagelsäule chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid : Methanol (9 : 1) verwendet wurde. Fraktionen, die das Hauptprodukt aufwiesen, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (15 ml) gelöst und der pH wurde auf ungefähr 10 eingestellt, wobei eine Natriummethoxidlösung verwendet wurde. Nach 45 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Dowex 50-Harz neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert und mit Methanol (2 · 5 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, welcher in Form eines Schaums vorlag, wurde in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst. Der pH der Lösung wurde mit einer ethanolischen HCl-Lösung auf ungefähr 5 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Ether behandelt. Der amorphe Feststoff, welcher sich abtrennte, wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether (2 · 10 ml) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei er 250 mg ergab. Die erhaltene Verbindung war stark hygroskopisch; es konnte kein Schmelzpunkt erhalten werden.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,05 (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;), 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,843 (3 m, 3H, 2'-CH, 3'-CH und 4'-CH), 4,4 (s, 2H, CH&sub2;-N-), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 7,3-7,4 (m, 4H, Phenyl) und 7,9 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel X Herstellung von (R)-5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[2-hydroxy-2- (3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]carboxamid (Verbindung Nr. 42 (1-431))
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel J beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch (R)-Norepinephrin und Chloroform durch Dimethylformamid als das Reaktionslösungsmittel ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; ppm, 3,1-3,3 (m, 2H, -CH&sub2;-N), 3,5-3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,8-3,9 (m, 1H, 4'-CH), 4,0-4,1 (m, 1H, 3'-CH), 4,2-4,3 (m, 1H, 2'-CH), 4,4-4,5 (m, 1H, Phenyl- CH-OH), 5,2-5,2 (m, 1H, 2' oder 3'-OH), 5,2-5,3 (t, 1H, 5'-OH), 5,3-5,4 (m, 1H, 2' oder 3'-OH), 5,4-5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 6,5-6,8 (m, 3H, Aryl von Catechol), 7,1 (t, 1H, 4-CONH), 7,3 (s, 1H, 2-CH), 7,2-7,8 (br. s, 2H, Catechol-OH).
    • Beispiel Y Herstellung von 5-Amino-2-thiophenyl-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 43 (1-432))
  • 5-Amino-2-brom-1-(2,3-O-isopropyliden-&beta;-D-ribofurartosyl)imidazol-4-carboxamid (Mivosi T., Chem. Pharm. Bull. 24: 2089 (1976).) (1,1 g), Thiophenol (1,3 g) und Triethylamin (0,61 g) wurden in einem Gemisch aus 25 ml Methanol und 3 ml 1 N Natriumhydroxid 18 Stunden lang refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand mit 40 ml Methylenchlorid vermischt. Das Methylenchloridgemisch wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat ge waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie an 200 ml Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (95 : 5) verwendet wurde, was 0,5 g 5-Amino-2-thiophenyl-1-(2,3-O-isopropyliden-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid ergab. Die Behandlung dieser Verbindung mit 80% Ameisensäure während 3 Stunden bei Raumtemperatur zum Entfernen der Isopropylidengruppe gefolgt von Eindampfen und Reinigen durch Siliciumdioxidchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid : Methanol (9 : 1) ergab 250 mg der im Titel genannten Verbindung als weißen Schaum.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,3-3,5 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,8-3,9 (m, 1H, 4'-CH), 4,0-4,1 (m, 1H, 3'-CH), 4,5 (q, 1H, 2'-CH), 5,1 (d, 1H, 2'- oder 3'-OH), 5,3 (d, 1H, 2'- oder 3'-OH), 5,7 (t, 1H, 5'-OH), 5,9 (d, 1H, 1'-CH), 7,5 (br. s, 2H, 4-NH&sub2;), 6,7 und 7,1 (br. s, 2H, CONH&sub2;), 7,1-7,5 (m, 5H, Phenyl).
    • Beispiel Z Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(2-endo-norbornyl)- carboxamid) (Verbindung Nr. 45 (1-438))
  • Ein Gemisch aus (±) endo-2-Aminonorbornan-hydrochlorid (240 mg), Triethylamin (160 mg) und Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang unter Argon gerührt. Dazu wurde aktivierter Succinatester (siehe Beispiel J) (750 mg) gegeben und über Nacht gerührt. Die DSC zeigte den vollständigen Ablauf der Reaktion an. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand über eine Silicagelsäule chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid : Methanol (9 : 1) verwendet wurde. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (25 ml) gelöst und der pH wurde auf ungefähr 10 mit einer Natriummethoxidlösung eingestellt. Nach 45 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit H+ Harz neutralisiert (pH ungefähr 6). Das Harz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen und das Filtrat wur den eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum gehalten, um ein festes glänzendes Produkt zu erhalten. Die Ausbeute betrug 280 mg.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,1-2,4 (m, 10H, Norbornyl), 3,6 (br. M, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9 (m, 1H, -N-CH), 4-4,4 (2 m, 3H, 2'-CH, 3'-CH und 4'-CH), 5,05 und 5,35 (2-d, 2H, 2'-OH und 3'-OH), 5,25 (t, 1H, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. 2H, NH&sub2;), 6,8 (d, 1H, -NH-CO), 7,25 (S, 1H, 2-CH).
    • Beispiel AA Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-N-[(3-iodphenyl)methyl]- carboxamid (Verbindung Nr. 44 (1-434))
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei das 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 3-Iodbenzylamin-hydrochlorid ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,3 (d, 2H, -C &sub2;-C&sub6;H&sub4;-I), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,1-7,7 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;), 7,3 (s, 1H, 2-CH), 8,1 (t, 1H, 4-CONH-).
    • Beispiel AB Herstellung von 5-Amino-1-(5-iod-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N- [(4-nitrophenyl)methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 46 (1-445))
  • Die in diesem Verfahren verwendete Verbindung 5-Amino-1-(5-iod-5-desoxy-2,3- isopropyliden-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-nitrophenyl)methylcarboxamid wurde durch die gleiche Reaktionsfolge (am Schritt B anhaltend) hergestellt, die in Beispiel AH für die Verbindung 53 (1-468) beschrieben ist, wobei das 4-N-p-Chlorbenzylamid (Ver bindung 29 (1-349)) durch das 4-N-p-Nitrobenzylamid (Verbindung 23 (1-343)) ersetzt wurde.
  • 5-Amino-1-(5-iod-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4- nitrophenyl)methylcarboxamid (200 mg) wurde in 10 ml 80% Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 45ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand zweimal mit Wasser und zweimal mit Methanol gemeinsam eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 6/1 Methylenchlorid/Methanol als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 60 mg der vorstehend identifizierten Verbindung als gelben Schaum zu ergeben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,3-3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,8-4,4 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'- CH), 4,5 (d, 2H, C &sub2;O&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 5,4-5,5 (m, 2H, 2'-OH, 3'-OH), 5,6 (d, 2H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,4 (S, 1H, 2-CH), 7,5-8,2 (m, 4H, C&sub6;H&sub4;-NO&sub2;), 8,3 (4, 1H, 4-CONH-).
    • Beispiel AC Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonsäure, p-Nitrobenzylthio-Ester (Verbindung Nr. 47 (1-450))
  • 5-Amino-1(2,3,5-tri-O-acetyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure(Srivastava, P. C., J. Med. Chem. 17: 1207 (1974)) (1,0 g) wurde in 8 ml Thionylchlorid unter Argon gelöst, wobei 10 Minuten lang gerührt wurde. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, das 2,0 g p-Nitrobenzylmercaptan enthielt. Triethylamin (1,5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch unter Argon 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem Gummi eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Methylenchlorid vermischt und mit 2 · 25 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft, welcher durch Chro matographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methylenchlorid (1 : 1) gereinigt wurde, wobei 500 mg 5-Amino-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure, p-Nitrobenzylthioester erhalten wurden. Eine Behandlung mit Natriummethoxid in 30 ml trockenem Methanol, so daß ein leicht basischer pH aufrechterhalten wurde, bis die Deacetylierung vollständig war (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie), gefolgt von einer Neutralisierung mit Dowex 50 (H+) und einem Eindampfen ergab die gewünschte Verbindung, die mit einem Produkt verunreinigt war, von dem angenommen wurde, daß es der Methylester ist. Die Reinigung durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (9 : 1) ergab 38 mg der gewünschten Verbindung als gelben Schaum.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,5-3,7 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,940 (m, 1H, 4'-CH), 4,2-4,4 (m, 2H, 2'- und 3'-CH), 5,2 (d, 1H, 2'- oder 3'-OH), 5,3-5,5 (m, 2H, 5' und 2'- oder 3'-OH), 5,6 (d, 1H, 1'-CH), 6,9 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 7,4 (s, 1H, 2-CH), 7,6 und 8,2 (d, 2H, Phenyl).
    • Beispiel AD Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-N-indolinylcarboxamid (Verbindung Nr. 48 (1-452))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch Indolin ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,1 (t, 2H, Indolinyl-CH&sub2;), 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;-), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,4 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 6,9-8,1 (m, 4H, Indolinyl-Aromaten), 7,4 (S, 1H, 2-CH).
    • Beispiel AE Herstellung von (R)-5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[1-4-nitrophenyl)- ethyl]carboxamid (Verbindung Nr. 49 (1-453))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch (R)-4-Nitro-&alpha;-methylbenzylamin-hydrochlorid ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,5 (d, 3H, &alpha;-Methyl an N4-Benzylcarboxamid), 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,1 (m, 1H, Methin-Proton an N4-Benzylcarboxamid), 5,1-5,4 (m, 3H, 2-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 7,3 (s, 1 H, 2-CH), 7,6-8,2 (m, 4H, C&sub6;H&sub4;-NO&sub2;), 8,0 (d, 1H, 4-CONH-).
    • Beispiel AF Herstellung von (S)-5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N- [1-(4-nitrophenyl)ethyl]carboxamid (Verbindung Nr. 50 (1-459))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch (S)-4-Nitro-&alpha;-methylbenzylamin-hydrochlorid ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,5 (d, 3H, &alpha;-Methyl an N4-Benzylcarboxamid) 3,6 (m, 2H, 5-CH&sub2;); 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,1 (m, 1H, Methin-Proton an N4-Benzylcarboxamid), 5,1-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,4 (s, 1H, 2-CH), 7,6-8,2 (m, 4H, C&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 8,0 (d, 1H, 4-CONH-).
    • Beispiel AG Herstellung von-5-Amino-1-(5-chlor-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N- [4-nitrophenyl)methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 51 (1-466))
  • 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-N-[(4-nitrophenyl)methyl]carboxamid, Verbindung 23 (1-343) (0,5 g), Triphenylphosphin (1,00 g), Tetrachlorkohlenstoff (0,37 ml) und THF (25 ml) wurden zusammengegeben und bei Umgebungstemperatur unter Argon über Nacht gerührt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Dimethylformamid (8 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter Argon über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und das resultierende Öl mit Methanol (3 · 20 ml) gemeinsam eingedampft. Das resultierende viskose Öl wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 7 : 1 Methylenchlorid : Methanol als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Schaum (0,28 g) zu ergeben. Der Schaum wurde aus kaltem Methanol kristallisiert, um gelbe Kristalle (200 mg) zu ergeben, Schmelzpunkt = 174-176ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,7-3,9 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 4,0-4,4 (m, 3H, 2-CH, 3-CH, 4'-CH), 4,5 (d, 2H, -C &sub2;-C&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 5,4-5,6 (m, 2H, 2'-OH, 3'-OH), 5,6 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,4 (s, 1H, 2-CH), 7,5-8,2 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 8,3 (t, 1H, 4-CONH-).
    • Beispiel AH Herstellung von 5-Amino-1-(5-azido-5-desoxy-13-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4- chlorphenyl)methyl]carboxamid (Verbindung 52 (1-467)) und 5-Amino-1-(5-amino-5- desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 53 (1-468)) A. Herstellung von 5-Amino-1-(2,3-O-isopropyliden-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol- 4-N-[(4-chlorphenyl)methylcarboxamid
  • Die Verbindung 29 (1-349), (6,8 g, 17,8 mmol) wurde in einem Gemisch aus 100 ml DMF, 15 ml Aceton und 15 ml 2,2-Dimethoxypropan gelöst. Chlorwasserstoffgas (ungefähr 1,0 g) wurde zugegeben und das Gemisch unter Argon 4 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in 50 ml gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und unter Vakuum bei 45ºC eingedampft. Der Rückstand löste sich in einem Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt und mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum konzentriert. Die DSC (Silicagel 9 : 1 Methylenchlorid : Methanol) zeigte eine signifikant schneller wandernde Verunreinigung in dem Produkt, welche als das gemischte 5'-(2-Methoxypropan)-Ketal der vorstehend identifizierten Verbindung identifiziert wurde. Dies wurde durch Auflösen des Schaums in 100 ml Methanol und Einstellen des pHs auf 2,5 mit ethanolischem Chlorwasserstoff in die vorstehend identifizierte Verbindung umgewandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und zu einer Aufschlämmung konzentriert. Diese wurde in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst, mit 25 ml Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum konzentriert. 18 Stunden langes Trocknen unter Vakuum bei 40ºC ergab 7,2 g (96%) der vorstehend identifizierten Verbindung.
    • B. Herstellung von 5-Amino-1-(5-iod-5-desoxy-2,3-isopropyliden-&beta;-D- ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Schritt A (25 g, 59 mmol) und Methyltriphenoxyphosphoniumiodid (76 g, 166 mmol) in 500 ml Methylenchlorid wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 150 ml Wasser, 150 ml von 5% Natriumthiosulfat, 150 ml 1 N Natriumhydroxid, 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das resultierende Öl auf eine 1,3 l-Säule mit Blitzqualitäts-Silicagel aufgetragen, welche in 2 : 1 Hexan : Ethylacetat hergestellt worden war. Die Säule wurde mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert, um Verunreinigungen zu entfernen, anschließend wurde 1 : 1 Hexan : Ethylacetat verwendet, um das gewünschte Produkt zu eluieren. Passende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um 24,4 g der vorstehend identifizierten Verbindung als gummiartigen Feststoff zu ergeben. Unreine Fraktionen wurden erneut einer Chromatographie unterzogen, um weitere 2,3 g des vorstehend identifizierten Produkts zu ergeben. Die Gesamtausbeute betrug 26,7 g (85%).
    • C. Herstellung von 5-Amino-1-(5-azido-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-&beta;-D- ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid
  • Ein Gemisch aus dem Produkt von Schritt B (26,7 g, 50 mmol), Lithiumazid (14 g, 285 mmol) in 100 mg von 18-Krone-6 in 350 ml DMF wurde 8 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Aufschlämmung wurde konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 500 ml Acetat und 100 ml Wasser gelöst. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 25 g der vorstehend identifizierten Verbindung als gelben Gummi, welcher immer noch Lösungsmittel enthielt. Dieser wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • D. Herstellung von 5-Amino-1-(5-azido-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4- N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 52 (1-467))
  • Das Produkt von Schritt C wurde so, wie es erhalten wurde, in 150 ml 80% Trifluoressigsäure gelöst und 30 Minuten lang auf 50ºC erwärmt. Die Lösung wurde bei 40ºC unter Vakuum zu einem Sirup eingedampft und der Rückstand zweimal aus 25 ml Wasser eingedampft. Der sirupartige Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst und über 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat vorsichtig gerührt. Die Kristallisation begann in der Ethylacetat-Phase und nach einer Stunde wurden Kristalle durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden mit zwei weiteren Ausbeuten von Kristallen vereinigt, die durch Konzentrieren der Ethylacetat-Phase erhalten wurden, so daß 15,7 g erhalten wurden (77% Ausbeute bezogen auf das Produkt von Schritt B). Der Schmelzpunkt einer Analyseprobe betrug 182-183ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (M, 2H, 5'-CH&sub2;), 4,043 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,3 (d, 2H, -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;Cl), 5,4-5,5 (m, 2H, 2'-OH, 3'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,3-7,4 (m, 4H, C&sub6;H&sub4;Cl), 7,4 (s, 1H, 2-CH), 8,1 (t, 1H, 4-CONH-). IR (KBr) cm&supmin;¹, 2110.
    • E. Herstellung von 5-Amino-1-(5-amino-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol- 4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid
  • Die Verbindung 52 (1-467) (6,5 g, 159 mmol) wurde in 500 ml siedendem Ethanol gelöst. Nach dem Abkühlen auf 40ºC wurde die Lösung mit Argon gesättigt und es wurden 0,5 g 10% Palladium auf Kohlenstoff zugegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde mit Argon gesättigt und durch Celite 505 filtriert und zu einem Sirup konzentriert, welcher ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
    • F. Herstellung von 5-Amino-1-(5-amino-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol- 4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 53 (1-468))
  • Das Produkt von Schritt E (theoretisch 159 mmol) wurde in 100 ml Ethanol gelöst und 3,5 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben (pH auf einem nassen pH-Papier ungefähr 3). Die Lösung wurde bis zu einem harten Sirup eingedampft. Dieser Sirup wurde in 50 ml heißem Ethanol gelöst und mit 150 ml Ethylether verdünnt. Der resultierende gummiartige Niederschlag wurde unter Verschluß 12 Stunden lang gerührt und der resultierende weiße Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Das Trocknen unter Vakuum bei 40ºC ergab 6,0 g der vorstehend identifizierten Verbindung (90% Ausbeute bezogen auf die Verbindung von Schritt D).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,0-3,2, (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 4,0-4,4 (M, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4-CH), 4,4 (d, 2H, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;Cl), 5,8-6,2 (br., 2H, 2'-OH, 3'-OH), 7,2-7,4 (m, 4H, C&sub6;H&sub4;Cl), 7,8 (s, 1H, 2-CH), 8,3 (br., 3H, NH&sub2;·HCl).
    • Beispiel AI Herstellung von 5-Amino-1-(5-amino-5-desoxy-O-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N- (cyclopentyl)carboxamid-hydrochlorid ((Verbindung Nr. 37) 1-270))
  • Diese Verbindung wurde durch die gleiche Reaktionsfolge hergestellt, die in Beispiel AH für Verbindung 53 (1-468) beschrieben ist, wobei das 4-N-p-Chlorbenzylamid Verbindung 29 (1-349) von Tabelle XII durch das 4-N-Cyclopentylamid, Verbindung 10 (1-186) von Tabelle XII ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,4-1,9 (m, 9H, aliphatische Protonen von Cyclopentyl), 3,0-3,2 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 4,043 (m, 3H, 2'-CH, 3-CH, 4'-CH), 5,5 (d,'H, 1-CH), 5,9 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 7,1 (d, 1H, 4-CONH-), 7,4 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel AJ Herstellung von 5-Amino-1-(5-desoxy-5-methylthio-13-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 54 (1-483))
  • Das Zwischenprodukt 5-Amino-1-(5-chlor-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4- carboxamid wurde gemäß den Verfahren hergestellt, die in Beispiel AI für die Verbindung 5¹ (1-466) beschrieben sind, wobei 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(4- nitrophenylmethyl]carboxamid durch 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid ersetzt wurde.
  • In eine 0,1 N Natriummethoxid/Methanol-Lösung bei 0º unter Argon wurde Methylmercaptan eingeperlt. Zu der resultierenden 0,1 N Natriummethylthiolat/Methanol-Lösung wurde 5-Amino-1-(5-chlor-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (0,40 g) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit stark saurem Ionenaustauscherharz Dowex 50 neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 4 : 1 Methylenchlorid : Methanol als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck konzentriert und im Vakuum getrocknet, um die vorstehend identifizierte Verbindung als weißen Schaum zu ergeben (0,28 g).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 2,1 (s, 3H, -S-CH&sub3;) 3,7-3,9 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,4 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,3-5,4 (m, 2H, 2'-OH, 3'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,8 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 6,6-6,9 (br. m, 2H, 4-CONH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel AK Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(4-bromphenyl)carboxamid (Verbindung Nr. 55 (1-484))
  • 5-Amino-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carbonsäure (0,75 g) (Srivastava, P. C., et al., J. Med. Chem. 17 1207, (1974) und Thionylchlorid (7 ml) wurde bei Umgebungstemperatur unter einem Trockenrohr 15 Minuten lang gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand mit Methylenchlorid (3 · 20 ml) gemeinsam eingedampft. Der resultierende gelbe Schaum wurde in Methylenchlorid (40 ml) aufgelöst und 4-Bromanilin (0,35 g) wurde zugegeben. Triethylamin (ungefähr 0,75 ml) wurde zugegeben bis die Lösung basisch war. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einem Trockenrohr 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gelben Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde in Methanol (35 ml) gelöst. Eine Natriummethoxid-Methanol-Lösung (ungefähr 0,75 ml einer 0,5 N-Lösung) wurde zugegeben und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur unter einem Trockenrohr 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde mit mit Methanol gewaschenem Dowex 50 (stark saurem Ionenaustauscherharz) neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen blaßgelben Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde aus Methanol (15 ml)/Methylenchlorid (10 ml) kristallisiert, um gelbbraune Kristalle (0,23 g) zu ergeben. Die Kristalle wurden umkristallisiert, um gebrochen weiße Kristalle (90 mg) zu ergeben. Schmelzpunkt: 214-216ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,943 (m, 3H, 1-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,2 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,4-7,8 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;Br), 7,4 (s, 1H, 2-CH), 9,5 (s, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel AL Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-N- [(4-bromphenyl)methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 56 (1-487))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 4-Brombenzylamin-hydrochlorid ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,5-3,6 (m, 2H, 5-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4-CH), 4,3 (d, 2H, CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;Br), 5,1-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 7,2-7,5 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;Br), 7,3 (s, 1H, 2-CH), 8,0 (t, 1H, 4-CONH-).
    • Beispiel AM Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-N-(-4-iodphenyl)carboxamid (Verbindung Nr. 57 (1-488))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel AK für das 4-p-Bromphenyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Bromanilin durch 4-Iodanilin ersetzt wurde. Das Endprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 227-229ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,5-3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,4 (m, 3H, 2-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,2 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,4 (s, 1H, 2-CH), 7,6-7,7 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;I), 9,5 (s, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel AN Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(4-nitrophenyl)carboxamid (Verbindung Nr. 58 (1-489))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel AK für das 4-p-Bromphenyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Bromanilin durch 4-Nitroanilin ersetzt wurde. Das Endprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, um ein gelbes Pulver zu ergeben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,5-3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,4 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,6 (d, 1H, 1'-CH), 6,4 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,5 (s, 1H, 2-CH), 8,1-8,3 (m, 4H, C&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 10,1 (s, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel AO Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[2-(4-nitrophenyl)ethylcarboxamid (Verbindung Nr. 59 (1-506))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 4-Nitrophenethylamin-hydrochlorid ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 2,9-3,0 (t, 2H, -CH&sub2;-C&sub2;H&sub4;-NO&sub2;), 3,4-3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,8-5,4 (br., 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9-6,2 (br., 2H, 5-NH&sub2;), 7,5-8,2 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 7,6 (s, 1H, 2-CH), 7,7 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel AP Herstellung von 5-Amino-4-[1-[4-(4-nitrophenyl)]piperazinocarbamoyl]- 1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol (Verbindung Nr. 60 (1-508)
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das 4-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei aber 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 1-(4-Nitrophenyl)piperazin ersetzt wurde. Das Produkt wurde aus kaltem Methanol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 199-200ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,4-3,6 (m, 10H, 3'-CH&sub2;, Piperazonyl-Methylene), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3-CH, 4'-CH), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,3 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,0-8,1 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel AQ Herstellung von 5-Amino-1-(5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)- methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 61 (1-509))
  • 5-Amino-1-(5-iod-5-desoxy-2,3-isopropyliden-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid (siehe die in Beispiel AH für die Herstellung von Verbindung 53 (1-468), Schritt B beschriebenen Verfahren) (0,64 g) wurde in 30 ml 50% Ameisensäure über Nacht gerührt. Das überschüssige Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) und Methanol (25 ml) gemeinsam eingedampft. Der resultierende gelbe Schaum wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 9 : 1 Methylenchlorid : Methanol als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,47 g 5-Amino-1-(5-iod-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4- N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid zu ergeben.
  • 5-Amino-1-(5-iod-5-desoxy-&beta;-O-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]- carboxamid (0,04 g), Palladium auf Kohlenstoff 10% (20 mg) und Ethanol (20 ml) wurden in eine Parr-Bombe eingefüllt. Die Bombe und ihr Inhalt wurden mit 45 psi Wasserstoff beschickt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch HPLC überprüft (Waters C18, 55% Methanol/45% 0,1 N Essigsäure, 260 nm, 1,0 ml/min). Nach 24 Stunden waren 34% Ausgangsmaterial vorhanden. Es wurde frischer Katalysator zugegeben (20 mg) und das Gemisch erneut mit Wasserstoff (45 psi) beschickt. Das Gemisch wurde weitere 48 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch enthielt 30% Ausgangsmaterial. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei Ethylacetat (400 ml) und 5% Methanol in Ethylacetat (200 ml) als Elutionslösungsmittel verwendet wurden. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 70 mg eines weißen Schaums zu ergeben. Die HPLC zeigte 9% Ausgangsmaterial an. Das Material wurde an Silicagel erneut chromatographiert, wobei Ethylacetat als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Alle Fraktionen, die weniger als 3% Ausgangsmaterial enthielten, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 36 mg der vorstehend identifizierten Verbindung als rosa Schaum zu ergeben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,2-1,3 (d, 3H, 5'-CH&sub3;), 3,7-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3-CH, 4'-CH), 4,3 (d, 2H, C &sub2;-C&sub6;H&sub4;Cl), 5,1-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH&sub2;, 1'-CH), 5,8 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,2-7,4 (m, 5H, C&sub6;H&sub4;Cl, 2-CH), 8,1 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel AR Herstellung von 5-Amino-1-(5-desoxy-5-methylsulfinyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4- carboxamid (Verbindung Nr. 62 (1-510))
  • 5-Amino-1-(5-Desoxy-5-methylthio-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung 54 (1-483)) von Beispiel AK (0,40 g) wurde in Wasser (20 ml) gelöst. Wasserstoffperoxid, 30 Gewichtsprozent, (0,42 ml) wurde zugegeben und die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Die DSC (6/1, Methylenchlorid/Methanol) zeigte an, daß etwas Ausgangs material vorhanden war. Weitere 1,0 ml Wasserstoffperoxid wurden zugegeben und die Lösung 15 Minuten lang gerührt. Die DSC zeigte kein Ausgangsmaterial an. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen gelben Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 3/1, Methylenchlorid/Methanol als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, um 75 mg der vorstehend identifizierten Verbindung als gelben Schaum zu ergeben.
  • HPCL (Waters C18, 100% 0,1 N Essigsäure, 1,0 ml/Minute, 260 nm) zeigte 2 äquimolare Produkte an. Dies stimmt überein mit der Oxidation des Produktes zu einem diastereomeren Gemisch aus Sulfoxiden.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 2,6 (s, 3H, CH&sub3;S(O)-), 3,0-3,2 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 4,044 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH) 5,4-5,6 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 6,6-6,9 (br., 2H, 4-CONH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel AS Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-(5-desoxy-5-methylaminoribofuranosyl)imidazol-4- carboxamid (Verbindung Nr. 63 (1-517))
  • 5'-Desoxy-5'-iod-2',3'-O-isopropyliden-AICA-Ribosid (1,00 g) (siehe: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews und R. K. Robins, J. Med. Chem., 18, 1237 (1975)), Methylamin, 40 Gew.-% in Wasser (3 ml) und Methanol (30 ml) wurden vereinigt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion ergab ein Produktgemisch. Die Lösung wurde gekühlt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 6/1 Methylenchlorid/Methanol (400 ml) und 3/1 Methylenchlorid/Methanol (300 ml) als Elutionslösungsmittel verwendet wurden. Die Fraktionen, welche die langsam eluierende Komponente, welche das gewünschte Produkt war, enthielten, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, um 0,13 g 5'-Desoxy-5'-methylamino-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid zu ergeben.
  • 5'-Desoxy-5'-methylamin-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid (0,13 g) wurde in 75% Ameisensäure (20 ml) 1,5 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, um einen weißen Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde in Wasser (5 ml) gelöst und auf eine kurze Säule aus stark saurem Ionenaustauscherharz Dowex 50 aufgetragen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit 1 M NH&sub4;OH in 20% Methanol/Wasser eluiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand mit Methanol (3 · 20 ml) gemeinsam eingedampft, um 75 mg des vorstehend identifizierten Produkts als gebrochen weißen Schaum zu ergeben.
  • ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 2,3 (s, 3H, CH&sub3; N), 2,5-2,7 (m, 2H; 5'-CH&sub2;), 3,3-3,4 (br., 1H MENH), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,1-5,4 (m, 2H, 2-OH, 3'-OH), 5,4 (d, 1H, 1'-CH), 6,2 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 6,6-6,8 (br., 2H, 4-CONH), 7,2 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel AT Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(2-chlorphenyl)carboxamid (Verbindung Nr. 64 (1-519))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in den Beispielen AK für Verbindung 55 (1-484) für das 4-p-Bromphenyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Bromanilin durch 2-Chloranilin ersetzt wurde. Das Endprodukt wurde aus Methylenchlorid (20 ml)/Methanol (1 ml) umkristallisiert, um 0,25 g des vorstehend identifizierten Produkts zu ergeben. Schmelzpunkt = 131-135ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 5 ppm, 3,5-3,6 (m, 2H, 5-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,2 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,0-8,4 (m, 5H, C&sub6;H&sub4;Br, 2'-CH), 9,1 (s, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel AU Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-(5-benzylamino-5-desoxyribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 66 (1-531))
  • 5'-Desoxy-5'-iod-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid (1,00 g) (siehe: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews und R. K. Robins, J. Med. Chem., 18 1237 (1975)), Benzylamin (2,0 ml) und Methanol (40 ml) wurden vereinigt und 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden die in Beispiel AS für Verbindung 63 (1-517) beschriebenen Verfahren angewandt, um die vorstehend identifizierte Verbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 2,7 (d, 2H, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;), 3,3-3, 4 (br., 1H, -NH -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,1-5,4 (m, 2H, 2'-OH, 3'-OH), 5,4 (d, 1H, 1-CH), 6,1 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 6,6-6,8 (br., 2H, 4-CONH&sub2;), 7,2-7,4 (m, 6H, -C&sub6;H&sub5;, 2-CH).
    • Beispiel AV Herstellung von 5-Amino-2-thio-1-&beta;-D-(5-desoxyribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 67 (1-535)) A. Herstellung von 5'-Desoxy-2',3'-isopropyliden-2-brom-AICA-Ribosid
  • Zu einer Lösung von 5'-Desoxy-2',3'-isoproypliden-AICA-Ribosid (2,90 g) (siehe: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews und R. K. Robins, J. Med. Chem., 18: 1237 (1975)) in Chloroform (100 ml) wurde N-Bromsuccinimid in kleinen Portionen über 20 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser, zweimal mit Salzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um einen dunklen Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde durch eine Säule aus Silicagel geleitet, wobei mit 9 : 1 Methylenchlorid : Methanol eluiert wurde. Die Produkt- enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 2,02 g eines rötlichbraunen Schaums zu ergeben.
    • B. Herstellung von 5'-Desoxy-2',3'-O-isopropyliden-2-thio-AICA-Ribosid
  • Kaliumsulfat (3,7 g) wurde in Ethanol (20 ml) 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert. Zu dem Filtrat wurde 5'-Desoxy-2',3'-isopropyliden-2-brom-AICA- Ribosid (von Schritt A) zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Stahlbombe 5, 5 Stunden lang auf 100ºC erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Der pH des Filtrats wurde mit Essigsäure auf ungefähr 5-6 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch eine Silicagelsäule geleitet, wobei mit 7/1 Methylenchlorid/Methanol eluiert wurde. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen dunkelbraunen Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde in Methylenchlorid (50 ml) gerührt, anschließend filtriert, um ein blaßpurpurfarbenes Pulver zu ergeben. Das Pulver wurde in kaltem Methanol gerührt, dann filtriert und vakuumgetrocknet, um 0,52 g eines blaßgelben Feststoffes zu ergeben. Schmelzpunkt = 211-214ºC (Zersetzung).
