Verfahren zur Dehydrierung von Dihydroisochinolinverbindungen Die
Überführung von Abkömmlingen des Dihydroisochinolins in die entsprechenden Isochi,nolinverbindungen
konnte bisher, besonders wenn @es sich um gegen Oxydationsmittel empfindliche Verbindtuigen
handelte, mit einigermaßen brauchbarer Ausbeute nur so erreicht werden, daß man
die Dihydroverbindungen mit Edelmetallen, wie Platin, Palladium, auf 16o bis 21o°
erhitzte, wobei sich in ;einzelnen Fällen .noch die Gegenwart von Wasserstoffakzeptoren
als nötig erwies (vgl. Berichte d. Deutsch. Chem. Ges., Bd. 6o [19271, S. 704 und
Bd. 63 [19301, S. 134; Monatshefte für Chemie Bd. 51 [1929], S.190; Archiv der Pharmazie
Bd. 272 [1934], S. 237).
Oxydationsmittel,- wie Kaliumpermanganat, die iin
seinigen Fällen zum Ziele führten, versagten breiempfindlichen Basen, wie z. B.
bei Dihydropapaveri:n, welche bei diesem Oxydationsverfahren tiefer greifende Oxydationen.
erführen (vgl. Berichte Bd.42 [1909], S. 2943).Process for the dehydrogenation of dihydroisoquinoline compounds The conversion of derivatives of dihydroisoquinoline into the corresponding isochi, noline compounds has so far only been achieved with a reasonably useful yield, especially when the compounds are sensitive to oxidizing agents, by mixing the dihydro compounds with noble metals such as platinum , Palladium, heated to 16o to 21o °, whereby in some cases the presence of hydrogen acceptors was found to be necessary (cf. reports of the German Chem. Ges., Vol. 6o [19271, p. 704 and Vol. 63 [19301, p. 134 ;months booklet for chemistry, vol. 51 [1929], p.190; Archiv der Pharmazie, vol. 272 [1934], p. 237). Oxidizing agents, such as potassium permanganate, which in his cases led to the goal, failed bases sensitive to pulp, such as e.g. B. in Dihydropapaveri: n, which in this oxidation process more profound oxidations. (see reports, vol. 42 [1909], p. 2943).
Es wurde nun gefunden, daß man solche Diliydroisochin@olinverbindungen,
welche am Cl- und ,an einem weiteren C-Atom des Pyridinring@es substituiert sind
und welche man gemäß Patentschrift 54996- ebenfalls nur mit Hilfe vorn Edelmetallen
und nur bei Temperaturen von 18o bis 210' oxydiert hat, bereits mit Hilfe von Schwefel
-oder auch Selen dehydrieren kann. Besonders gut gelingt z. B. auf diese Weise die
Dehydrierung von Dihydroisochinolinen, welche in i-Stellung einen fettaromatischen
oder aromatischen Rest und in 3-Stellung eine Carboxyl-oder Carboxalkylgrupp:eenthalten.It has now been found that such Diliydroisoquin @ olinverbindungen,
which are substituted on the Cl and on another C atom of the pyridine ring @ it
and which, according to patent specification 54996, can also only be made with the help of precious metals
and only oxidized at temperatures of 18o to 210 ', already with the help of sulfur
- or selenium can dehydrate. Particularly well z. B. in this way the
Dehydration of dihydroisoquinolines, which are fatty aromatic in the i-position
or aromatic radical and a carboxyl or carboxalkyl group in the 3-position.
Die Dehydrierung verläuft hierbei in überraschend einfacher und glatter
Weise. So gehen z. B. Ester der Dihydropapaverin-3-carbonsäure beim Erwärmen mit
Schwefel bereits bei i oo°, mit Selen bei etwa 170° in Ester der Papaverincarbonsäure
über, während Dihydropapaverin unter diesen Bedingungen nicht angegriffen wird.
Auch die freie Dihydropapaveri,nsäure läßt sich so unter gleichzeitiger Abspaltung
von Kohlensäure dehydrieren. Die Durchführung der Umsetzung kann auch in Gegenwart
,eines
gegen Schwefel oder Selen indifferenten Lösungsmittels erfolgen.The dehydration is surprisingly easier and smoother
Way. So go z. B. Ester of dihydropapaverine-3-carboxylic acid when heated with
Sulfur already at 100 °, with selenium at about 170 ° in the ester of papaverine carboxylic acid
while dihydropapaverine is not attacked under these conditions.
The free dihydropapaveric acid can also be eliminated in this way with simultaneous cleavage
dehydrate from carbonic acid. The implementation can also be carried out in the presence
,one
against sulfur or selenium-indifferent solvent.
Da bekanntlich einerseits Schwefel bei der Dehydrierung organischer
Verbindungen leicht zu heftig wirkt und außerdem gern in das Molekül der zu dehydrierenden
Verbindung reintritt, andererseits Selen nur bei der Dehydrierung von Kohlenwasserstofferi
angewe:ndet worden ist, wobei sich sehr hohe Temperaturen als nötig erwiesen, war
keineswegs vorauszusehen, daß sich die obenerwähnten Verbindungen mit Schwefel und
Selen dehydrieren lassen oder gar daß die DehydrIerung mit Leichtigkeit gelingt.As is well known, on the one hand, sulfur is more organic in dehydration
Compounds easily acts too violently and also likes to be in the molecule of being dehydrated
Compound enters, on the other hand selenium only in the dehydrogenation of hydrocarbons
was applied, whereby very high temperatures proved to be necessary
by no means to foresee that the abovementioned compounds with sulfur and
Let selenium dehydrate or even let the dehydration succeed with ease.
Ein wesentlicher Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, daß @es
an Stelle der teueren Edelmetalle mit billigen Dehydrierungsmitteln ,arbeitet und
daß diese nicht die umständliche Entfernung von Katalysatorgiften aus der zu dehydrierenden
Verbindung erfordern, welche bei der Anwendung von Edelmetallen unbedingt nötig
ist. Dazu tritt noch eine ausgezeichnete Ausbeute und schließlich der Vorteil, daß
die Dehydrierung bereits bei sehr ;niederen Temperaturen vonstatten geht; so verläuft
z. B. die Umsetzung mit Schwefel bereits bei ioo°, während die S- und Se-Djehydrierung
der Kohlenwasserstoffe erst bei 23o bis 26o° gelingt. Beispiel i 4. g Dihydropapaverin-3-carbonsäureäthylester
(F.115°, dargestellt durch Erwärmen von N-,H.omoveratroyl-3, 4-dimethoxyaminodihydrozimtsäureester
mit Phosphoroxychlorid in benzolischer Lösung und Aufarbeitung des Umsetzungsgutes
in üblicher Weise, z. B. gemäß Patentschrift 3998o5) werden mit o,49 Schwefel auf
95 bis i io° erwärmt. Unter Schwefelwasserstof£entwicklung entsteht eine Schmelze,
die nach kurzer Zeit kristallin erstarrt. Nach dem Behandeln mit verdünnter Salzsäure
und Abfiltrieren von überschüssigem Schwefel erhält man durch Fällen mit Natriumcarbonat
nahezu quantitativ den Ester der Papaverin-3-carbonsäure, der. durch Umkristallisation
aus Alkohol bereinigt wird. F.141°. Die daraus durch Verseifen mit Na. O H verhaltene
freie Säure schmilzt bei i73° und zersetzt sich bei ciwa 23o° unter Bildung von
Papaverin. Beispiel 2 2 g Pihydropapaverin-3-carbonsäureäthylester werden mit 0,2
g Selen in 20 ccm Tetrahydronaphthalin 2o Minutenerhitzt. