DE676115C

DE676115C - Process for the direct production of OEstradiol from hormone mixtures containing, in addition to equilenin and equilin, also OEstron

Info

Publication number: DE676115C
Application number: DEF80866D
Authority: DE
Inventors: Dr Andre Girard; Georges Sandulesco
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1936-03-11
Filing date: 1936-03-11
Publication date: 1939-05-26

Description

Verfahren zur direkten Herstellung von Östradiol aus neben Equilenin und Equilin noch Östron enthaltenden Hormongemischen Es ist bekannt, daß der Harn tragender Stuten neben dem wichtigsten Oxyketohormon, dem Östron der Formel C18 H22 02, eine Reihe anderer nahe verwandter Oxyketone, darunter zwei besonders gut definierte, das Equilin C181-120 02 und das Equilenin C18 H18029 enthält.Process for the direct production of estradiol from in addition to equilenin and equilin hormone mixtures containing oestrone It is known that the urine pregnant mares in addition to the most important oxyketohormone, the oestrone of the formula C18 H22 02, a number of other closely related oxyketones, two of which are particularly good which contains equilin C181-120 02 and equilenin C18 H18029.

Eine teilweise Abtrennung des Ostrons kann durch fraktionierte Kristallisation erfolgen, die des Equilenins gelingt über seine wenig lösliche Verbindung mit Pikrinsäure. Durch ein Kombinieren dieser Methoden erhält man jedoch nur einen Bruchteil des in dem Gemisch enthaltenen reinen Ostrons, während ein sehr bedeutender Anteil dieser wertvollen Substanz dem Equilin, mit dem es Mischkristalle bildet, beigesellt bleibt.Partial separation of the ostrons can be achieved by fractional crystallization that of equilenin succeeds through its sparingly soluble connection with picric acid. However, by combining these methods, you only get a fraction of the pure ostrons contained in the mixture, while a very significant proportion of these valuable substance remains attached to the equilin with which it forms mixed crystals.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, aus diesem Gemisch von Equilin und Östron durch Einwirkung von Trinitrobenzol in alkoholischem Medium eine sehr wenig lösliche Verbindung zwischen Östron und Trinitrobenzol zu isolieren, in deren Mutterlaugen das praktisch reine Equilin verbleibt.It has now been found that it is possible from this mixture of Equilin and oestrone by the action of trinitrobenzene in an alcoholic medium isolate very little soluble compound between oestrone and trinitrobenzene, the practically pure equilin remains in their mother liquors.

Diese Verbindung zwischen Östron und Trinitrobenzol kann wegen ihrer großen Stabilität nur schwer zur Isolierung des Östrons selbst dienen. Unterwirft man sie aber einer milden katalytischen Reduktion oder vor allem einer solchen mittels Natrium und Alkoholen, -so erhält man neben leicht mit Mineralsäuren entfernbaren basischen Reduktionsprodukten des Trinitrobenzols das wertvolle Östradiol, das nach einmaligem Umkristallisieren rein vorliegt.This connection between oestrone and trinitrobenzene can only be used with difficulty to isolate the oestrone itself because of its great stability. But Subjecting it to a mild catalytic reduction or, especially, such a means of sodium and alcohols, - one obtains the trinitrobenzene the valuable estradiol, present after a single recrystallization pure besides easily removable with mineral acids basic reduction products.

Daß man weibliches Hormon aus es enthaltenden Flüssigkeiten absorbieren kann und mittels bestimmter Adsorbentien quantitativ erhält, ist bekannt. Hierbei wird ein einheitliches Hormon aber nur erhalten, wenn die zu behandelnde Flüssigkeit nur ein einziges Hormon enthält; andernfalls wird das Gemisch der Hormone adsorbiert und bei nachträglicher Behandlung mit Lösungsmitteln in Freiheit gesetzt. Demgegenüber wird mittels des zu diesem Zweck noch nicht herangezogenen Nitrobenzols aus dem besonders schwer zu trennenden Gemisch der nahe verwandten Hormone östron und Equilin nur das erstere gefällt.That you can absorb female hormone from fluids containing it can and is obtained quantitatively by means of certain adsorbents is known. Here a single hormone is only obtained if the fluid to be treated is present contains only a single hormone; otherwise the mixture of hormones will be adsorbed and released after subsequent treatment with solvents. In contrast is by means of the nitrobenzene not yet used for this purpose from the Particularly difficult to separate mixture of the closely related hormones oestrone and equilin only pleases the former.