    • C. Herstellung von 5-Amino-2-thio-1-(desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4- carboxamid (Verbindung 67 (1-535))
  • 5'-Desoxy-2',3'-isopropyliden-2-thiol-AICA-Ribosid (0,45 g) (von Schritt B) wurde in 50% Ameisensäure (30 ml) eine Stunde lang bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Methanol (2 · 20 ml) gemeinsam eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde in Methanol (25 ml) erwärmt, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, um einen grünlichen Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 5/1, Methylenchlorid/Methanol als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gelben Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde aus kaltem Methanol kristallisiert, um 69 mg der vorstehend identifizierten Verbindung zu ergeben, Schmelzpunkt = 201-203ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,3 (d, 3H, 5'-CH&sub3;) 3,6-4,5 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,0-5,2 (m, 2H, 2'-OH, 3'-OH), 5,6 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 6,0 (d, 1H, 1'-CH), 7,0 (br., 2H, 4-CO H), 12,0 (br. s., 1H, -SH).
    • Beispiel AW Herstellung von N,N'-Bis-(5-amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonyl)-1,6- diaminohexan (Verbindung Nr. 6819-538))
  • N-Succinimidyl-5-amino-1-(2,3,5-tri- -acetyl-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-carboxylat (2,50 g) (siehe: P. C. Srivastava, et al. J. Med. Chem., 17: 1207 (1974)), 1,6-Hexandiamin (0,300 g), Triethylamin (0,5 ml) und Methylenchlorid (35 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Endprodukt wurde aus Methanol auskristallisiert, um 0,32 g der vorstehend identifizierten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt = 181-185ºC.
  • Die ¹H-NMR Daten sind für die Hälfte des symmetrischen Dimers angegeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,2-1,5 (m, 4H, &beta;- und &delta;-Methylene von N-Hexyldicarboxamid), 3,0-3,2 (m, 2H, &alpha;-Methylen von N-Hexyldicarboxamid), 3,5-3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,8-4,3 (m, 3H, 2'-H, 3'-CH, 4'-CH), 5,1-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH), 7,4 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel AX Herstellung von N,N'-Bis-(5-amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonyl)-1,4- diaminocyclohexan (Verbindung Nr. 69 (1-549))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel AW für Verbindung 68 (1-538) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 1,6-Hexandiamin durch 1,4-Diaminocyclohexan ersetzt wurde.
  • Die ¹H-NMR-Daten sind für die Hälfte des symmetrischen Dimers angegeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,3-1,8 (m, 4H, Cyclohexan-Methylenprotonen), 3,5-3,7 (m, 3H, 5'-CH&sub2;, Cyclohexan-Methin), 3,8-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,1-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,1 (d, 1H, 4-CONH), 7,3 (s, 1H, 2-CH),
    • Beispiel AY Herstellung von -5-Amino-2-thio-1-(5-amino-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4- carboxamid (Verbindung Nr. 70 (1-551)) A. Herstellung von 5-Desoxy-5'-iod-2-brom-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid
  • 2-Brom-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid (4,50 g) (siehe: T. Miyoshi, S. Suzaki, A. Yamazaki, Chem. Pharm. Bull. 29, 9: 2089, (1976), Methyltriphenoxyphosphoniumiodid (16,2 g) und Methylenchlorid (125 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser, 0,5 M NaOH (100 ml), 5% NaS&sub2;O&sub3; (150 ml) und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in kaltem Diethylether verrieben. Das resultierende Gemisch wurde filtriert, um 3,53 g eines grauen Pulvers zu ergeben. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Das Öl wurde auf eine kurze Silicagelsäule aufgetragen. Die Säule wurde mit Methylenchlorid gewaschen, dann das Produkt mit 9/1 Methylenchlorid/Methanol (250 ml) eluiert. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen orangefarbenen Teer zu ergeben. Der Teer wurde mit kaltem Diethylether verrieben. Das Gemisch wurde filtriert, um weitere 0,94 g eines grauen Pulvers zu ergeben. Das vereinigte Pulver (4,47 g) wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 2/1, Ethylacetat/Hexan als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gelben Schaum (4,02 g) zu ergeben.
    • B. Herstellung von 5'-Azido-5'-desoxy-2-brom-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid
  • 5'-Desoxy-5'-iod-2-brom-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid (4,02 g), Lithiumazid (1,82 g) und DMF (65 ml) wurden vereinigt und bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen gelben Schaum zu ergeben (3,01 g).
    • C. Herstellung von 5'-Amino-5'-desoxy-2-brom-2',3'-isopropyliden- AICA-Ribosid
  • 5'-Azido-5'-desoxy-2-brom-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid (2,00 g), Triphenylphosphin (1,83 g) und THF (100 g) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Konzentriertes NH&sub4;OH (15 ml) wurde zugegeben und die Lösung 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Methanol (2 · 30 ml) gemeinsam eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in kaltem Methanol (25 ml) 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, um ein gebrochen weißes Pulver zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um ein weißes Pulver (0,73 g) zu ergeben.
    • D. Herstellung von 5-Amino-2-thio-1-(5-amino-5-desoxy-&beta;-D- ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 70 (1-551))
  • Kaliumsulfid (1,0 g) wurde in Ethanol (10 ml) 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und zu dem Filtrat wurde 5'-Amino-5'-desoxy-2-brom-2',3'- isopropyliden-AICA-Ribosid (0,50 g) zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Stahlbombe 5 Stunden lang auf 110ºC erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde erneut filtriert, dann unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gelben Teer zu ergeben. Der Teer wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei 3/1, Methylenchlorid/Methanol als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um ein gelbes Glas (0,12 g) zu ergeben. Das Glas wurde in 80% Trifluoressigsäure (8 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Diethylether/Ethanol (10 ml von 95/5) gerührt, dann filtriert und getrocknet, um einen gelben Feststoff (55 mg) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + D20) &delta; ppm, 2,6-2,9 (m, 2H, 5'-CH&sub2;-), 3,84,5 (m, 3H, 2'-CH, 3'- CH, 4-CH), 6,2 (d, 1H, 1'-CH).
    • Beispiel AZ Herstellung von 5-Amino-1-(5-azido-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N- [(4-nitrophenyl)-methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 71 (1-562))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den Verfahren, die in Beispiel AH für die Verbindung 52 (1-467) beschrieben sind, hergestellt, wobei die Verbindung 29 (1-349) (p-Chlorbenzyl-Derivat) durch Verbindung 23 (1-343) (p-Nitrobenzyl-Derivat) ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,5-3,7 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,944 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,4-4,5 (d, 2H, -CH&sub2;-PhNO&sub2;), 5,4-5,5 (m, 2H, 2'-OH, 3'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,4 (s, 1H, 2-CH), 6,5-8,2 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 8,3 (4, 1H, 4-CONH-).
    • Beispiel BA Herstellung von 5-Amino-1-(5-amino-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N[4- nitrophenyl)methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 72 (1-563))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel AH für Verbindung 53 (1-468) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei das p-Chlorbenzylamid-Derivat (Verbindung 29 (1-349)) durch das p-Nitrobenzylamid-Derivat (Verbindung 23 (1-343)) ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO + D&sub2;O) &delta; ppm, 2,6-2,8 (m, 2H, 5'-CH&sub2;-), 3,8-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,4-4,5 (m, 2H, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 5,4 (d, 1H, 1'-CH), 7,3 (s, 1H, 2-CH), 7,5-8,3 (m, 5H, CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NO&sub2;, 4-CONH).
    • Beispiel BB Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl-imidazol-4-N-[(4-(trifluormethylphenyl)- methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 74 (1-572))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 4-(Trifluormethyl)benzylamin ersetzt wurde. Das Endprodukt wurde aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt = 137-140ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 3,5-3,7 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,4 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 4,4-4,5 (d, 2H, -CH&sub2;-PhCF&sub3;), 5,2-5,5 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,3 (S, 1H, 2-CH), 7,4-7,7 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;CF&sub3;), 8,2 (t, 1H, 4-CONH).
    • Beispiel BC Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 75 (1-577))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das p-Nitrobenzyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 4-(Aminomethyl)benzolsulfonamid-hydrochlorid ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 5 ppm, 3,5-3,7 (m, 2H, 5'-CH&sub2;-), 3,9-4,4 (m, 3H, 2'-CH, 3-CH, 4'-CH), 4,4-4,5 (d, 2H, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;SO&sub2;), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 6,0 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,3 (br. s., 2H, -SO&sub2;NH&sub2;), 7,4 (s, 1H, 2-CH), 7,4-7,8 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;-), 8,2 (t, 1H, 4-CONH-).
