DE69031482T2

DE69031482T2 - Automatisches Analysiergerät

Info

Publication number: DE69031482T2
Application number: DE1990631482
Authority: DE
Inventors: Shuji Iwasaki; Toshi Kagayama
Original assignee: Tosoh Corp
Current assignee: Tosoh Corp
Priority date: 1989-07-19
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1998-05-07
Anticipated expiration: 2010-07-20
Also published as: EP0409606B1; AU627600B2; AU5900690A; CA2021306A1; JP2884604B2; EP0409606A3; EP0409606A2; JPH0351762A; DE69031482D1

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung:

Diese Erfindung betrifft einen automatischen Immuntestanalysator. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Immuntestanalysator, der fähig zum automatischen und kontinuierlichen Messen mindestens eines Meß (klinischen Untersuchungs-) Analytes für jede von mehreren Proben (die Proben als die Objekte der Messung) ist und insbesondere einen Vielfachimmuntestanalysator, der eine Funktion zum beliebigen Zugriff aufweist, die die beliebigen Meßanalyten für jede Probe auswählen kann.

Beschreibung der verwandten Technik

Verschiedene immunologische klinische Untersuchungsverfahren sind in der Vergangenheit entwickelt worden. Ein Beispiel solcher Verfahren wird in "KOUSO MENEKI SOKUTEIHOU" (3. Ausgabe) veröffentlicht von Igaku Shoin und "PRACTICE and THEORY of Enzym Immunoassay", P. Tijssen, ELSEIER, AMSTERDAM, NEW YORK, OXFORD beschrieben, und verschiedene Verfahren werden in Übereinstimmung mit den Meßproben und mit den Meßobjekten ausgewählt. Kürzlich hat ein heterogenes System eine breite Anwendung zum Erzielen einer Messung mit hoher Empfindlichkeit gefunden.
Ein Verfahren zur Messung der Menge eines Antigens, das in Proben wie dem as eine Probe von einem Patienten gesammelten Blut enthalten ist, wird auf der Grundlage eines Einschritt- Sandwichverfahrens beispielhaft beschrieben werden. Gemäß diesem Verfahren wird die Probe als das Meßobjekt in ein Reaktionsgefäß hinzugefügt, in dem ein Antikörper, der an einen unlöslichen Träger (feste Phase) wie der Innenwand eines Kunstharzgefäßes oder Partikel gekoppelt ist, (im folgenden als der "immobilisierter Antikörper" bezeichnet) und ein Antikörper, der durch ein Markierungsmaterial wie ein radioaktives Material, ein fluoreszierendes Material, ein Enzym oder dergleichen markiert ist (im folgenden als "markierter Antikörper" bezeichnet) im voraus gepackt werden (sogenannter Sandwich). In dem Reaktionsgefäß bewirkt das in der Probe enthaltene Antigen die Antigen-Antikörper-Reaktion mit dem immobilisierten Antikörper und dem markierten Antikörper, um ein Antigen-Antikörper-Compositglied zu bilden, und gleichzeitig koppelt der markierte Antikörper mit diesem Antigen-Antikörper-Compositglied, wodurch eine Compositglied gebildet wird, in dem die drei Komponenten, das heißt der immobilisierte Antikörper - Antigen - markierte Antikörper aufeinander geschichtet werden.
Auf diese Art wird der markierte Antikörper mit der festen Phase gekoppelt, wobei das Antigen in der Probe das Medium ist.
Dann werden der überschüssige markierte Antikörper, der nicht mit dem in das Reaktionsgefäß hinzugefügte Antigen koppelt und die Antikörperkomponenten, die anders als die mit dieser festen Phase gekoppelte Markierung nicht an der immunologischen Reaktion teilnehmen, einer Isolation unterzogen (im folgenden als "B/F-Isolation" bezeichnet). Zuletzt wird die Markierungsmenge proportional zur mit der festen Phase gekoppelten Antigenmenge quantitativ durch physikalische oder chemische Einrichtungen gemessen, die die Eigenschaften der Markierung nutzen, um die Antigenkonzentration in der Probe zu bestimmen.
Im Gegensatz dazu führt ein Zweischritt-Sandwichverfahren die erste Reaktion durch Hinzufügen der Probe zu dem Reaktionsgefäß durch, in das nur der immobilisierte Antikörper im voraus gefüllt wird, und fügt dann den markierten Antikörper hinzu, um die zweite Reaktion zu bewirken.
Mit anderen Worten wird die Probe zuerst dem Reaktionsgefäß hinzugefügt, in das der immobilisierte Antikörper (oder ein Reagens, das denselben enthält) im voraus gefüllt wird. Folglich verursacht ein spezifisches Antigen in der Probe die Antigen-Antikörper-Reaktion mit dem immobilisierten Antikörper und wird an die feste Phase gekoppelt und fixiert. Die nichtreagierten Komponenten, die die Antigen - Antikörper-Reaktion nicht verursachen, werden außerhalb des Gefäßes durch B/F-Isolation abgeführt. Danach wird der markierte Antikörper dem Reaktionsgefäß hinzugefügt, um die Antigen-Antikörper-Reaktion zu bewirken. Auf diese Art wird das Compositglied der immobilisierte Antikörper - Antigen - markierte Antikörper gebildet. Die nichtreagierten Komponenten und der Reaktionsrückstand werden einer B/F-Isolation unterzogen und außerhalb des Gefäßes abgeführt.
Nach diesem Vorgang wird die Menge des mit der festen Phase gekoppelten Composits durch quantitative Bestimmung des Markierungsmaterials auf die gleiche Art wie in dem oben beschriebenen Einschrittsystem gemessen, um die Antigenkonzentration in der Probe zu bestimmen.
Neben diesen oben beschriebenen Sandwichverfahren ist auch ein sogenanntes "konkurrierendes Verfahren" bekannt. Dieses Verfahren bewirkt die konkurrierende Reaktion zwischen dem Antigen in der Probe und dem im voraus durch das Markierungsmaterial markierte Antigen (allgemein als das "markierte Antigen" bezeichnet) an derselben kombinierten Stelle des oben beschriebenen immobilisierte Antikörpers.
Gemäß diesem konkurrierenden Verfahren, wird das Antigen in der Probe mit dem immobilisierte Antikörper reagiert und auch das in dem Reagens enthaltene markierte Antigen wird mit dem immobilisierten Antikörper reagiert. Folglich reagiert die Komponente (Antigen) in der Probe als das Meßobjekt und das markierte Antigen konkurrierend mit dem Antigen-Antikörper-Reaktionsabschnitt der kombinierten Stelle des immobilisierte Antikörpers. Als Ergebnis werden die immunologischen Compositglieder jeweils auf der Grundlage des Mengenverhältnisses (Konzentrationsverhältnis) zwischen der Antigenkomponente, die in der Probe enthalten ist und deren Menge nicht bekannt ist, und der markierten Antigenkomponente, deren Menge im voraus gegeben ist, gebildet. Auf diese Art kann die Antigenmenge in der Probe entsprechend der Berechnung proportional zu dem oben beschriebenen Verhältnis durch Ausführen der quantitativen Messung der Menge des an der festen Phase immobilisierten Markierungsmaterials durch Nutzung der Eigenschaften des Markierungsmaterials nach einer B/F-Isolation der nichtreagierten Materialien und des Reaktionsrückstandes auf die gleiche Art wie das Sandwichverfahren bestimmt werden.
Wie oben beschrieben variiert das Verfahren der quantitativen Messung der Menge des immobilisierten und an die feste Phase gekoppelten Markierungsmaterials (das manchmal als "Markierung" bezeichnet wird) mit den Eigenschaften des Markierungsmaterials und laut der auf einem solchen Aspekt beruhenden Klassifizierung wird das Immuntestverfahren häufig als FIA, wenn ein chemisches fluoreszierendes Material zum Markieren verwendet wird, RIA, wenn ein radioaktives Material verwendet wird, und EIA, wenn ein Enzym verwendet wird, bezeichnet.
Ermittlung und quantitative Bestimmung von Spurenmengen von Materialien lebender Körper und physiologisch aktiven Substanzen durch Nutzung solcher immunologische Mittel sind nützlich zur Diagnose von verschiedenen Krankheiten und für die Erstellung eines Heilungsplans. Zur genauen Diagnose ist meistens die Nutzung des Analyseresultats mehrerer unterschiedlicher Analyten effektiv, und es sind Reagenzien und dergleichen herkömmlich zur Messung verschiedener Komponenten lebender Körper zur Diagnose von verschiedenen Krankheiten entwickelt worden.
Das immunologische zur Messung der physiologisch aktiven Substanzen und dergleichen verwendete Reaktionsmeßverfahren nutzt auf verschiedene Arten die immunologische Reaktion, und die Eigenschaften des Markierungsmaterials zur entweder chemischen oder physikalischen Messung der Antigenmenge werden auch abwechslungsreich gestaltet. Folglich kombinieren jene Vorrichtungen, die herkömmlicherweise für die Messung entwickelt worden sind, insbesondere automatisierte Vorrichtungen, die einen hohen industriellen Wert haben, in Anbetracht der Meßverfahren der immunologischen Reaktion und der für die Eigenschaften des Markierungsmaterials typischen Probleme geeignete Verfahren und Einrichtungen, und eine endgültige Vorrichtungskonstruktion ist ersonnen worden, indem ferner die Durchführbarkeit der Vorrichtung, wenn sie in der Praxis benutzt wird, und die Kosten der Vorrichtung, der Ausrüstung, des Betriebs und dergleichen in Betracht gezogen worden ist. Kürzlich hat die Entwicklung eines Reagenskits zur klinischen Diagnose und von Vorrichtungen eine wachsende Aufmerksamkeit auf sich gezogen und es sind auch verschiedene Versuche gemacht worden.
Jedoch berücksichtigen die meisten der Vorrichtungen, die herkömmlicherweise für diese Zwecke bereitgestellt worden sind, nicht ausreichend die Tatsache, daß die Meßvorgänge kompliziert sind, da die eine große Anzahl von Reagenzien wie typische immunologische Reagenzien, Reaktionsreagenzien, Referenzproben, und so weiter für das Objektmaterial der Messung benötigen. Zum Beispiel sind jene Vorrichtungen, die eine große Anzahl von Prozeßschritten aufweisen, die von der manuellen Bedienung eines Untersuchungsbediener abhängen, nicht geeignet zur Verarbeitung großer Mengen von Untersuchungszahlen.
Da die Meßergebnisse direkt als Daten für die Diagnose und als Grundlage für das entsprechende Heilmittel verwendet werden, und da die Heilungsmethode sich mit den Messungen ändert, ist ein extrem hohes Niveau der Ermittlungsgenauigkeit erforderlich, obwohl die Vorrichtungen die Messung und quantitative Bestimmung von Spurenmengen von Komponenten erledigen, da die Anzahl der Proben, die den oben beschriebenen Untersuchungsvorgang benötigen, der komplizierte und sehr sorgfältige Beachtung und Geschick erfordert, dazu neigt, sich in den letzten Jahren drastisch zu erhöhen, es jedoch sehr schwierig ist, eine große Anzahl von geschulten Untersuchungsbedienern zu erhalten und zu sichern, um einer solch großen Zahl von Untersuchungen zu begegnen. Dementsprechend sind die Fehler bei der Untersuchung und Genauigkeitshandhabe zu einem kritischen Problem geworden.
Aus den obenbeschriebenen Gründen ist die Entwicklung der Vorrichtung, die so gut wie möglich die Fehler und Versehen beseitigen kann, die sich aus dem individuellen Unterschied von Untersuchungsbedienern ergeben, erwünscht gewesen und die Entwicklung der automatisierten Vorrichtung, die schnell große Mengen von Untersuchungszahlen verarbeiten kann, ist auch erwünscht gewesen.
Als eine der automatisierten immunologischen Reaktionsmeßvorrichtungen zur Verarbeitung einer großen Anzahl von Proben in großen Mengen innerhalb einer kurzen Zeitspanne ist eine Vorrichtung, das das einer großen Anzahl von Proben gemeinsame Meßanalyt chargenweise verarbeitet, in der Vergangenheit vorgeschlagen worden.
Jedoch führt dieses Chargenverarbeitungssystem eine gemeinsame Verarbeitung von nur einem spezifischen Meßanalyt für eine große Anzahl von Proben durch. Daher ist die Anzahl von Meßanalyten von der Anzahl von Vorrichtungen und dergleichen begrenzt. Obwohl dieses System effektiv ist, wenn nur ein vorherbestimmtes und gleichbleibendes Analyt getestet wird, ist es nicht für eine Anwendung geeignet, in der die Meßanalyten mehrmals geändert oder ausgewählt werden. Ferner ist das System mit einem weiteren Problem verbunden, daß die nächste Untersuchung nicht vor dem Ende der ersten durchgeführt werden kann, wenn einmal der Test auf ein Analyt gestartet ist. Überdies ist das System anfällig für die Einschränkung des Betriebs, da die Proben, die dasselbe Meßanalyt aufweisen, angesammelt werden müssen, um die Wirtschaftlichkeit der gemeinsamen Verarbeitung des einzelnen Meßanalyt zu verbessern. Zum Beispiel muß eine große Anzahl von verschiedenen medizinischen Einrichtungen und dergleichen angesammelte Proben noch einmal entsprechend jedem Meßanalyt angesammelt und zusammengestellt werden, so daß diese Zusammenstellungsoperation zu einem Abfall der Gesamtwirtschaftlichkeit auffordert und Fehler beim Betrieb verursacht.
Als eine Vorrichtung zum Lösen solcher Probleme ist eine Vorrichtung mit einem System mit beliebigen Zugriff (in der Japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 148885/1987) vorgeschlagen worden, das die folgende Konstruktion aufweist. Namentlich werden mehrere erwünschte Meßanalyten für jede Probe in eine elektronische Steuervorrichtung (einen sogenannten "Computer") eingegeben und registriert und andererseits werden Reaktionsgefäße ausgewählt» von denen in jedes im voraus ein Reagens gefüllt wird, das jedem dieser Meßanalyten entspricht. Die Reaktionsgefäße werden dann in der Abfolge der Meßanalyten für jede Probe auf einem Tablett (Testplatte) angeordnet, das zum Beispiel m x n angeordnete Öffnungen aufweist, und dieses Tablett wird dann einer Meßvorrichtung zugeführt, um den Meßvorgang gemäß der oben beschriebenen registrierten Abfolge auszuführen.
Diese Vorrichtung ist vorteilhaft, da sie das Problem des herkömmlichen Chargenverarbeitungssystems lösen kann, in der die Probenansammlung entsprechen jedem Meßanalyt gebildet werden muß.
Jedoch benötigt die Vorrichtung des Verarbeitungssystems mit beliebigen Zugriff den Eingabe- und Registriervorgang der Meßanalyten für jede Probe durch Verwendung einer Eingabeeinrichtung wie einer Tastatur. Mit anderen Worten, obwohl die Vorrichtung nach dem Beginn der Messung die Vorgänge selbst automatisieren kann, verbleibt eine große Belastung durch die manuelle Bedienung vor dem Beginn. Da die Reaktionsgefäße entsprechend der registrierten Abfolge auf dem Tablett durch Verwendung der mechanisierten Einrichtung ausgerichtet werden müssen, muß die Effektivität des Arbeitsablaufs noch verbessert werden. Ferner ist es wahrscheinlich, daß die Vorrichtung kostspielig ist und die Ausrüstungsbelastung hoch ist.
US-A-3854879 zeigt einen automatischen Analysator, der zwei endlose Übertragungsschleifen aufweist, eine für Stichproben haltende Gefäße, die andere für Gefäße, in die Stichprobenaliquoten zur Untersuchung dispergiert werden. Die Anzahl unterschiedlicher verwendeter Reagenzien ist auf die Größe des das Reagens dispergierenden Blocks über die Stichprobenaliquotenschleife beschränkt.

Zusazmmenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige Vorrichtung bereit, die die Probleme lösen kann, denen man durch die oben beschriebenen verschiedenen herkömmlichen Vorrichtungen gegenübersteht, leicht eine große Anzahl von Proben bewältigt, selbst wenn ihre Meßanalyten auf verschiedene Arten unterschiedlich sind, Analyten leicht und schnell messen kann und für ein System mit beliebigen Zugriff geeignet ist.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neuartige Vorrichtung bereitzustellen, die es durch die Gestaltungsänderung von Fördereinrichtungen leicht entweder mit einer Vorrichtung aufnehmen kann, die eine verhältnismäßig kleine Anzahl zu verarbeitenden Proben aufweist, oder mit einer Vorrichtung, die eine beachtlich große Anzahl von Proben aufweist, während der grundlegende Aufbau der Vorrichtung gemeinsam gehalten wird, und eine hohe Gestaltungsfreiheit aufweist.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neuartige Vorrichtung bereitzustellen, die leicht die Proben hinzufügen kann, selbst nach dem Beginn des Meßvorgangs durch die Vorrichtung.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neuartige Vorrichtung bereitzustellen, die die für die Messung notwendige manuelle Arbeit durch bloßes Ausrichten von Probengefäßen, in die die Proben gefüllt sind, und Reaktionsgefäßen, deren Inhalte mit den Meßanalyten zum Ausführen der immunologischen Reaktion auf jeweiligen Fördereinrichtungen variieren, erledigen kann, und daher äußerst leicht zu bedienen ist und frei von dem Fehler beim Betrieb ist.
Um die verschiedenen oben beschriebenen Aufgaben zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung der gegenseitigen Verbindung zwischen den Probengefäßen und den Reaktionsgefäßen besondere Bedeutung beigemessen und haben die vorliegende Erfindung auf der Grundlage des neuartigen Konzepts vollendet, das in den herkömmlichen Vorrichtungen nicht gefunden werden kann, dadurch daß diese Probengefäße und Reaktionsgefäße auf zwei Fördereinrichtungen in Verbindung miteinander ausgerichtet sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird bereitgestellt eine Vorrichtung zur automatischen Analyse von mehreren Proben durch Reaktion mit einem oder mehreren anderen Materialien, von denen mindestens einige Proben eine Anzahl von Meßanalyten (Eigenschaften, die verschiedene Reaktionen zur Analyse erfordern) aufweisen, mit: einer ersten oder Probengefäßübertragungsfördereinrichtung, die wie eine geschlossene Schleife angeordnet ist und mit mehreren Probengefäßhalterungsstellen und Antriebseinrichtungen für die erste Fördereinrichtung versehen ist, wobei die geschlossene Schleife von einer Probengefäßladezone oder ersten Einsetzstufe zu einer Probenentnahme- und Übertragungszone oder Ansaugstufe und zurück zu der ersten Einsetzstufe geht; einer zweiten oder Reaktionsgefäßübertragungsfördereinrichtung, die wie eine geschlossene Schleife angeordnet ist und mit mehreren Reaktionsgefäßhalterungstellen und Antriebseinrichtungen für die zweite Fördereinrichtung versehen ist, wobei die geschlossene Schleife von einer Reaktionsgefäßladezone oder zweiten Stufe zu einer Probenübertragungszone oder Abteilungsgießstufe geht, in welcher Zone Einrichtungen zum Einziehen einer oder mehrerer Stichproben aus einem Probengefäß und zu ihrem getrennten Übertragen zu jedem einer entsprechenden Anzahl von einem oder mehreren Reaktionsgefäßen vorgesehen sind, wobei die Fördereinrichtung dann zu einer Reaktionsmessungszone und dann zurück zu der zweiten Einsetzstufe (A) geht, dadurch gekennzeichnet, daß benachbarte Probengefäßhalterungsstellen und benachbarte Reaktionsgefäßhalterungsstellen durch denselben Abstand getrennt sind und die Probengefäße voneinander durch 'n-1' Halterungsstellen beabstandet sind, wobei 'n' die Anzahl der Meßanalyten für die fragliche Probe ist, wobei die Probe stromabwärts um die n-1 leeren Stellen angeordnet ist, und n Reaktionsgefäße in der zweiten Fördereinrichtung vorgesehen sind, wobei die Fördereinrichtungen so angeordnet sind, daß die Halterungsstellen in den beiden Fördereinrichtungen sich in Abfolge zueinander bewegen und in der Probenübertragungszone nahe zueinander angeordnet sind, und daß eine oder beide Fördereinrichtungen mit Einrichtungen zum Ermöglichen, daß sie eine nichtlineare Anordnung oder Zickzackweg annehmen, versehen sind, wodurch die Fördereinrichtung an einer Stelle angehalten werden kann, jedoch weiter stromaufwärts davon bewegt wird, und daß jede Fördereinrichtung mit Einrichtungen zum Bewirken, daß sie sich schrittweise bewegt, versehen ist, wobei jeder Schritt die Bewegung zwischen zwei benachbarten Halterungsstellen ist und die schrittweise Bewegung kontinuierlich oder mit unterbrechungen stattfindet.
Der Grund, aus dem die vorliegende Erfindung den Aufbau einsetzt, in dem die Probengefäße überspringend durch die an der ersten Fördereinrichtung angeordneten Öffnungen gehalten werden, und die Reaktionsgefäße ununterbrochen durch die an der zweiten Fördereinrichtung ohne jede Lücke ausgerichteten Öffnungen gehalten werden, durch Verwendung dieser beiden oben beschriebenen Fördereinrichtungen, um den Immuntestvorgang auszuführen, ist wie folgt.
Im allgemeinen sind mehrere, gemäß Erfordernissen gewählte Meßanalyten für die in das vorherbestimmte Probengefäß hinzugefügte Probe zur wechselseitig unterschiedlichen Diagnose bestimmt. Meistens variieren der Inhalt des Meßanalyts selbst und die Anzahl der Analyten von Probe zu Probe. In einem solchen Fall wird die Öffnungszone, die der Anzahl von Meßanalyten (z.B. A, B. C) der ersten Probe entspricht, in der ersten Fördereinrichtung (Probengefäßübertragungsfördereinrichtung) durch Zählen der Öffnungen der an der ersten Einsetzstufe gestoppten Fördereinrichtung von der führenden Öffnung zu der dritten Öffnung bestimmt und als die Zone für die erste Probe (die erste Zone) festgelegt, und das entsprechende erste Probengefäß wird in der führenden Öffnung eingepaßt. Danach werden die Öffnungen in der Anzahl, die der Anzahl von Meßanalyten der zweiten Probe entspricht, von der nächsten Öffnung gezählt (der vierten Öffnung von der führenden Öffnung oder der ersten Einsetzstufe) und werden als die zweite Öffnungszone festgelegt. Die entsprechende zweite Probe wird in der führenden Öffnung dieser Zone eingepaßt. Ahnlich wird das dritte Probengefäß in der führenden Öffnung der dritten Öffnungszone eingepaßt, das vierte Probengefäß wird in der führenden Öffnung der vierte Zone eingepaßt, und so weiter. Auf diese Art werden die Gefäße in der ersten Fördereinrichtung eingesetzt.
In der zweiten Fördereinrichtung (der Reaktionsgefäßübertragungsfördereinrichtung) werden andererseits die Reaktionsgef&ße, die den Meßanalyten (z.B. den oben beschriebenen A, B und C) der ersten Probe entsprechen, eine nach der anderen in den Öffnungen von der führenden Öffnung der Fördereinrichtung eingepaßt, die an der zweiten Einsetzstufe gestoppt wird. Zum Beispiel wird das Reaktionsgefäß A, in das ein spezifisches Reagens für die immunologische Messung von A gefüllt ist, in der führenden (ersten) Öffnung eingepaßt, und die Reaktionsgefäße B und C werden jeweils in zweite und dritte Öffnungen eingepaßt. Dann werden die Reaktionsgefäße, die den für die zweite Probe bestimmten Meßanalyten entsprechen, aufeinanderfolgend in den folgenden Öffnungen eingepaßt (von der von der führenden Öffnung der zweiten Einsetzstufe gezählten vierten Öffnung), und ähnlich werden die Reaktionsgefäße aufeinanderfolgend für die dritte Probe und so weiter eingepaßt.
Gemäß dieser Anordnung kann die Einpaßarbeit der Gefäße in die Öffnungen dieser beiden Fördereinrichtung leicht durchgeführt werden. Mit anderen Worten wird nur ein entsprechendes Probengefäß in der Öffnungszone gehalten, die durch die Anzahl von Meßanalyten von jeder Probe an der ersten Fördereinrichtung in Zonen unterteilt wird. Daher fällt, wenn die entsprechenden Reaktionsgefäße in die Öffnungen an der zweiten Fördereinrichtung eingepaßt werden, die ähnliche Öffnungen lagegenau mit den Probengefäßeinbringöffnungen der ersten Fördereinrichtung und der folgenden leeren Öffnungen aufweist, (in die die Gefäße nicht eingepaßt sind), die Stellungsbeziehung zwischen einer Probe und den entsprechenden Reaktionsgefäßen (im allgemeinen mehrere Gefäße) nicht für jede Probe zusammen, kann jedoch immer als solche aufrecht erhalten werden.
Wenn die erste und zweite Fördereinrichtung synchron gedreht werden, während die Stellungsbeziehung zwischen den Probengefäßen und den Reaktionsgefäßen wie oben beschrieben gehalten wird und wenn das Timing, mit dem die Probengefäße an der Ansaugstufe in der ersten Fördereinrichtung gestoppt werden, und das Timing, mit dem die Reaktionsgefäße an der Abteilungsgießstufe in der zweiten Fördereinrichtung gestoppt werden, gesteuert werden, kann ein Abteilungsguß leicht geeignet durch Verwendung einer einfachen Abteilungsgießeinrichtung durchgeführt werden, und ein zusätzliches Einpassen der Proben- und Reaktionsgefäße an den Einsetzstufen frei ausgeführt werden. Folglich kann eine beliebige Messung für jede Probe und das Hinzufügen der Probe als die Aufgaben der vorliegenden Erfindung zuverlässig und leicht erreicht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Einsetzstufe, wo jedes der oben beschriebenen Gefäße eingepaßt wird, wird die Bezugspostion der führenden Öffnung in jeder der ersten und zweiten Einsetzstufen bestimmt, und Anzeigeplatten der Öffnungszahlen sind längs jeder Fördereinrichtung von dieser Bezugsstelle zur stromaufwärtigen Seite des Übertragungsweges so angeordnet, daß die Anzeigezahlen an die Öffnungen, wie Nummern 1, 2, 3, 4 und so weiter von der Öffnung an der Bezugsstelle aus gebracht werden. Diese Anordnung stellt den Vorteil bereit, daß es möglich wird, wenn die Probengefäße in die überspringenden Öffnungen in der erste Fördereinrichtung eingepaßt werden, leicht und visuell zu erkennen, daß die Öffnung gleich neben der Öffnung, die die letzte Anzeigezahl aufweist, in die das Reaktionsgefäß der zweiten Fördereinrichtung eingepaßt wird, die Öffnung ist, in die das nächste Probengefäß eingepaßt werden soll. Wenn zum Beispiel die Anzeigezahl des letzten Reaktionsgefäßes, das in die Öffnung der zweiten Fördereinrichtung auf eine solche Art eingepaßt wird, daß es der zweiten Probe entspricht, Nr. 10 ist, kann leicht bestätigt werden, daß die Öffnung in der ersten Fördereinrichtung, in die das dritte Probengefäß einzupassen ist, die Öffnung Nr. 11 ist.
Es ist auch möglich, zusätzlich Lampeneinrichtungen wie LEDs an der Anzeigeplatte der Öffnungsnummer anzuordnen, die längs jeder Fördereinrichtung angeordnet ist, so daß die Öffnungsnummer, in die das nächste Probengefäß einzupassen ist, durch Nutzung des Signals von einer Eingabeeinrichtung zum Eingeben der Anzahl der Meßanalyten eingeschaltet wird, die anderswo beschrieben werden wird.
Wenn die in die Öffnungen der beiden Fördereinrichtungen eingepaßten Gefäße durch Betreiben der Fördereinrichtungen in Gleichlauf miteinander von den jeweiligen Einsetzstufen heraus zugeführt werden, die den oben beschriebenen Aufbau aufweisen, können die Gefäße weiter zuverlässig zu der Fördereinrichtung hinzugefügt werden, ohne irgendwelche Bedienungsfehler herauszufordern.