Beispiel q.ö g eines Hormongemisches mit dem optischen Drehungsvermögen [a]0 = -;- 2q.0°9 das aus den Kristallisationsmutterlaugen der Rohhormone des Stutenharns stammt, die man erhält, wenn ein Extrakt dieses Harns mittels der in der Patentschrift 622 5o8 angegebenen Reagenzien auf seine Ketofraktion verarbeitet und anschließend von Equilenindurch Pikrinsäure befreit wird (Sandulesco,;. Wang Wen Tschung, Girard, Compt. Rend-Acad. Sc. 1933, Bd. 196, S. r37), werden in; der Wärme in einer Lösung von go g Trinitrobenzol in 5ooo ccm abs. Alkohol gelöst und zur Kristallisation hingestellt.Example q.ö g of a hormone mixture with the optical rotation capacity [a] 0 = -; - 2q.0 ° 9, which comes from the crystallization mother liquors of the raw hormones of mare's urine, which is obtained when an extract of this urine is obtained using the method described in patent 622 508 specified reagents processed on its keto fraction and then freed from equilenin by picric acid (Sandulesco,;. Wang Wen Tschung, Girard, Compt. Rend-Acad. Sc. 1933, Vol. 196, p. r37), are in; the heat in a solution of 100 g trinitrobenzene in 5ooo ccm abs. Alcohol dissolved and set out to crystallize.

Man erhält so etwa 12 g orangegelbe Kristalle, die aus mit Trinitrobenzol gesättigtem Alkohol umkristallisiert werden. Die dabei anfallende Verbindung besitzt die Summenformel (C18 H22 02) 2 ' C, H3 (N 02)s.About 12 g of orange-yellow crystals are obtained, which are recrystallized from alcohol saturated with trinitrobenzene. The resulting compound has the empirical formula (C18 H22 02) 2 'C, H3 (N 02) s.

5 g dieser Verbindung werden in der Wärme in Zoo ccm Propanol gelöst und unter lebhaftem Rühren mit 15g Natrium reduziert. Man fügt q.o: g Essigsäure und 15o ccm Wasser -hinzu - wobei sich die Flüssigkeit in zwei Schichten trennt -, hebt die alkoholische Schicht ab, entfernt etwa So °f, des Lösungsmittels durch Destillation imVakuum und nimmt dann den Rückstand mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird mehrmals mit verdünnter Salzsäure und hierauf mit Wasser gewaschen. Man konzentriert die ätherische Lösung auf ein kleines Volumen und zieht sie dann viermal mit jeweils dem gleichen Volumen einer normalen Kaliumhydroxydlösung aus, die 1o Volumprozent Alkohol enthält. Das Üstradiol geht dabei =in die alkalische Lösung. Nachdem man Schwefelsäure bis zum Eintritt saurer Reakton zugegeben hat, zieht man mit Äther aus, ==vorauf zur Trockne verdampft wird. Der Rückstand wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das bei 17-.° (korr.) schmelzende Östradiol in einer Ausbeute von etwa 8o °1o, sein Isömeres in einer Ausbeute von etwa 2o °/e.5 g of this compound are dissolved in the warmth in zoo cc of propanol and reduced with 15g sodium while stirring vigorously. Add q.o: g acetic acid and 15o cc of water - added - whereby the liquid separates into two layers -, lifts the alcoholic layer, removes about So ° f, of the solvent through Distillation in vacuo and then take up the residue with ether. The essential The solution is washed several times with dilute hydrochloric acid and then with water. You concentrate the ethereal solution into a small volume and then draw it up four times with the same volume of a normal potassium hydroxide solution, which contains 1o percent alcohol by volume. The Üstradiol goes = in the alkaline Solution. After sulfuric acid has been added until the acidic reaction has entered, one pulls out with ether, == is evaporated to dryness beforehand. The residue will recrystallized from aqueous alcohol. This gives that which melts at 17 ° (corr.) Estradiol in a yield of about 80 ° 1o, its isomeres in a yield of about 20 ° / e.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the direct production of Üstradiol. From in addition to equilenin and equilin, hormone mixtures of the crystallization mother liquors containing oestrone of the ostrons, characterized in that this mixture after removal of the Equilenins by means of picric acid estrone as a compound that is difficult to dissolve in alcohol withdrawn with trinitrobenzene and from this compound by the action of reducing Agents, especially sodium and alcohols, in addition to removable by means of mineral acid basic conversion products of trinitrobenzene win the ostradiol.