    • Beispiel BD Herstellung von 5-Amino-1-(5-(4-chlorbenzylamino)-5-desoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)- imidazol-4-carboxamid (Verbindung Nr. 76 (1-578))
  • 5'-Amino-5'-desoxy-AICA-Ribosid (0,50 g) (Verbindung Nr. 21 (1-227)) von Tabelle VIII, 4-Chlorbenzyliodid (0,50 g), Kaliumcarbonat (0,26 g) und DMF (15 ml) wurden vereinigt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand in warmem Ethanol (35 ml) gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 3 : 1, Methylenchlorid : Methanol als Elutionslösungsmittel ver wendet wurde. Die Fraktionen, welche das langsamer wandernde der zwei Produkte enthielten, wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gelbbraunen Schaum (0,21 g) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;) &delta; ppm, 2,9-3,0 (m, 2H, 5'-CH&sub2;-), 3,9 (s, 2H, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,5 (d, 1H, 1'-CH), 7,3 (s, 1H, 2-CH), 7,4 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;Cl).
    • Beispiel BE Herstellung von 5-Amino-1-(5-desoxy-&beta;,D-ribofuranosyl)imidazol (Verbindung Nr. 77 (1-588))
  • 5'-Desoxy-AICA-Ribosid (1,00 g) (siehe: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews und R. F. Robins, J. Med. Chem., 18 1237 (1975)) wurde in N Kaliumhydroxid (4,0 ml) 5 Stunden fang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand mit Ethanol (4 · 10 ml) gemeinsam eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethanol (15 ml) verdünnt und ein feiner Niederschlag wurde abfiltriert. Nach mehrtägigem Absitzen ergab das Filtrat einen weiteren Niederschlag. Der mikroskopische Feststoff wurde gesammelt und das vereinigte Feststoffmaterial wurde in Wasser (20 ml) gelöst und mit stark saurem Ionenaustauscherharz Dowex 50 W neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen dunklen Teer zu ergeben. Der Teer wurde in 80% Essigsäure (20 ml) gelöst und vorsichtig erwärmt (60ºC). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, um einen dunklen Teer zu ergeben. Der Teer wurde mit Methanol (2 · 15 ml) gemeinsam eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei 3/1, Methylenchlorid/Methanol als Elutionslösungsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen dunklen Teer zu ergeben. Der Teer wurde mit Toluol (3 · 20 ml) gemeinsam eingedampft, dann vakuumgetrocknet, um einen dunkelbraunen hygroskopischen Schaum (110 mg) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (D&sub2;) &delta; ppm, 1,3 (d, 3H, 5'-CH&sub2;), 4,0-4,5 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,6 (d, 1H, 1'-CH), 6,4 (s, 1H, 4-CH), 7,7 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel BF Herstellung von 5-Amino-1-(5-desoxy-5-diethylaminoribo-&beta;,D-furanosyl)imidazol-4- carboxamid (Verbindung Nr. 65 (1-522)
  • 5'-Desoxy-5'-iod-2',3'-isopropyliden-AICA-Ribosid (1,00 g) (siehe: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews und RK. Robins, J. Med. Chem., 18, 1237 (1975)), Diethylamin (2,5 ml mit 40 Gew.-% in Wasser) und Methanol (30 ml) wurden vereinigt und 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die in Beispiel AS für Verbindung 63 (1-519) beschriebenen Verfahren wurden befolgt, um die vorstehend identifizierte Verbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 0,9 (t, 6H, Methylgruppen an 5'-Diethylamin), 2,4-2,7 (m, 6H, 5'-CH&sub2;, Methylengruppen an 5'-Diethylamin), 3,3-4,2 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,2 (br., 2H, 2'-OH, 3'-OH), 5,4 (d, 1H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 5,7-5,9 (br., 2H, 4-CONH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH).
    • Beispiel BG Herstellung von 5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[3-4-nitrophenyl)propyl]carboxamid (Verbindung Nr. 73 (1-566))
  • Diese Verbindung wurde gemäß den in Beispiel J für das p-Nitrophenyl-Derivat beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei p-Nitrobenzylamin-hydrochlorid durch 3-(4- Nitrophenyl)propylamin (siehe: G. W. Hardy, et al., J. Med. Chem. 32: 1108 (1989)) ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; ppm, 1,7-3,2 (m, 6H, -CH&sub2; CH&sub2;-), 3,5-3,6 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 3,9-4,3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5,2-5,4 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 5,5 (d, 2H, 1'-CH), 5,9 (br. s., 2H, 5-NH&sub2;), 7,3 (s, 1H, 2-CH), 7,5-8,2 (m, 5H, -C&sub6;H&sub4;NO&sub2;, 4-CONH-).
    • Beispiel BH Herstellung von 5-Amino-1-(5-amino-5-desoxy-2,3-di-O-acetyl-&beta;-D- ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]-carboxamid (Verbindung Nr. 78 (1-599)) A. Herstellung von 5-Amino-1-(5-azido-5-desoxy-2,3-di-O-acetyl-&beta;-D- ribofuranosyl)imidazol-4-N-[4-chlorphenyl)methyl]carboxamid
  • Verbindung 52 (Beispiel AH), 2,4 g (5,8 mmol), wurde in einem Gemisch aus 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde unter Argon auf 3ºC gekühlt und es wurde 1,5 g Essigsäureanhydrid (14 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über 18 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und dann zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wurde in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3 · 15 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 3,0 g eines weißen Schaums zu ergeben. Dieser wurde durch Chromatographie an 200 ml Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (95 : 5) weiter gereinigt, wobei 2,5 g des erwünschten Produkts als weißer Schaum erhalten wurden.
    • B. Herstellung von 5-Amino-(5-amino-5-desoxy-2,3-di-O-acetyl-&beta;-D- ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid (Verbindung Nr. 78 (1-599))
  • Das Produkt von Schritt A, 400 mg, wurde in 10 ml Ethanol gelöst und 50 mg von 10% Pd auf Kohlenstoff wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft, um 300 mg des gewünschten Produktes als weißen Schaum zu ergeben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 2,0 (s, 3H, CH&sub3;CO-), 2,1 (s, 3H, CH&sub3;CO-), 2,9 (m, 2H, 5'-CH&sub2;), 4,1 (m, 1H, 4'-CH), 3,4 (br. s, 2H, 5'-NH&sub2;), 4,4 (d, 2H, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;-Cl), 5,3 (m, 1H, 3'-CH), 5,6 (m, 1H, 3'-CH), 5,8 (d, 1H, 1'-CH), 6,4 (br. s, 2H, 5-NH&sub2;), 7,3 (m, 4H, -C&sub6;H&sub4;-Cl), 7,4 (s, 1H, 2-CH), 8,1 (t, 1H, 4-CONH-). TABELLE XII VERBINDUNGEN DER FORMEL
  • * Nicht von der Erfindung TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL
  • * Nicht von der Erfindung TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL
  • * Nicht von der Erfindung TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL
  • * Nicht von der Erfindung TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL
  • * Nicht von der Erfindung TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XII (Fortsetzung) VERBINDUNGEN DER FORMEL TABELLE XIII Physikalische Eigenschaften und Herstellung TABELLE XIII Physikalische Eigenschaften und Herstellung (Fortsetzung) TABELLE XIII Physikalische Eigenschaften und Herstellung (Fortsetzung) TABELLE XIII Physikalische Eigenschaften und Herstellung (Fortsetzung) TABELLE XIII Physikalische Eigenschaften und Herstellung (Fortsetzung) TABELLE XIII Physikalische Eigenschaften und Herstellung (Fortsetzung) TABELLE XIII Physikalische Eigenschaften und Herstellung (Fortsetzung)

Claims (51)

1. AICA-Ribosid-Analog der Formel:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin X -O- oder -CH&sub2;- ist; R&sub1; Wasserstoff, Amino, Hydrocarbylamino, Acylamino der Dihydrocarbylaminoalkylenimino ist; R&sub2; Wasser, Cyano, Hydrocarbylimidat, Carboxamidoxim, Hydrocarbyloxyamidin, Carboxamid oder Carbonsäure oder ein Amid, Ester, Thioester oder ein Salz davon ist; R&sub3; Wasserstoff, Hydrocarbyl, Amino, Hydrocarbylamino, Halogen, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Sulfhydryl oder Hydrocarbylthio ist; R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, Acyl oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind; R&sub6; Wasserstoff, Hydrocarbyl, Halogen, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Sulfamyloxy, Amino, Hydrocarbylamino, Azido, Acyloxy oder eine Hydrocarbyloxycarboxy- oder Phosphatestergruppe ist; mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; Amino ist, R&sub2; nicht substituiertes Carboxamid ist, R&sub3; Wasserstoff ist; R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff, Acyl oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind; dann R&sub6; nicht Hydroxy, Acyloxy oder Hydrocarbyloxycarboxy ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Verringerung oder Verhinderung von Gewebeschädigungen, die mit einem unerwünscht vermindertem Blutfluß in Verbindung stehen.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Gewebe Herzmuskel, Gehirn, Hautgewebe, Placenta, Leber, Pankreas, Niere oder ein Gewebe des gastrointestinalen Systems ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Schädigung mit dekompensierter Herzinsuffizienz in Zusammenhang steht, oder bedingt ist durch einen kardiopulmonären Bypass oder eine organische Transplantation oder eine kardiopulmonäre Hemmung, oder mit einer vaskulären Erkrankung in Verbindung steht.