Der erfindungsgemäße automatische Immuntestanalysator, der typischerweise durch die oben beschriebene Konstruktion erläutert wird, kann ferner hervorragend Wirkungen durch Einsetzen des Aufbaus zeigen, in dem zwei Fördereinrichtungen, die eine große Anzahl von Gefäßhalterungsabschnitten aufweisen, wobei wechselseitig gleiche Lücken an den ersten und zweiten Einsetzstufen nebeneinander angeordnet sind, die auch nebeneinander angeordnet sind. Gemäß dieser Anordnung weisen sowohl die Proben- als auch die Reaktionsgefäße eine nebeneinander angeordnete Beziehung auf, wenn die Probengefäße und die Reaktionsgefäße jeweils durch die ersten und zweiten Fördereinrichtungen gehalten werden, und der Bediener kann sie zuverlässiger und leichter feststellen.
Die beiden Fördereinrichtungen in der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise Endloskettenfördereinrichtungen, sind zur Zickzackbewegung in einer horizontalen Ebene fähig, um den durch die Vorrichtung in Anspruch genommenen Platz zu minimieren. Insbesondere die Verwendung der Fördereinrichtung, die für die erste Fördereinrichtung zur Zickzackbewegung fähig ist, wird empfohlen, wenn die erste Fördereinrichtung von der Einsetzstufe heraus in Gleichlauf mit der zweiten Fördereinrichtung gespeist wird. Mit anderen Worten muß die erste Fördereinrichtung in der vorliegenden Erfindung an der Ansaugstufe für die Zeitspanne des Teilungsgießens der Probe in mehrere Reaktionsgefäße gestoppt gehalten werden. In diesem Fall kann die erste Fördereinrichtung an einer geeigneten Stelle des Übertragungsweges in der Zickzackform durch Nutzung ihrer Eigenschaft, zur Zickzackbewegung fähig zu sein, bleibend gehalten werden. Denn die oben beschriebene Zickzackstufe kann mechanisch die Zeitabweichung zwischen dem stoßweisen Zufuhrbetrieb der Fördereinrichtung von der Einsetzstufe mit einem Zeitintervall "t" für jede Periode und dem Haltebetrieb des Probengefäßes an der Ansaugstufe für die Periode "n" x "t" aufnehmen.
Als eine Einrichtung zum Stoppen und Halten des Probengefäßes, das durch die erste Fördereinrichtung an der Ansaugstufe für die Periode "n" x "t" gehalten wird, ist es möglich, zum Beispiel eine Einrichtung zu verwenden, die das Zahnrad anhält, das an der Ansaugstufe unter jenen angeordnet ist, die zur Drehung der Fördereinrichtung für die Periode (n x t) angeordnet sind, die der Anzahl von Meßanalyten entspricht, die für die Probe bestimmt sind. In diesem Fall muß das Zahnrad, das an dem Abschnitt der Ansaugstufe gehalten wird, bis das nächste Probengefäß in die Ansaugstufe übertragen wird, ununterbrochen in einer solchen Art gedreht werden, daß die Zufuhr des n-fachen angewendet wird, was der Ruhepause beim Timing des stoßweisen Antriebs der zweiten Fördereinrichtung zum Übertragen und Stoppen des nächsten Reaktionsgefäßes zu und an der Abteilungsgießstufe nach dem Durchgang dieser Periode (n x t) entspricht. Die Aufenthalte für den Zickzackaufenthalt der ersten Fördereinrichtung sind vorzugsweise stromauswärts und stromabwärts der Ansaugstufe der ersten Fördereinrichtung angeordnet, damit kein Problem bei der Bewegung der Fördereinrichtung infolge der Bewegung des oben beschriebenen Zahnrads auftritt.
Die Einrichtung zum Stoppen und Halten des Probengefäßes an der Ansaugstufe für eine vorherbestimmte Periode ist in der vorliegenden Erfindung nicht besonders auf die oben beschriebene Einrichtung begrenzt, sondern es können auch andere Systeme eingesetzt werden. Zum Beispiel ist£ es möglich, die Einrichtung einzusetzen, in der das zu der Ansaugstufe übertragene Probengefäß von der Fördereinrichtung herunter genommen wird und diedurch die Ansaugstufe gehende Fördereinrichtung auf dieselbe Art wie die anderen Abschnitte stoßweise gedreht wird. Nachdem das Absaugen vollendet ist, kann das Probengefäß außerhalb der Vorrichtung durch Ausschlußeinrichtungen abgeführt werden, da seine Funktion schon beendet ist, oder kann zu der leeren Öffnung der Fördereinrichtung zurückgebracht werden. Wenn diese Anordnung eingesetzt wird, ist es nicht besonders notwendig, eine Stopp/Halte-Steuerung der Fördereinrichtung an der Ansaugstufe vorzunehmen und auch nicht, den Zickzackaufenthaltabschnitt anzuordnen. Als ein Beispiel zum Herunternehmen des Probengefäßes von der Fördereinrichtung, ist es zum Beispiel möglich, eine Einrichtung zu verwenden, in der die Öffnung der Fördereinrichtung in einer seitwärts offenen Gestalt ausgebildet ist und ein sich hin und her bewegender Kolben in der Verriegelungsanordnung betrieben wird, um das Gefäß an dieser Ansaugstufe seitwärts zu schieben.
In der vorliegenden Erfindung muß die Anzahl der Meßanalyten, die individuell für jede Probe bestimmt werden, als eine Steuerinformation in der Steuereinrichtung zum Stoppen der Drehung des Zahnrades an der Ansaugstufe und zum Bewirken einer kontinuierlichen Drehung nach dem Stopp oder in der Einrichtung zum Herunternehmen des Probengefäßes von der Fördereinrichtung genutzt werden, um die durch die erste Fördereinrichtung übertragenen Probengefäße an der Ansaugstufe für die Periode zu stoppen, die der Anzahl "n" der Meßanalyten entspricht. Eine solche Steuerinformation kann in die Vorrichtung durch verschiedene Verfahren eingegeben werden.
Zum Beispiel ist es möglich, das System, das eine Eingabezehnertastatur anordnet (Eingabeeinrichtung zum Eingeben der Anzahl von Analyten) und die Anzahl der Meßanalyten eingibt, wenn die Probe auf der ersten Fördereinrichtung gehalten wird, und ein System, das optische Zähleinrichtungen zum Zählen der Probengefäße und der Anzahl der folgenden Öffnungen, stromabwärts der Einsetzstufe der ersten Fördereinrichtung einzusetzen. In dem letzterwähnten System, das die Zähleinrichtung verwendet, die den Zähler verwendet, ist es am geeignetsten, wenn das Probengefäß durch die führende Öffnung jeder Zone gehalten wird, um die Anzahl der Öffnungen innerhalb jeder Öffnungszone zu zählen, die an der ersten Fördereinrichtung festgelegt ist, und in diesem Fall wird auch die Steuerung des Absaugens, des Teilungsgießens, usw. einfach.
Neben der oben beschriebenen Konstruktion wird die folgende Konstruktion vorzugsweise in der vorliegenden Erfindung hinzugefügt.
Eine solcher Aufbauten ist diejenige, in der Informationen betreffend dem Namen der medizinischen Einrichtung oder persönliche Informationen der Probe (Name, Meßanalyten) im voraus dem Probengefäß gegeben wird oder magnetisch aufgezeichnet wird, und durch eine erste Leseeinrichtung gelesen wird, die an einem Zwischenabschnitt des Übertragungsweges der Fördereinrichtung (vorzugsweise stromauswärts der Ansaugstufe) angeordnet ist. Ein bestimmtes Beispiel der Anzeige des Probengefäßes und der Leseeinrichtungen weist eine Kombination einer Schriftzeichenanzeige mit einem optischen Leser, der Kombination eines Strichcodeausdrucks mit einem Strichcodeleser oder die Kombination eines magnetischen Aufzeichnungsmediums mit einem magnetischen Leser auf. Es werden vorzugsweise jene Anzeigen an den Gefäßen, die zur Zeit der Probensammlung in einem Krankenhaus aufgezeichnet werden, verfügbar gemacht.
Neben der oben beschriebenen Nutzung kann die durch die erste Leseeinrichtung gelesene Probeninformation in eine elektronische Steuervorrichtung wie einen Mikroprozessor eingegeben werden und kann für die Anzeige des Meßresultats an der Nachstufe genutzt werden, und kann auch genutzt werden, um zu bestätigen, daß kein Untersuchungsfehler auftritt, durch Vergleichen der Meßanalyten, die gelesene Informationen der zweite Leseeinrichtung sind und tatsächlich gemessene Werte sind, mit zum Beispiel einem Vergleichsprogramm in der oben beschriebenen elektronischen Steuervorrichtung.
Eine weitere bevorzugte Zusatzkonstruktion der vorliegenden Erfindung ist der Aufbau, worin notwendige Informationen wie die Meßanalyten im voraus auf dem Reaktionsgefäß angezeigt werden oder magnetisch aufgezeichnet werden und durch die zweiten Leseeinrichtungen gelesen werden, die an einem Zwischenabschnitt des Übertragungsweges der Fördereinrichtung (vorzugsweise stromauswärts der Abteilungsgießstufe) angeordnet sind. Derselbe bestimmte Aufbau wie jener der oben beschriebenen ersten Leseeinrichtung kann als die Kombination der Anzeigen an den Probengefäßen mit der Leseeinrichtung verwendet werden. Die Information auf den Meßanalyten, die durch die zweite Leseeinrichtung gelesen wird, wird in die elektronische Steuervorrichtung wie den Mikroprozessor eingegeben und für die Anzeige des Meßresultats auf die gleiche Art wie in der ersten Leseeinrichtung verwendet, oder kann zum Vergleich und zur Zusammenstellung mit den Meßanalyten benutzt werden, die für das Probengefäß bestimmt sind und durch die erste Leseeinrichtung gelesen werden. Ferner kann die Information, die die Meßanalyten betrifft und auf dem Reaktionsgefäß angezeigt wird, wirksam zum Auswählen von Betriebsarten von verschiedenen Einrichtungen an der Reaktionsmeßstufe genutzt werden (wie eine Reagens-Abteilungsgießeinrichtung, einer Substrat-Abteilungsgießeinrichtung, usw.) wenn die in diesen Einrichtungen verwendeten Reagenzien verschieden sind.
In der vorliegenden Erfindung kann das bekannte Immuntest- Verfahren grundsätzlich als der Vorgang verwendet werden, der ausgeführt wird, wenn die zweite Fördereinrichtung an der Reaktionsmeßstufe vorbeigeht, und es können natürlich verschiedene Verbesserungen angewendet werden, um die Einrichtung der vorliegenden Erfindung effektiver zu betreiben. Ein Einschrittoder Zweischritt-Sandwichverfahren, das die Enzym-Markierung verwendet, wird vorzugsweise als das immunologische Reaktionsmessungssystem verwendet, obwohl es nicht besonders begrenzend ist.
Der Aufbau der typischen Reaktionsmeßstufe des vorliegenden Analysators, der ein solches Sandwichverfahren einsetzt, wird kurz erläutert werden. Ein Beispiel des Analysators des Einschritt-Systems ist mit den folgenden Einrichtungen stromabwärts der Abteilungsgießstufe zum abgeteilten Gießen desselben in jedes Reaktionsgefäß ausgestattet:
(1) eine Abteilungsgießeinrichtung für eine verdünnte Lösung zum abgeteilten Gießen einer verdünnten Probenlösung in das Reaktionsgefäß;
(2) eine Temperatursteuereinrichtung zum Ausführen der immunologischen Reaktion (Inkubation, Umrühren) in dem Reaktionsgefäß;
(3) eine B/F-Isolationseinrichtung zum Isolieren der reagierten Komponenten und der nichtreagierten Komponenten; und
(4) ein Meßinstrument zur Messung der optischen Leistung der Lösung in dem Reaktionsgefäß.
Nebenbei bemerkt kann die Abteilungsgießeinrichtung der Abteilungsgießstufe auch als die Abteilungsgießeinrichtung der verdünnten Lösung benutzt werden. In dem Fall der sogenannten EIA, die das Enzym als Markierung in der Vorrichtung verwendet, die die oben beschriebene Konstruktion aufweist, wird eine Substrat-Abteilungsgießeinrichtung in einer Vorstufe des optischen Meßinstruments (4) verwendet.
Die Arbeitsweise des erfindungsgemäßen automatischen Enzym- Immuntestanalysators wird schrittweise anhand des Falls erläutert werden, wo der Analysator die oben beschriebene Konstruktion aufweist und die Reaktion und Messung beispielhaft durch ein Einschritt-System ausgeführt werden.
Beim ersten Schritt wird jedes Reaktionsgefäß, in das der fixierte Antikörper und der durch das Enzym markierte im voraus gefüllt werden, durch die zweite Fördereinrichtung zu der Abteilungsgießstufe befördert und übertragen. Andererseits wird das entsprechende Probengefäß zu der Ansaugstufe übertragen (oder wird andauernd an der Ansaugstufe von der Abteilungsgießstufe für das vorhergehende Reaktionsgefäß gestoppt gehalten), und es werden zum Beispiel das Absaugen der Probe aus dem Probengefäß und das Abteilungsgießen der abgesaugten Probe in das Reaktionsgefäß, und wenn notwendig das Abteilungsgießen der verdünnten Lösung durch eine bewegliche Pipetteneinrichtung als Abteilungsgießeinrichtung ausgeführt. Auf diese Art wird das Compositglied des fixierten Antikörper-Antigens-markierten Antikörpers innerhalb des Reaktionsgefäßes gebildet.
Danach werden beim zweiten Schritt andere überschüssige Reagenzien und die Probe einer B/F-Isolation unterzogen, während das oben beschriebene Compositglied in dem Reaktionsgefäß gelassen wird, und die Substrat-Lösung des Markierungsenzyms wird beim dritten Schritt abgeteilt in das Reaktionsgefäß gefüllt.
Beim vierten Schritt wird die Veränderung des durch die Enzymaktivität erzeugten Substrats (z.B. die Veränderung der Färbung des farblosen Substrats infolge der Zersetzung) durch das optische Meßinstrument gemessen und das Ergebnis der Messung wird in der Aufzeichnungseinheit wie der elektronischen Steuervorrichtung aufgezeichnet. Das Ergebnis der Messung wird auch durch einen geeigneten Drucker oder dergleichen ausgedruckt, und die Messung wird folglich vollendet. Die oben beschriebenen Vorgänge werden wiederholt für jede Probe und für jedes Meßanalyt ausgeführt.
Wie aus der oben gegebenen Erläuterung zu entnehmen ist, kann der erfindungsgemäße Analysator anders als die Arbeitsweise des manuellen Haltens der Probengefäße in den Abständen, die durch die Anzahl der Meßanalyten bestimmt werden, auf einer der Fördereinrichtungen, und die Arbeitweise des manuellen Haltens der Reaktionsgefäße durch die mechanisierten Einrichtungen auf der anderen Fördereinrichtung, automatisch alle Tätigkeiten ausführen. Überdies kann jede Einrichtung leicht als eine unabhängige Einrichtung aufgebaut werden, da die verschiedenen notwendigen Einrichtungen für den Immuntest an den Zwischenabschnitten des Übertragungsweges zum stoßweisen Drehen der beiden Fördereinrichtungen angeordnet sind, so daß die Tätigkeiten für die gestoppten Gefäße durch mechanische Einrichtungen ausgeführt werden können.
Folglich kann die Grundkonstruktion des Analysators, die in der typischen Abfolge von oben beschriebenen Bearbeitungsschritten erläutert wird, eine sehr hohe Gestaltungsfreiheit dadurch aufweisen, daß der Analysator in der Gestaltung und für die Anwendungszwecke auf verschiedene Arten geändert werden kann, ohne die Konstruktion zu ändern, daß die beiden Fördereinrichtungen gedreht werden. Um den Analysator zum Beispiel zum Zweischrittsystem zu ändern, kann die zweite B/F-Isolationseinrichtung und die Einrichtung zum abgeteilten Füllen des markierten Antikörpers leicht angeordnet werden, und in dem Analysator, der die Einrichtung für ein solches Zweischrittsystem aufweist, ist es möglich, den Analysator als Einschritt- System durch Stoppen der entsprechenden Einrichtung zu betreiben.
Das stoßweise Timing der Zufuhr der Fördereinrichtung im erfindungsgemäßen Analysator kann mit der notwendigen Zeit der Einrichtung bestimmt werden, die die längste Tätigkeitszeit unter den verschiedenen längs des Übertragungsweges angeordneten Einrichtungen aufweist, wobei sie die Referenz ist.
Der Übertragungsweg kann zum Beispiel durch Kombinieren einer planen Ebene, auf der die Fördereinrichtungen, wie die End loskettenfördereinrichtungen angeordnet werden, und die eine sich drehende Oberfläche für sie bereitstellt, Zahnrädem zum Drehen der Fördereinrichtung, Drehbändern, Nockeneinrichtungen und anderen Antriebseinrichtungen aufgebaut werden. Geeignete Temperatursteuereinheiten sind vorzugsweise längs des Übertragungsweges angeordnet, um eine geeignete Temperatur für die immunologische Reaktion und die Enzym-Reaktion in der Übertragungseinrichtung zu halten.
Verschiedene Arten von Reaktionsgefäßen werden als die in der vorliegenden Erfindung verwendete Reaktionsgefäße vorbereitet. Die festen Phasen, an denen der Antikörper oder das Antigen fixiert werden, werden in die Gefäße gepackt und unterschiedliche Objektsubstanzen (physiologisch aktive Substanzen, usw.) in der Probe als das Meßobjekt werden in unterschiedliche Reaktionsgefäße gepackt. In dem Fall des Einschritt-Systems wird auch das Reaktionsgefäß vorbereitet, in das auch der markierte Antikörper im voraus gepackt wird. Überdies wird die Öffnung jedes Reaktionsgefäßes vorzugsweise zum Beispiel durch eine Aluminiumfolie versiegelt, damit nicht Fremdstoffe während der üblichen Lagerung beigemischt werden, und ein Drucken der Codes der Meßanalytennamen auf diese Folie wird als eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung empfohlen.
Wenn ein solches Reaktionsgefäß des Folienversiegelungstyps benutzt wird, wird eine versiegelungsaufbrecceinrichtung vorzugsweise stromauswärts der Abteilungsgießstufe der zweiten Fördereinrichtung angeordnet und eine bekannte Einrichtung kann als eine solche Versiegelungsaufbrecheinrichtung verwendet werden.
Die oben beschriebene Probenabteilungsgießeinrichtung ist nicht besonders beschränkend. Im allgemeinen ist ein typisches Beispiel einer solchen Einrichtung eine bewegliche Pipetteneinrichtung, die die Probe aus dem zu der Ansaugstufe übertragenen und dort gestoppten Probengefäß absaugt und sich dann zu der Abteilungsgießstufe bewegt, um die abgesaugte Probe abgeteilt in das Reaktionsgefäß zu füllen. Die Bewegung der Pipetteneinrichtung kann entweder eine parallele Bewegung oder schaukelnd sein, und es wird, wann auch immer notwendig, vorzugsweise eine Anhebeeinrichtung angeordnet, die fähig ist, sich in das Gefäß abzusenken. Es wird ferner bevorzugt, einen Pipettenwaschquelle, ein Mundloch für die verdünnte Lösung und dergleichen, in dem Bewegungsweg dieser Pipetteneinrichtung anzuordnen und eine Lösungsliefervorrichtung zum Liefern der verdünnten Lösung, der Waschlösung, usw. an diese Pipetteneinrichtung anzuschließen.
Die Inkubatoreinrichtung (2) zum Ausführen der immunologischen Reaktion (Temperatursteuerung, Umrühren), die bei dem oben beschriebenen typischen Analysator erläutert worden ist, wird geeignet als Teil des Fördereinrichtungsübertragungsweges stromabwärts der Abteilungsgießstufe angeordnet. Diese Inkubationseinrichtung kann im wesentlichen durch Anordnen des Übertragungsweges, der eine Inkubatoreinrichtung und eine vorherbestimmte Länge aufweist, aufgebaut werden, jedoch wird vorzugsweise eine Magneteinrichtung durch Packen der magnetischen Partikel in das Reaktionsgefäß zum Bewirken, daß ein schwingendes Magnetfelde auf den Übertragungsweg wirkt, angeordnet. Denn so kann der Lösung innerhalb des Reaktionsgefäßes eine Umrührung vermittelt werden. Die magnetischen Partikel können auch als die feste Phase zum Fixieren des immobilisierten Antikörpers und dergleichen verwendet werden.
Obwohl sein Aufbau nicht besonders beschränkend ist, ist die B/F-Isolationseinrichtung in den meisten Fällen geeigneterweise von der Art, in der die waschlösung abgeteilt von der Einspritzdüse in das Reaktionsgefäß gegossen wird und die Lösung durch die Absaugdüse abgesogen und abgeführt wird.
Ein optisches Photometer zum Beispiel, das an der letzten Stufe der Reaktionsmeßstufe angeordnet ist, soll ein Enzym oder ein fluoreszierendes Material messen, wenn die Markierung des markierten Antikörpers das Enzym oder das fluoreszierende Material ist, und ein radioaktive Strahlen auf spürendes Meßinstrument wird verwendet, wenn ein radioaktives Material als die Markierung verwendet wird. Ein optisches Auflicht-Photometer wird empfohlen, um die Konstruktion des automatischen Immuntestanalysators einfach zu machen.
Im allgemeinen wird eine elektronische Steuervorrichtung verwendet, die einen Mikroprozessor verwendet, um den erfindungsgemäßen Analysator zu betreiben. Diese elektronische Steuervorrichtung kann durch Verwendung einer bekannten elektronischen Schaltungstechnik aufgebaut werden, jedoch wird im Fall des erfindungsgemäßen Analysators die Timingsteuerung vorzugsweise zum Beispiel von einem Hauptcomputer gemacht und der Betrieb jeder Einrichtung wird vorzugsweise abgeteilt durch einen lokalen Mikroprozessor in übereinstimmung mit einem vorherbestimmte Abfolgeprogramm gesteuert, da gegenseitige Steuerinformationen im wesentlichen nicht notwendig sind, außer daß die stoßweise Antriebssteuerung der Fördereinrichtung, die Ruhepausesteuerung der Zahnräder an der Ansaugstufe und die Steuerung von verschiedenen Einrichtungen an der Reaktionsmeßstufe zu dem verbundenen Timing zwischen ihnen gesteuert werden muß. Gemäß diesem System bleibt die Steuerung der gemeinsamen Einrichtungen unverändert und nur die veränderten Abschnitte werden ersetzt oder verbessert, um jede Gestaltungsänderung zu meistern.
Das wie oben gekennzeichnete, für den erfindungsgemäßen Analysator notwendige Steuersystem kann durch ein im voraus in dem lokalen Prozessor zum Betreiben der einzelnen Einrichtungen zusammengestelltes bestimmtes Abfolgeprogramm und durch Einstellen der Timings zum Einrichten des Timings zwischen dem Starttiming des Betriebs jeder Einrichtung basierend auf dem Programm und dem stoßweisen Antreiben der Fördereinrichtung bereitgestellt werden. Präziser ist es möglich, zum Beispiel ein System einzusetzen, das die eingegebene Information aus der ersten Leseeinrichtung (oder der Eingabeeinrichtung wie der schon beschriebenen Zehnertastatur) und von der zweiten Leseeinrichtung durch ein Schieberegister hält und aufeinanderfolgend das Betriebstiming jeder Einrichtung durch Zählen der Arbeit des stoßweisen Antriebs der Fördereinrichtung bereitstellt. Die Betriebsabfolge jeder Einrichtung kann durch Programmieren der oben beschriebenen Erläuterung gegebenen Arbeitsvorgänge bereitgestellt werden.
Die Erfindung kann auf verschiedene Arten in die Praxis umgesetzt werden, und es werden eine Anzahl von spezifischen Ausführungsformen beispielhaft beschrieben werden, um die Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen zu veranschaulichen. Es zeigen:
Fig. 1 eine erläuternde schematische Darstellung, die nützlich zum Erläutern des Aufbaus eines Analysators gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist;
Fig. 2 eine erläuternde Ansicht, die nützlich zum detaillierten Erläutern der Einsetzarbeit jedes Containers in der Einsetzstufe A ist;
Fig. 3 eine erläuternde Ansicht, die nützlich zum Erläutern des Aufbaus und der Bewegung jedes in der Einsetzstufe A des Analysators eingesetzten Behälters 2, 4 ist, während er zu einer Ansaugstufe B und einer Abteilungsgießstufe D übertragen wird;
Figuren 4(a) - 4(d) erläuternde Ansichten, die nützlich zum aufeinanderfolgenden Erläutern der Bewegung jedes Behälters sind;
Figuren 5(a) und 5(b) perspektivische Ansichten der Pipetteneinrichtungen, die in der vorliegende Erfindung jeweils benutzt werden.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detailliert unter Bezugnahme auf deren bevorzugten Ausführungsformen erläutert werden, die in den begleitenden Zeichnungen gezeigt werden.

Ausführungsform 1

Die Figuren 1 bis 4 zeigen die Ausführungsform, in der die vorliegende Erfindung auf ein Immuntestverfahren (EIA) angewendet wird, das eine Enzym-Markierung eines Zweischritt-Systems verwendet. Folglich verwendet diese Ausführungsform Reaktionsgefäße, von denen in jedes ein fixierter Antikörper, der durch Fixieren eines Antikörpers an einer feste Phase hergestellt wird (wobei die Phase in dieser Ausführungsform magnetische Partikel sind) im voraus gepackt wird. Obwohl ein fixierter Antikörper wie oben beschrieben für eine Antigenmessung verwendet wird, kann natürlich ein fixiertes Antigen für eine Antikörpermessung verwendet werden.
Fig. 1 ist eine erläuternde schematische Darstellung, auf die Bezug genommen werden wird, um den Umriß des Aufbaus des Analysators dieser Ausführungsform zu erläutern. Bezugsziffer 1 stellt eine erste Fördereinrichtung (die Probengefäßübertragungsfördereinrichtung) dar. Diese Fördereinrichtung 1 weist darauf eine große Anzahl von Öffnungen (die Halterungsabschnitte) 11a (siehe Fig. 2) auf, die mit vorherbestimmten Lükken zwischen ihnen ausgebildet sind, und ist angeordnet, um stoßweise mit einem vorherbestimmten Zeitabstand t durch eine (in Fig. 1 nicht gezeigte) Antriebseinrichtung angetrieben zu werden, um sich längs eines geschlossenen Schleifenweges von einer Einsetzstufe oder Zone zu bewegen, die durch das Zeichen A in der Zeichnung dargestellt wird, und wieder zu ihr zurückzukehren, wenn sie durch eine Ansaugstufe oder Zone B gegangen ist. Die erste Fördereinrichtung 1 in dieser Ausführungsform besteht aus einer Endloskettenfördereinrichtung, die zur Zickzackbewegung fähig ist, wie später unter Bezugnahme auf Fig. 2 erläutert werden wird, und ist auf eine solche Art angeordnet, daß sie einen Aufenthalt- oder Ruhepausenstufe oder Zone C besitzt, wo sie in einer Zickzackform zwischen der Einsetzstufe A und der Ansaugstufe B bleiben oder ruhen kann. Das Zeichen F (siehe Fig. 1) stellt eine weitere Aufenthalt- oder Ruhepausenstufe oder Zone dar, die stromabwärts der Ansaugstufe B angeordnet ist und bei der die erste Fördereinrichtung in der Zickzackform bleiben oder ruhen kann.
Die große Anzahl von Gliedern 2, 2, 2, die an der ersten Fördereinrichtung 1 in Fig. 1 gezeigt werden, sind Probengefäße. (Diese werden in den Figuren 2, 3 und 4 als 1s, 2s, 3s bezeichnet). Obwohl die Probengefäße gezeigt werden, als würde ein Gefäß in jeder Öffnung 11a, 11a, 11a, ... (nicht in Fig. 1 gezeigt) der Bequemlichkeit willen (siehe jedoch Fig. 2) gehalten werden, werden sie tatsächlich in der Praxis in die Öffnungen 11a, 11a, 11a, ... überspringend oder auslassend eingepaßt und durch sie gehalten, so daß leere Öffnungen zwischen benachbarten Gefäßen übriggelassen werden. Dieser Punkt und der Grund dafür werden in weiteren Details unter Bezugnahme auf Fig. 3 erläutert werden.
Bezugsziffer 3 stellt eine zweite Fördereinrichtung (die Reaktionsgefäßübertragungsfördereinrichtung) dar. Die zweite Fördereinrichtung 3 in dieser Ausführungsform weist denselben Aufbau wie die erste oben beschriebene Fördereinrichtung 1 auf und weist eine große Anzahl von (in Fig. 1 nicht gezeigten) Öffnungen 13a (siehe Fig. 2) auf, die mit vorherbestimmten Lücken zwischen ihnen in die Übertragungsrichtung zum Halten von Reaktionsgefäßen 4 ausgebildet sind. (Diese werden in den Figuren 2, 3 und 4 als 1a, 1b, 1c, 2b, 2c, 3a bezeichnet). Diese Fördereinrichtung 3 ist so angeordnet, daß sie stoßweise durch eine (in der Zeichnung nicht gezeigte) Antriebseinrichtung mit einem vorherbestimmten Zeitabstand t angetrieben wird, um sich längs eines geschlossenen Endlosschleifenweges von der Einsetzstufe oder Zone A wieder zurück zu der Einsetzstufe A über eine Abteilungsgießstufe oder Zone D und dann durch eine Reaktionsmeßstufe oder Zone F zu bewegen, wo eine Inkubatorheizvorrichtung 31 angeordnet ist. Die zweite Fördereinrichtung 3, auch in dieser Ausführungsform, besteht aus einerendloskettenart, die fähig zur Zickzackbewegung ist. Nebenbei bemerkt werden die Einsetzstufen der ersten und zweiten Fördereinrichtungen 1 und 3 gemeinsam durch das Zeichen A dargestellt. Die Inkubatorheizvorrichtung 31 in dieser Ausführungsform kann von einem solchen Typ sein, der durch Binden eines bahnartigen Wärmeerzeugers an die untere Oberfläche oder einer flachen Bahn, die den Übertragungsweg bildet, hergestellt wird, und es wird bewirkt, daß ein Strom durch diesen Wärmeerzeugers fließt, um die Temperatur auf eine vorherbestimmte Temperatur zu regeln. Gemäß einem solchen Aufbau, kann die Thermostateinrichtung sehr einfach aufgebaut werden.
In der oben beschriebenen Konstruktion sind die für die erste Fördereinrichtung 1 angeordnete Ansaugstufe B und die für die zweite Fördereinrichtung 3 angeordnete Abteilungsgießstufe D nahe zueinander angeordnet, so daß die Ansaug- und Abteilungsgießvorgänge der Probe zwischen ihnen ausgeführt werden können. Folglich wirkt eine durch die Bezugsziffer 8 dargestellte Pipetteneinrichtung als die Abteilungsgießeinrichtung und ist so angeordnet, daß sie fähig ist, eine geeignete Menge der Probe aus dem Probengefäß 2 abzusaugen, das durch die Fördereinrichtung 1 zu der Ansaugstufe B übertragen und dort gestoppt worden ist, und es abgeteilt, d.h. in Anteilen, in der Abteilungsgießstufe D in längs des Weges der Fördereinrichtung 2 angeordnete Reaktionsgefäße 4 zu gießen.
Einrichtungen, die die in den Figuren 5(a) und 5(b) gezeigten Aufbauten aufweisen, können zum Beispiel als die Pipetteneinrichtung 8 verwendet werden. In dem in Fig. 5(a) gezeigten Einrichtungsaufbau wird ein Halter 804, der integral mit einer Pipettendüse 802 ist, durch ein horizontales Schiebegestell 801 auf eine solche Art gehalten, daß er horizontal in eine d1 - d2-Richtung verschiebbar ist, und wird ferner durch ein vertikales Schiebegestell 803 auf eine solche Art gehalten, daß er vertikal verschiebbar ist. In dem in Fig. 5(b) gezeigten Aufbau der Pipetteneinrichtung wird ein Halter 807, der integral mit einer Pipettendüse 806 an dem oberen Ende einer vertikalen Welle 805 gehalten, die fähig ist, sich auf und ab zu bewegen und auch fähig ist, sich um eine Achse zu drehen, so daß die Pipettendüse 806 die Probe infolge der vertikalen Bewegung und Drehung dieser vertikalen Welle 805 ansaugen und abgeteilt, d.h. in Anteilen gießen kann.
Zurückkehrend zu Fig. 1 ist die Pipettendüse 802 (oder 806) dieser Pipetteneinrichtung mit einer Zylinderpumpe 33 zum Ansaugen und Abführen einer Lösung durch eine flexible Röhre 810 verbunden, und diese Zylinderpumpe 33 ist mit einem Waschlösungstank 17 oder der Pipettendüse durch ein elektromagnetisches Dreiwegeventil 34 verbunden, so daß die Düse durch Liefern und Spritzen der Waschlösung zu der Düse nach Vollendung des Ansaugens und abgeteilten Gießens der Probe gewaschen werden kann.
Ein Mundloch 6 für die verdünnte Lösung ist zwischen der Ansaugstufe Bund der Abteilungsgießstufe D angeordnet, wo sich die Pipetteneinrichtung bewegt, und eine geeignete Menge einer verdünnten Lösung kann zu einer Quelle 601 der verdünnten Lösung dieses Mundloches 6 für die verdünnte Lösung von einem Reservoir 12 der verdünnten Lösung geliefert werden. Bezugsziffer 10 stellt eine Zylinderpumpe zum Liefern der verdünnten Lösung dar, und 11 ist ein elektromagnetisches Dreiwegeventil. Bezugsziffer 602 stellt einen überschüssigen Flüssigkeitsabschnitt des Mundloches für die verdünnte Lösung dar, der die verdünnte Lösung, die von dem Reservoir 601 der verdünnten Lösung herausfließt, in das Überlaufsystem zu einem Tank 18 für überschüssige Flüssigkeit abführt. Der Spitzenabschnitt der Pipettendüse 802 (oder 806) kann gewaschen werden, indem bewirkt wird, daß die verdünnten Lösung in das Überlaufsystem fließt, während die Pipettendüse 802 (oder 806) in die Quelle 601 der verdünnten Lösung eingetaucht wird. Bezugsziffer 19 stellt eine Absaugpumpe zum Bewirken dar, daß eine Lösungsansaugkraft auf den Tank 18 für überschüssige Flüssigkeit wirkt, und Bezugsziffer 9 stellt ein im Weg der überschüssigen Flüssigkeit angeordnetes elektromagnetisches Ventil dar.
Die Arbeitsvorgänge der Abteilungsgießeinrichtung einschließlich der Pipetteneinrichtung, die den oben beschriebenen Aufbau aufweisen, werden durch den Befehl eines (nicht gezeigten) lokalen Mikroprozessors ausgeführt, an dem ein Abfolgeprogramm für eine Reihe von Arbeitsvorgängen im voraus eingerichtet wird. Mit anderen Worten, wenn die entsprechenden Probengefäße 2 und Reaktionsgefäße 4 an der jeweiligen Ansaugstufe B und Abteilungsgießstufe D durch die stoßweise Bewegung der ersten und zweiten Fördereinrichtungen gestoppt werden, wird der Betrieb der Abteilungsgießeinrichtung von Befehlen gestartet, die in einem in der Zeichnung nicht gezeigten Hauptcomputer enthalten sind und von ihm geliefert werden. Die folgenden Arbeitsvorgänge a - d werden wiederholt ausgeführt, jedesmal wenn eine Probe abgeteilt gegossen wird:
a. Die Pipettendüse 802 (oder 806) wird in das Reservoir 601 der verdünnten Lösung des Mundloches 6 für die verdünnte Lösung abgesenkt und saugt die verdünnte Lösung an.
b. Dann wird die Pipettendüse 802 (oder 806) zu der Ansaugstufe B bewegt und saugt die Probe aus dem Probengefäß 2 an.
c. Die Pipettendüse 802 (oder 806) wird zu der Abteilungsgießstufe D bewegt, wo sie die angesaugte Lösung (die Probe und die verdünnte Lösüng) abgeteilt in die Reaktionsgefäße 4 füllt.
d. Die Pipettendüse 802 (oder 806) wird zu dem Abschnitt 602 mit überschüssiger Flüssigkeit des Mundloches 6 der verdünnten Lösung bewegt und gewaschen, indem bewirkt wird, das die Waschlösung aus dem Waschlösungstank 17 fließt.
Nebenbei bemerkt ist ein Pegelfühler 811 längs der Pipettendüse 802 (oder 806) angeordnet und kann ein Signal zur Steuerung der vertikalen Bewegung der Pipettendüse 802 ermitteln.
Bezugsziffer 5 stellt eine Versiegelungaufbrecheinrichtung dar, die stromauswärts der Abteilungsgießstufe D der zweiten Fördereinrichtung 3 angeordnet ist. Sie wird verwendet, wenn ein zum Beispiel becherartiges Reaktionsgefäß, dessen obere Oberflächenöf fnung mit einer Aluminiumfolie versiegelt ist, verwendet wird. Präziser wird vorzugsweise eine Einrichtung eingesetzt, die die Folie durch Auf- und Abbewegen eines stabartigen Gliedes aufbricht, das ein keilförmiges scharfes unteres Ende aufweist.
Das Reaktionsgefäß 4, in das die Probe abgeteilt gefüllt wird, wird dann durch die stoßweise Bewegung der zweiten Fördereinrichtung 3 zu der Reaktionsmeßstufe E übertragen und eine Inkubation wird für eine vorherbestimmte Zeit unter der durch die Inkubationseinrichtung 31 gegebenen Bedingung ausgeführt. In der Inkubationseinrichtung dieser Ausführungsform, wird bewirkt, daß ein oszillierendes Magnetfeld, das durch eine Magnetplatte 32 erzeugt wird, auf das Reaktionsgefäß zusammen mit der Temperatursteuerung durch die oben beschriebene Thermostateinrichtung wirkt. Die Magnetplatte 32 in dieser Ausführungsform kann von dem Typ sein, in dem Permanentmagnete an einer Stange fixiert sind, die sich in Fig. 1 nach rechts und links mit vorherbestimmten Lücken zwischen ihnen erstreckt und diese Stange wird mit einer vorherbestimmte Amplitude nach links und rechts hin und her bewegt. Auf diese Art wird bewirkt, daß das schwingende Magnetfeld auf die (nicht gezeigten) magnetischen Partikel wirkt, die vorzugsweise als die feste Phase verwendet werden, an die der fixierende Antikörper gekoppelt wird, der in das Reaktionsgefäß gepackt wird, und die Lösung innerhalb des Reaktionsgefäßes folglich umgerührt werden kann.
Nachdem die Inkubation während der vorherbestimmten Periode ausgeführt worden ist, wird das Reaktionsgefäß 4 dann an der ersten B/F-Isolationseinrichtung 13 plaziert, wo die Reaktionsreste und dergleichen entfernt werden. Nebenbei bemerkt, der Abschnitt zwischen der Abteilungsgießstufe D und der ersten B/ F-Isolationseinrichtung 13 wird in Fig. 1 als ein kurzer Übertragungsweg gezeigt, jedoch kann die Länge dieses Übertragungsweges natürlich auf eine geeignete Länge entsprechend der für die Inkubation notwendigen Zeit eingestellt werden.
In dieser ersten B/F-Isolationseinrichtung 13, weist eine B/FSonde einen Doppelrohraufbau auf und ist so angeordnet, daß sie sich auf und ab bewegen kann, die Waschlösung wird in ihr Mittelinnenrohr 131 geliefert und es wird bewirkt, daß eine Ansaugkraft von zwischen dem Innenrohr 131 und seinem Außenrohr 132 wirkt, um die Lösung innerhalb des Reaktionsgefäßes anzusaugen und abzuführen Das Innenrohr 131 ist mit dem Waschlösungstank 17 durch elektromagnetische Dreiwegeventile 35, 16 verbunden, so daß die Waschlösung von dem Tank 17 durch die Zylinderpumpe 15 geliefert werden kann. Das Außenrohr 132 ist mit dem Tank 18 für überschüssige Flüssigkeit durch ein elektromagnetisches Dreiwegeventil 20 verbunden. Nebenbei bemerkt, braucht die Sonde der B/F-Isolationseinrichtung nicht besonders auf den oben beschriebenen Doppelrohraufbau beschränkt sein, sondern kann von jedem Typ sein, in dem zum Beispiel ein Lösungszufuhrrohr und eine Lösungsabführrohr in das Reaktionsgefäß parallel zueinander eingepaßt sind.
Dann wird das Reaktionsgefäß 4 zu einer Reagensabteilungsgießposition 23 übertragen und ein vorherbestimmtes Reagens, das gemäß jedem Meßanalyt des Reaktionsgefäßes vorgesehen ist, wird aus der Reagensabteilungsgießeinrichtung 21 abgeteilt gefüllt. Die Reagensabteilungsgießeinrichtung 21 dieser Ausführungsform weist zum Beispiel den folgenden Aufbau auf. Mehrere Reagenstanks 22a, 22b, ... sind auf einem vorherbestimmten konzentrischen Kreis angeordnet und jeder Reagenstank ist mit einer manuellen Schiebepumpe 221 ausgestattet, so daß ein Hebel 211, der zum Auswählen seiner Position durch das Drehungssystem fähig ist, die Lösung zuführen kann, wenn er nach unten bewegt wird. Die Auswahl der Reagenzien durch die Drehung dieses Hebels 211 und das Timing seiner Abwärtsbewegung werden gemäß dem Abfolgeprogramm, das im voraus in dem (nicht gezeigten) lokalen Mikroprozessor in Übereinstimmung mit dem Inhalt des Meßanalyts eingerichtet wird, der durch einen später auftauchenden zweiten Leser gelesen wird, und gemäß dem Betriebssignal der stoßweisen Drehung der erste Fördereinrichtung ausgewählt.
Der Hebel 211 der Reagensabteilungsgießeinrichtung in dieser Ausführungsform wird auch als der Betriebsabschnitt oder ein später erscheinender Substratabteilungsgießeinrichtung 24 verwendet.
In dem Reaktionsgefäß 4 findet daher die immunologische Reaktion zwischen dem an die Oberfläche der magnetischen Partikel gekoppelten fixierten Antikörper, die im voraus in das Reaktionsgefäß gepackt werden, dem in der Probe enthaltenen Antigen (der Substanz als dem Objekt der Messung und Untersuchung) und dem zum Reaktionsgefäß hinzugefügten markierten (Enzym)Antikörper im Reagens statt, und ein Compositglied des fixierten Antikörpers - des Antigens - des markierten Antikörpers wird gebildet.
Danach wird das Reaktionsgefäß 4 zur Position der zweiten B/F-Isolationseinrichtung 25 übertragen, wo die Reaktionsreste und dergleichen entfernt werden. Diese zweite B/F-Isolationseinrichtung 25 kann genau denselben Aufbau wie jenen der ersten schon beschrieben B/F-Isolationseinrichtung 13 aufweisen.
Dann wird das Substrat abgeteilt in das Reaktionsgefäß 4 durch die Substratabteilungsgießeinrichtung 24 an der Substrateabteilungsgießposition gefüllt. Diese Substratabteilungsgießeinrichtung 24 liefert das Substrat in das Reaktionsgefäß durch einen Thermostatabschnitt 243, der aus einem spulenartigen Rohr besteht, durch die Pumpe 242 des manuellen Schiebetyps, die durch den Hebel 211 betrieben wird, aus dem Substrattank 241 wie oben beschrieben. Der aus einem aus spulenartigen Rohr bestehende Thermostatabschnitt 243 wird zum Beispiel aufgebaut, indem man einen (nicht gezeigten) Heizdraht durch die Mitte des spulenartigen Rohrs gehen läßt, um die Temperatur des Substrats zu regeln, das abgeteilt durch in der Zeichnung nicht gezeigte Temperatursteuereinrichtungen gefüllt werden soll. Das Substrat kann einfach sein, wenn die Art des als die Markierung verwendeten Enzyms nur eine ist, wenn aber unterschiedliche Arten von Enzymen benutzt werden, können mehrere Substrattanks 241 (wobei jeder integral die Pumpe 242 aufweist und darin die unterschiedlichen Substrate speichert) auf demselben konzentrischen Kreis angeordnet werden, wie jenen der Tanks der schon beschriebenen Reagensabteilungsgießeinrichtung.
Das Reaktionsgefäß 4 in das das Substrat auf diese Art abgeteilt gefüllt wird, wird dann zu einer Fluoreszenzmeßstelle übertragen, um die von dem Substrat emittierte Fluoreszenz durch ein Photometer 27 zu messen. Dieses Photometer 27 weist zum Beispiel eine kalte Kathodenentladungsröhre 271, einen dichromatischen Spiegel 272, einen Signaldetektor 273, einen Referenzdetektor 274, eine Linse 275 und dergleichen auf.
Auf diese Art wird die optische Anderung gemessen, die durch die Reaktion zwischen dem Markierungsenzym (dessen Menge proportional zu der Menge des in der Probe enthaltenen Antigens ist), das an den fixierten Antikörper innerhalb des Reaktionsgefäßes gekoppelt ist, und dem Substrat erzeugt wird, und diese photometrischen Daten werden in den in der Zeichnung nicht gezeigten Hauptcomputer eingegeben, um die Konzentration des beabsichtigten Objektstoffes zu berechnen.
Dieser Berechnungswert wird in einem Speicher gespeichert oder wenn nötig als Papierausdrucksdaten durch Ausgabeeinrichtungen wie einen Drucker ausgegeben. In diesem Fall können gelesene Daten von später erscheinenden ersten und zweiten Lesern natürlich aufgezeichnet oder als die Anzeigeanalyten des Meßwerts ausgegeben werden. Nachdem diese Photometrie beendet ist, wird das Reaktionsgefäß zur Einsetzstufe A mit der Drehung der Fördereinrichtung zurückgebracht, jedoch ist es im allgemeinen ratsam, es außerhalb des Analysators durch Anordnen einer in der Zeichnung nicht gezeigten Gefäßabführeinrichtung an einem Zwischenabschnitt dieses Rückübertragungsweges abzuführen Diese Gefäßabführeinrichtung wird vorzugsweise auf die gleiche Weise für die Probengefäße auf der ersten Fördereinrichtung 1 angeordnet.
Die oben gegebene Erläuterung erläutert den Umriß oder den Aufbau des erfindungsgemäßen Immuntestanalysators und den Grundriß seiner Arbeitsweise. Im folgenden wird der detaillierte Aufbau und die Arbeitsweise jedes Abschnitts in weiteren Details unter Bezugnahme auf Fig. 2 und die folgenden erläutert werden.
Fig. 2 ist eine erläuternde Ansicht, die nützlich zum detaillierten Erläutern der Einsetzarbeit jedes Containers in der Einsetzstufe A oder Zone A ist, und Fig. 3 ist eine erläuternde Ansicht, die nützlich zum Erläutern des Aufbaus und der Bewegung von jedem der in der Einsetzstufe A des Analysators eingesetzten Behälter 2, 4 ist, während sie jeweils zu einer Ansaugstufe B und einer Abteilungsgießstufe D übertragen werden.
In Fig. 2 sind, wenn sich die endlos drehende geschlossene Schleife der erste Fördereinrichtung 1 sich dreht und zu der Einsetzstufe A in dieser Ausführungsform zurückkehrt, ihre Öffnungen 11a, 11a, 11a, .. leer, und beschreiben eine U-Form, nachdem sie an dem Zwischenpunkt des Übertragungsweges umkehren, der wie in der Zeichnung gezeigt eine vorherbestimmte Länge an der Einsetzstufe A aufweist. In dem U-förmigen Übertragungsweg innerhalb dieser Einsetzstufe A, werden die Nummern von Nr. (1) bis (24) aufeinanderfolgend jeder Öffnung 11a gegeben, mit der Position auf der stromaufwärtigen Seite des Übertragungsweges, nahe der Ansaugstufe B als den Bezugspunkt Nr. (1).