4. Verbindung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Analog als ein Prophylaktikum verabreicht wird.
5. AICA-Ribosid-Verbindung oder Salz davon gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Tieres mit einem nicht gewünschten Bereich eines verminderten Blutflusses, wobei das Verfahren die Verabreichung der Verbindung an diesen Bereich umfaßt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei die Zellen im und um den Bereich des verminderten Blutflusses einen Netto-Adenosintriphosphat-Katabolismus aufgrund eines pathologischen Prozesses durchmachen.
7. Verbindung gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei der nicht gewünschte Bereich an vermindertem Blutfluß verursacht wird oder angenommenermaßen verursacht wird durch eine Okklusion koronärer Arterien, myokardialem Infarkt, vaskuläre Thrombose, Atheriosklerose; oder in Verbindung steht mit Angina pektoris, transitorischer ischämischer Attacke, Kardioplegie, organische Transplantation oder rekonstruktive Chirurgie; oder verursacht wird oder angenommenermaßen verursacht wird durch myokardiale Arrhythmie oder (Herz-)Schlag; oder verursacht wird durch Blutplättchen- oder Granulozytenaggregation oder -okklusion, vaskulären Spasmus, eine Embolie, Entzündung oder Vaskulitis.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Erhöhung der extrazellulären Konzentration von Adenosin um Zellen herum mit einem verminderten Ver hältnis der Synthese von Adenosintriphosphat zum Abbau von Adenosintriphosphat aufgrund eines pathologischen Prozesses.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8 zur Verabreichung als Prophylaktikum.
10. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei der pathologische Prozeß ein Herzanfall, plötzlicher bzw. epileptischer Anfall, ein (Herz-)Schlag, eine Entzündungserkrankung, eine Autoimmun-Erkrankung, eine periphere vaskuläre Erkrankung, ein transitorischer ischämischer Anfall, Okklusion koronärer Arterien oder ein myokardialer Infarkt ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei der pathologische Prozeß Angina pektoris ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Verminderung oder Verhinderung von Gewebeschädigung in einem Tier, die mit einem pathologischen Prozeß in Verbindung steht.
13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei der pathologische Prozeß eine chronische obstruktive Lungenerkrankung, Arthritis, eine Autoimmun-Erkrankung, Sepsis, Verbrennungen, Hyperoxie, entzündliche Darmerkrankung, Dialyse, Aspiration, ARDS- bzw. Schocklunge, chronische Zystitis, entzündliche kardiopulmonäre Hemmung oder Infektion ist.
14. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von einem Patienten mit chronisch niedrigen Adenosin-Spiegeln oder von einem Patienten, der einen Nutzen ziehen würde aus erhöhten systemischen Adenosin-Spiegeln oder erhöhten Adenosin-Spiegeln des zentralen Nervensystems.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei der Patient irretables Kolonsyndrom, Insomnie, Autismus, Schizophrenie, Angstgefühle, Zerebralpalrese oder andere neurophsychiatrische Symptome aufweist.
16. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Verringerung oder Verhinderung von neuraler Gewebeschädigung, die verursacht ist durch eine neuro degenerative Erkrankung oder Exzitotoxizität, bedingt durch eine erhöhte Freisetzung von exzitatorischen Aminosäuren in einem betroffenen Tier.
17. Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei das neurale Gewebe das Gehirn oder das Rückenmark ist.
18. Verbindung gemäß Anspruch 16 oder 17, wobei die Exzitotoxizität verursacht wird durch ein Gehirntrauma oder verursacht wird durch einen neurodegenerativen Zustand oder diesen verursacht.
19. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei der neurodegenerative Zustand die Parkinson- Erkrankung, Alzheimer-Erkrankung, amyotropische Lateralsklerose oder die Huntington- Erkrankung ist.
20. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Inhibierung von epileptischen Anfällen in einem Tier.
21. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung von allergischen Zuständen in einem Tier.
22. Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei der allergische Zustand mit Asthma oder Heuschnupfen verbunden ist.
23. Verbindung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Steigerung des Einsatzes bei einem Verfahren, welches die Verabreichung einer Verbindung, die den Adenosin-Transport bei einer therapeutischen Dosis inhibiert, welche den Blutdruck oder den Herzschlag nicht in wesentlicher Weise beeinflußt oder den koronären Steal-Effekt nicht verursacht, umfaßt.
24. Verbindung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R&sub1; Amino ist, R&sub2; Carboxamid ist, worin eines der Amidwasserstoffe (gebunden an dem Stickstoffatom) Benzyl ist, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, Nitro, Amino, Hydrocarbylamino, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Trifluormethyl oder Sulfonamido; R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind, und R&sub6; Amino ist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
25. Verbindung gemäß Anspruch 24, worin R&sub2; N-(4-Chlorbenzyl)carboxamid ist.
26. Imidazol-substituiertes AICA-Ribosid-Analog der Formel:
worin X -O- oder -CH&sub2;- ist, R&sub1; Amino, Hydrocarbylamino oder Dihydrocarbylaminoalkylenimino ist; R&sub2; Carboxamid ist, worin einer der Amidwasserstoffe (gebunden an dem Stickstoffatom) wahlweise ersetzt ist durch Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, Nitro, Amino, Hydrocarbylamino, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Trifluormethyl oder Sulfonamid, R&sub2; Carboxamid ist, wobei beide Amidwasserstoffe ersetzt sind durch Alkyl oder zusammen durch eine Alkylen- oder Aralkylengruppe unter Bildung eines Ringes; R&sub2; -C(O)-S-R&sub7; ist, worin R&sub7; Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, Nitro, Amino, Hydrocarbylamino, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Trifluormethyl oder Sulfonamido, ist; R&sub3; Wasserstoff, Hydrocarbyl, Amino, Hydrocarbylamino, Halogen, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Sulfhydryl oder Hydrocarbylthio ist; R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl (mit 1 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen), Acyl oder Hydroxy, Halogen, Hydrocarbyloxy, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Sulfamyloxy, Amino, Hydrocarbylamino, Azido, Acyloxy, Hydrocarbyloxy carboxy oder Phosphatester oder ein Salz davon ist; mit der Maßgabe, daß, wenn X -O- oder -CH&sub2;- ist, R&sub1; Amino ist, R&sub2; nicht substituiertes Carboxamid ist, R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, Acyl oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind, dann R&sub6; nicht Wasserstoff, Hydroxy, Acyloxy oder Hydrocarbyloxycarboxy ist, oder, wenn beide von R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind, R&sub6; nicht Phosphatester ist; und mit der Maßgabe, daß, wenn X Sauerstoff ist, R&sub1; Amino ist, R&sub2; nicht substituiertes Carboxamid ist, R&sub3; Sulfhydryl ist, und R&sub4; und R&sub5; beide Wasserstoff sind, dann R&sub6; nicht Acetoxy ist; wenn X Sauerstoff ist, R&sub1; Amino ist, R&sub2; nicht substituiertes Carboxamid ist, R&sub3; Chlor, Brom, Amino oder Methoxy ist, und R&sub4; und R&sub5; beide Wasserstoff sind, dann R&sub6; nicht Hydroxy ist, oder, wenn R&sub4; und R&sub5; beide Acetyl sind, dann R&sub6; nicht Acetoxy ist; und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn X Sauerstoff ist, R&sub1; Amino ist, R&sub2; Benzylcarboxamid ist oder p-Iodphenylcarboxamid ist und R&sub3; Wasserstoff ist, dann R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind und R&sub6; nicht Hydroxy ist; oder, wenn R&sub2; p- Iodphenylcarboxamid ist, dann R&sub4; und R&sub5; nicht beide Acetyl sind und R&sub6; nicht Acetoxy ist; und mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2; durch Cycloalkyl substituiertes Carboxamid ist, die Cycloalkylgruppe nicht 1-Adamantyl ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