Ähnlich sind, wenn die sich endlos drehende zweite Fördereinrichtung sich dreht und zu der Einsetzstufe A in dieser Ausführungsform zurückkehrt, ihre Öffnungen 13a, 13a, 13a, ... leer und der Übertragungsweg ist in der U-Form auf die gleiche Art wie in der erste Fördereinrichtung angeordnet. Die Anzeignummern (1) bis (24) werden ebenso längs des Übertragungsweges gegeben, wobei die Position auf der stromabwärtigen Seite der Übertragung nahe der Abteilungsgießstufe D der Bezugspunkt Nr. (1) ist.
Als ein veranschaulichendes Beispiel werden Gefäße in Öffnungen dieser Fördereinrichtungen 1, 3 in der folgenden Art in dem Fall eingepaßt, wenn die erste Probe die drei Meßanalyten (a, b, c) aufweist, die zweite Probe zwei Meßanalyten (b, c) aufweist und die dritte Probe ein Meßanalyt (a) aufweist, jeweils eingesetzt werden.
Das Probengefäß für die erste Probe wird als 1S dargestellt, was die erste Probe bedeutet, und die Probengefäße für die zweiten und dritten Proben werden ebenso durch 2S, 3S und so weiter dargestellt. Das Gefäß für die erste Probe 1S wird in die Öffnung am Bezugspunkt Nr. (1) der Einsetzstufe A der ersten Fördereinrichtung 1 eingepaßt und eingesetzt. Da diese Probe drei Meßanalyten aufweist, bleiben die mit (2) und (3) numerierten Öffnungen 11a leer. Nebenbei bemerkt werden die leeren Öffnungen 11a in der Zeichnung zum Zwecke der Klarstellung durch schräge Linien dargestellt.
Dann wird das Probengefäß 2S in die mit (4) numerierte Öffnung 11a eingepaßt und die Öffnung Nr. (5) bleibt leer. Das Probengefäß 3S wird in die Öffnung Nr. (6) eingepaßt (Da diese Probe nur ein Analyt aufweist, würde die nächste Probe in die Öffnung an der Position Nr. 7 gesetzt werden).
Auf diese Art werden an der ersten Fördereinrichtung 1 abhängig von den Nummern der Meßanalyten (3, 2, 1 in dieser Ausführungsform) wie in der Zeichnung gezeigt offene Zonen I, II und III definiert, und jedes entsprechende Probengefäß wird in die führende Öffnung jeder offenen Zone eingepaßt.
Andererseits werden das Reaktionsgefäß, das das Analyt 1a aufweist, das Reaktionsgefäß, das das Analyt lb aufweist, das Reaktionsgefäß, das das Analyt 1c aufweist, das Reaktionsgefäß, das das Analyt 2a aufweist, das Reaktionsgefäß, das das Analyt 2b aufweist, und das Reaktionsgefäß, das das Analyt 3a aufweist, jeweils aufeinanderfolgend in die mit (1), (2), (3), (4), (5) und (6) numerierten Öffnungen 13a der zweite Fördereinrichtung 3 eingepaßt.
Jedes Reaktionsgefäß wird wenn notwendig in jede Öffnung für jede folgende Probe Nr. (4) und folgend auf dieselbe Art eingepaßt.
Nachdem die Gefäße in die Fördereinrichtung eingepaßt worden sind, wird die Vorrichtung durch Drücken des in der Zeichnung nicht gezeigten Untersuchungsstartknopfes gestartet. Auf diese Art wird jede Fördereinrichtung stoßweise eine Öffnung nach der anderen in die Richtung bewegt und übertragen, die in der Zeichnung durch Pfeile dargestellt wird. Eine Antriebseinrichtung zum Bewirken der stoßweisen Drehung der Fördereinrichtung in dieser Ausführungsform weist Antriebsräder mit Zahnrädem 41,42,43,61,62 auf, die an vorherbestimmten Stellen angeordnet sind und in die Fördereinrichtung eingreifen. Da die Entfernung der stoßweisen Drehung von jedem Zahnrad so eingestellt ist, daß sie dieselbe ist, werden beiden Fördereinrichtungen im Gleichlauf miteinander von der Einsetzstufe A gespeist, so daß das Probengefäß 2S und das Reaktionsgefäß 2a am Bezugspunkt Nr. (1) angeordnet sind, wenn zum Beispiel die dritte stoßweise Drehung beendet ist.
In dieser Ausführungsform werden an der Stelle, wo ein Probengefäß aus der Einsetzstufe A der ersten Fördereinrichtung heraus zugeführt wird, der Durchgang des Gefäßes 2 und die Anzahl der leeren Öffnungen, die vor den nächsten Gefäßen durchgehen, durch eine Zähleinrichtung 40 gezählt. In diesem Fall, wenn das Probengefäß 1S zuerst vorbeigeht, zählt die Zähleinrichtung 40 den Durchgang und zählt um eins hoch, und zählt dann zwei leere Öffnungen folgend zu der erstgenannten hoch. Mit anderen Worten zählt die Zähleinrichtung 40 insgesamt drei für die erste Probe. Dann, wenn der Durchgang des zweiten Probengefäß 2S an dieser Stelle ermittelt wird, wird die Zählung durch Bestätigung des Endes des Durchgangs der offenen Zone für die erste Probe aktualisiert und gleichzeitig werden das nächste Probengefäß (das heißt, das Probengefäß 2S) und die Anzahl der leeren Öffnungen bis zum Durchgang des nächsten Probengefäßes ebenso gezählt. (In dieser Ausführungsform, ist, da die Anzahl der leeren Öffnung in diesem Fall eins ist, die gesamte Anzahl der Zählungen 2.) Die durch diese Zähleinrichtung 40 ermittelte Zählanzahl wird als die Daten zur Steuerung des Stopps und des Haltens der Probengefäße in der Ansaugstufe B genutzt, die als nächstes erläutert werden wird.
In der Ansaugstufe B (siehe Fig. 3) ist das Zahnrad 44 in dieser Ausführungsform angeordnet, um die Probengefäße 2 in der Ansaugstufe 3 wie in Fig. 3 gezeigt anzunehmen - zu stoppen - zu liefern. Dieses Zahnrad 44 wird zum Beispiel in der folgenden Art durch den in der Zeichnung nicht gezeigten lokalen Mikroprozessor gesteuert.
Der in Fig. 3 gezeigte Zustand stellt den Fall dar, wo das erste Probengefäß 1S in die Ansaugstufe B übertragen wird. Zu dieser Zeit wird das führende Reaktionsgefäß la zu der Abteilungsgießstufe D der zweiten Fördereinrichtung 3 übertragen und stoppt dort. In diesem Zustand wird die Probe in dem Probengefäß 1S durch die Pipetteneinrichtung 8 angesaugt und abgeteilt gegossen oder in das Reaktionsgefäß 1a übertragen, das heißt ein Anteil eines gegebenen Volumens wird in das Reaktionsgefäß 1a abgeführt. In diesem Fall muß die Probe in dem Probengefäß 1s auch abgeteilt, d.h. in einem gleichen Volumen, in jedes der Reaktionsgefäße 1b und 1c für die Messung der verbleibenden zwei Meßanalyten gegossen werden. Das Zahnrad 44 wird für die Periode stillstehend gehalten, die für diesen Vorgang des abgeteilten Gießens notwendig ist, so daß dieses Probengefäß 1S gestoppt und an der Ansaugstufe B gehalten wird. In der Zwischenzeit werden die Reaktionsgefäße 1b und 1c aufeinanderfolgend infolge des stoßweisen Antriebes der Fördereinrichtung 3 in die Abteilungsgießstufe übertragen und dort gestoppt, und das Reaktionsgefäß 1c wird von der Abteilungsgießstufe D heraus während der nächsten stoßweisen Drehung zugeführt. (Dies entspricht der Zeit der Übertragung des nächsten Reaktionsgefäßes 2b in die Abteilungsgießstufe D.)
Während der Periode, als das Zahnrad 44 stillstand, ging die stoßweise Drehung der ersten Fördereinrichtung 1 an anderen Abschnitten noch weiter. Daher wird in dieser Ausführungsform zwischen dem Zahnrad 43 und dem Zahnrad 44, um Schwierigkeiten bei der Drehung der Fördereinrichtung 1 in diesem Fall zu verhindern, ein Aufenthaltsbereich oder Zone C, wo die Fördereinrichtung 1 in einer Zickzackform bleiben kann, definiert. Eine in Fig. 3 gezeigte Führungswand 38, die eine Wölbung aufweist, wird in diesem Aufenthaltsbereich C in einer solchen Art vorgesehen, daß der Übertragungsweg der Fördereinrichtung 1 definiert wird und die Annahme einer Biegung oder einer Zickzackanordnung unterstützt wird, wenn das Zahnrad 44 stillsteht, wodurch folglich Probleme infolge einer sogenannten "Verstopfung" der Fördereinrichtung vermieden werden.
Die Pipette taucht in die Quelle 601 der verdünnten Lösung, taucht in das Gefäß 1S, saugt Flüssigkeit aus dem Gefäß 1S hoch, dreht sich bis über das Reaktionsgefäß 1a, führt ein gemessenes Volumen in das Gefäß 1a ab, taucht in die Quelle 601 und wiederholt den Zyklus für das Gefäß 1b und dann 1C.
Danach, wenn das Ansaugen der Probe des Probengefäßes 1S beendet ist (dreimal insgesamt), muß das nächste Probengefäß 2S zum Zweck des nächsten Ansaugens zu der Ansaugstufe B übertragen und dort gestoppt werden. Es existieren jedoch zwei leere Öffnungen zwischen dem ersten Probengefäß iS und dem nächsten zweiten Probengefäß 2S wie in Fig. 3 gezeigt wird. Daher werden, wenn das Zahnrad 44 lediglich stoßweise gerade um einen Schritt gedreht wird, werden leere Öffnungen natürlich am Ansaugort stoppen und die notwendige Probe kann nicht abgeteilt gegossen oder in das Reaktionsgefäß 2b übertragen werden, das zu der Abteilungsgießstufe übertragen und dort gestoppt wird. In diesem Fall wird deshalb das Zahnrad 44 während der Periode, die dieser Stopperiode entspricht, weiter gedreht, so daß das nächste Probengefäß 2S zu der Ansaugstufe B während der nächsten stoßweisen Drehung übertragen wird. Eine solche Steuerung kann durch ein vorherbestimmtes Programm vorgenommen werden, das das Signal von der Zähleinrichtung 40 als Daten benutzt.
Nachdem das Reaktionsgefäß 3 aus der Einsetzstufe A heraus durch die zweite Fördereinrichtung 3 zugeführt ist, liest ein zweiter Leser 37 unter Verwendung einer Videokamera, eines Strichcodelesers oder dergleichen, die Daten, die die vorherbestimmten Meßanalyten betreffen, stromauswärts der Abteilungsgießstufe für dieses Reaktionsgefäß in dieser Ausführungsform Diese gelesenen Daten werden wie schon beschrieben als die Daten zum Festlegen des Betriebs von jeder Einrichtung an der Reaktionsmeßstufe E an der Nachstufe verwendet.
Die Bezugsziffer 5 in Fig. 3 stellt eine Versiegelungsaufbrecheinrichtung dar und die Bezugsziffer 6 stellt das Mundloch für die verdünnte Lösung dar.
Die Figuren 4(a) - 4(d) zeigen leicht und verständlich die Beziehung der Bewegung der Probengefäße und der oben beschriebenen Reaktionsgefäße. Fig. 4(a) zeigt den Zustand, wo die Probengefäße und die Reaktionsgefäße in die Einsetzstufe A eingesetzt sind, die Figuren 4(b) und 4(c) zeigen, daß das Probengefäß 1S an der Ansaugstufe B gestoppt ist, selbst wenn die Reaktionsgefäße 1b und 1c in die Abteilungsgießstufe übertragen und dort gestoppt werden, und Fig. 4(d)) zeigt den Zustand, wo das zweite Probengefäß 2S gehalten wird, selbst wenn das Reaktionsgefäß 2b in die Abteilungsgießstufe D übertragen und dort gestoppt wird.