27. Verbindung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub6; Amino oder Hydrocarbylamino ist.
28. Verbindung gemäß Anspruch 24, worin R&sub6; Amino ist.
29. Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 26 bis 28, worin R&sub6; Benzylamino ist, wahlweise substituiert mit einem 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig gewählt sind aus Halogen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, Alkylamino, Alkylthio oder Alkoxy.
30. Verbindung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub1; Amino ist, R&sub2; nicht substituiertes Carboxamid ist, und R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind.
31. Verbindung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub1; Amino ist und R&sub3; Wasserstoff ist.
32. Verbindung gemäß Anspruch 31, worin R&sub2; Carboxamid ist, wobei ein Amidwasserstoff ersetzt ist durch Aralkyl, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig gewählt sind aus Halogen, Alkyl, Aryl, Nitro, Amino, Hydrocarbylamino, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Trifluormethyl oder Sulfonamido.
33. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei 1% Hydroxy, Azido oder Amino ist.
34. Verbindung gemäß Anspruch 33, wobei R&sub2; ein Amidwasserstoff aufweist, das durch eine para-substituierte Benzylgruppe ersetzt ist.
35. Verbindung gemäß Anspruch 34, wobei R&sub2; N-(4-Chlorbenzyl)carboxamid, N-(4-Nitrobenzyl)carboxamid oder N-(2,4-Dichlorbenzyl)carboxamid ist.
36. Verbindung gemäß Anspruch 35, worin R&sub6; Amino oder Azido ist.
37. Verbindung gemäß Anspruch 36, worin R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind und X Sauerstoff ist.
38. Verbindung gemäß Anspruch 36, worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig Alkyl, Acyl oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind.
39. Verbindung gemäß Anspruch 38, worin R&sub4; und R&sub5; Acetyl sind und X Sauerstoff ist.
40. Verbindung gemäß Anspruch 37 oder 39, welche ein Hydrochloridsalz oder ein Salz umfaßt, das gewählt ist aus Hydrobromid, Hydrosulfat, Sulfat, Hydrophosphat oder Oxalat.
41. Verbindung gemäß Anspruch 35, worin R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind, R&sub6; Hydroxy ist und X Sauerstoff ist.
42. Verbindung gemäß Anspruch 31, worin R&sub2; N-(Cyclopropyl)carboxamid, N-(Cyclopentyl)carboxamid oder -C(O)-S-R&sub7; ist.
43. AICA-Ribosid-Analog gemäß Anspruch 26, worin R&sub1; Amino ist, R&sub2; Carboxamid ist, worin eines der Amidwasserstoffe ersetzt ist durch eine substituierte oder nicht substituierte Hydrocarbylgruppe, R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind, und R&sub6; Hydroxy oder Amino ist.
44. AICA-Ribosid-Analog gemäß Anspruch 43, worin R&sub2; eine Aralkylgruppe ist.
45. AICA-Ribosid-Analog gemäß Anspruch 6, worin R&sub1; ein Amino ist, R&sub2; Carboxamid ist, R&sub3; Halogen oder Suithydryl ist, R&sub4; H ist, R&sub5; H ist und R&sub6; Hydroxy ist.
46. AICA-Ribosid-Analog gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; Amino ist, R&sub2; Carboxamid ist; R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind und R&sub6; Amino ist.
47. AICA-Ribosid-Analog gemäß Anspruch 26, worin R&sub1; Amino ist, R&sub2; Carboxamid ist, R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub4; Alkyl ist, R&sub5; Wasserstoff ist und R&sub6; Hydroxy ist.
48. Verbindung gemäß Anspruch 26, worin X -O- oder -CH&sub2;- ist, R&sub1; Amino, Hydrocarbylamino oder Dihydrocarbylaminoalkylenimino ist; R&sub2; Piperazincarbamoyl, wahlweise substituiert mit einer Hydrocarbylgruppe, wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, Nitro, Amino, Hydrocarbylamino, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Trifluormethyl oder Sulfonamido, ist; R&sub3; Wasserstoff, Hydrocarbyl, Amino, Hydrocarbylamino, Halogen, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Sulfhydryl oder Hydrocarbylthio ist; R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl (mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen), Acyl oder Hydrocarbyloxycarbonyl sind; und R&sub6; Wasserstoff, Hydrocarbyl, Hydroxy, Hydrocarbyloxy, Sulfhydryl, Hydrocarbylthio, Amino, Hydrocarbylamino, Azido, Acyloxy, Hydrocarbyloxycarboxy oder Phosphatester oder ein Salz davon ist.
49. Verbindung gemäß Anspruch 26, gewählt aus:
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(cyclopentyl)carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazot-4-N-(cyclopropyl)carboxamid,
5-Amino-5'-sulfamoyl-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-(2-O-methyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-(3-O-methyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(4-nitrophenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(5-chlorphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-(5-chlor-5-deoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(3-nitrophenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(4-methylphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-(3-O-ethyl-&beta;-D-ribofuranosyl-4-imidazolcarboxamid,
5-Amino-1-(2-O-n-butyl-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-(3-O-n-butyl-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid,
5-Amine-1-(2-O-ethyl-&beta;-D-ribofuranosyl-4-imidazolcarboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(3-chlorphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-(5-amino-5-deoxy-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-(N-cyclopentyl)carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[4-methoxybenzyl]carboxämid,
5-Amine-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(4-dimethylaminobenzyl)carboxamid,
5-Amino-2-thiophenyl-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(3-iodphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(2-endo-norbornyl)carboxamid,
5-Amino-1-(5-iod-5-deoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-nitrophenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(1-(4-nitrophenyl)ethyl]carboxamid,
5-Amino-1-(5-chlor-5-deoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-nitrophenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-(5-amino-5-deoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-(5-deoxy-5-methylthio-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(4-bromphenyl)carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[(4-bromphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(4-nitrophenyl)carboxamid,
5-Amino-1-(5-deoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-(5-deoxy-5-methylsulfinyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-(5-deoxy-5-methylamino-1-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-(2-chlorphenyl)carboxamid,
5-Amino-1-(5-deoxy-5-diethylaminoribo-&beta;-D-furanosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-(5-benzylamino-5-deoxy-1-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-2-thio-1-&beta;-D-(5-deoxy-1-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-2-thio-1-(5-amino-5-deoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-(5-amino-5-deoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-nitrophenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-trifluormethylphenyl)methyl]carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-sulfamoylphenyl)methyl] carboxamid,
5-Amino-1-(5-(4-chlorbenzylamino-5-deoxy-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-(5-amino-5-deoxy-2,3-di-O-acetyl-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-N-[(4-chlorphenyl)methyl]carboxamid, und
5-Amino-1-(5-deoxy-5-sulfhydryl-1-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-(2-hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]carboxamid, und
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]carboxamid.
50. Verbindung gemäß Anspruch 26, gewählt aus
5-Amino-4-(1-piperidinocarbamoyl)-1-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol,
5-Amino-1-&beta;-D-ribofuranosylimidazol-4-carbonsäure-p-nitrobenzylthioester und
5-Amino-4-[1-(4-nitrophenyl)piperazino-4-carbamoyl]-1-&beta;-D-ribofuranosyl)imidazol.
51. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 26 bis 50 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Vehikel.
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