Ausführungsform 2:

Diese Ausführungsform erläutert den Fall, wo ein 1-Schritt- System-EIA ausgeführt wird. In diesem Fall wird ein Reaktionsgefäß verwendet, in das der fixierte Antikörper, der an die feste Phase fixiert ist, und der markierte Antikörper, der durch ein Enzym markiert ist, im voraus gefüllt werden.
Als der zu verwendende Analysator in dieser Ausführungsform, kann der unter Bezugnahme auf die Figuren 1 bis 3 erläuterte Analysator als solcher verwendet werden, oder es kann sattdessen ein Analysator verwendet werden, der durch Weglassen der B/F-Isolationseinrichtung erhalten wird, die durch die Bezugsziffer 13 in Fig. 1 dargestellt wird. In diesem Analysator geht die immunologische Reaktion zum Bilden des Compositkörpers, der die Kombination des fixierten Antikörpers - des Antigens - des markierten Antikörpers aufweist, an der Abteilungsgießstufe D innerhalb des Reaktionsgefäßes weiter, in das die Probe abgeteilt gegossen wird, während das Reaktionsgefäß durch den Übertragungsweg auf die gleiche Art wie in der Ausführungsform 1 übertragen wird. Dieses Gefäß wird zu der Position der B/F-Isolationseinrichtung übertragen, die durch die Bezugsziffer 25 dargestellt wird, und das Entfernen des Reaktionsrückstandes und dergleichen wird auf die gleiche Art wie in Ausführungsform 1 ausgeführt. Danach wird die Menge des Antigens in der Probe quantitativ in der Abfolge des abgeteilten Gießens des Substrats und der Photometrie auf die gleiche Art wie in der Ausführungsform 1 bestimmt.
Wie aus der oben gegebenen Erläuterung entnommen werden kann, kann der grundlegende Aufbau des erfindungsgemäßen Analysators gemeinsam sowohl als ein 1-Schritt-System-Analysator als auch ein 2-Schritt-System-Analysator gestaltet werden (unter der Bedingung, daß unnötige Einrichtungen unverändert gelassen oder weggelassen werden) und kann auch als Analysator aufgebaut werden, der wenn nötig fähig zum Auswählen aus beiden der beiden System ist.

Ausführungsform 3:

Wie oben beschrieben kann der erfindungsgemäße Analysator leicht eine große Anzahl von Proben bewältigen, die mehrere unterschiedliche Meßanalyten aufweisen, kann sie leicht und schnell messen, und weist einen hervorragenden Aufbau auf, der für einen beliebigen Zugriff geeignet ist. Überdies stellt der erfindungsgemäße Analysator einen weiteren Vorteil darin bereit, daß das Hinzufügen von Proben leicht durchgeführt werden kann, nachdem der Meßvorgang durch den Analysator gestartet ist.
Der erfindungsgemäße Analysator stellt die Wirkung bereit, daß die manuelle Arbeit, die für die Messung notwendig ist, durch bloßes Setzen der Probengefäße, in die die Proben gefüllt sind, und der Reaktionsgefäße, die unterschiedliche Inhalte für die Meßanalyten für die immunologische Reaktion aufweisen, auf die Fördereinrichtung vollendet werden kann, und macht die Bedienung äußerst leicht mit einem verminderten Risiko von Fehlern bei der Bedienung.
Überdies weist der erfindungsgemäße Analysator eine hohe Gestaltungsfreiheit auf, so daß der Analysator die Analyse einer verhältnismäßig kleinen Anzahl von zu verarbeitenden Proben als auch eine große Anzahl von Proben durch bloßes Ändern der Länge der Fördereinrichtung bewältigen kann, während der grundlegende Aufbau des Analysators gemeinsam gehalten wird.

Claims

1. Vorrichtung zur automatischen Analyse von mehreren Proben durch Reaktion mit einem oder mehreren anderen Materialien, von denen mindestens einige Proben eine Anzahl von Meßanalyten (Eigenschaften, die verschiedene Reaktionen zur Analyse erfordern) aufweisen, mit: einer ersten oder Probengefäßübertragungsfördereinrichtung (1), die wie eine geschlossene Schleife angeordnet ist und mit mehreren Probengefäßhalterungsstellen (la) und Antriebseinrichtungen (41,42,43,44) für die erste Fördereinrichtung versehen ist, wobei die geschlossene Schleife von einer Probengefäßladezone oder ersten Einsetzstufe (A) zu einer Probenentnahme- und Übertragungszone oder Ansaugstufe (B) und zurück zu der ersten Einsetzstufe (A) geht; einer zweiten oder Reaktionsgefäßübertragungsfördereinrichtung (3), die wie eine geschlossene Schleife angeordnet ist und mit mehreren Reaktionsgefäßhalterungstellen (13a) und Antriebseinrichtungen (61,62,63) für die zweite Fördereinrichtung (3) versehen ist, wobei die geschlossene Schleife von einer Reaktionsgefäßladezone oder zweiten Stufe (A) zu einer Probenübertragungs zone oder Abtei lungsgießstufe (D) geht, in welcher Zone Einrichtungen (8) zum Einziehen einer oder mehrerer Stichproben aus einem Progengefäß (15,25,35) und zu ihrem getrennten Übertragen zu jedem einer entsprechenden Anzahl von einem oder mehreren Reaktionsgefäßen (1a,1b,1c,2b,2c,3a) vorgesehen sind, wobei die Fördereinrichtung dann zu einer Reaktionsmessungszone (E) und dann zurück zu der zweiten Einsetzstufe (A) geht, dadurch gekennzeichnet, daß benachbarte Probengefäßhalterungsstellen (11a) und benachbarte Reaktionsgefäßhalterungsstellen (13a) durch denselben Abstand getrennt sind und die Probengefäße voneinander durch 'n-1' Halterungsstellen beabstandet sind, wobei 'n' die Anzahl der Meßanalyten für die fragliche Probe ist, die zu analysieren ist, wobei die Probe stromabwärts um die n-1 leeren Stellen angeordnet ist, und n Reaktionsgefäße in der zweiten Fördereinrichtung vorgesehen sind, wobei die Fördereinrichtungen so angeordnet sind, daß die Halterungsstellen in den beiden Fördereinrichtungen (1,3) sich in Abfolge zueinander bewegen und in der Probenübertragungszone (B) nahe zueinander angeordnet sind, und daß eine oder beide Fördereinrichtungen mit Einrichtungen (38) zum Ermöglichen, daß sie eine nichtlineare Anordnung oder Zickzackweg annehmen, versehen sind, wodurch die Fördereinrichtung an einer Stelle angehalten werden kann, jedoch weiter stromaufwärts davon bewegt wird, und daß jede Fördereinrichtung mit Einrichtungen zum Bewirken, daß sie sich schrittweise bewegt, versehen ist, wobei jeder Schritt die Bewegung zwischen zwei benachbarten Halterungsstellen ist und die schrittweise Bewegung kontinuierlich oder mit Unterbrechungen stattfindet.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Einrichtungen (44) zum Halten eines Probengefäßes (1) an einem einzigen Platz in der Probenübertragungszone (B) vorgesehen sind, während seine zugeordneten Reaktionsgefäße aufeinanderfolgend in die Nähe zu ihm gebracht werden und Stichproben der Probe zu den Reaktionsgefäßen (3) übertragen werden, während es gestattet wird, daß der stromaufwärts gelegene Abschnitt (1) mit der schrittweisen Bewegung fortfährt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Zähleinrichtungen (40) zum Zählen der Anzahl der leeren Probengefäßhalterungseinrichtungen stromabwärts von jeder besetzten Probengefäßhalterungseinrichtung und folglich der Anzahl der Meßanalyten jedes Probengefäßes vorgesehen sind, und das Signal davon benutzt wird, um die Bewegung der beiden Fördereinrichtungen (1,3) und der Einrichtungen (44) zum Halten eines Probengefäßes an einem einzigen Platz zu steuern.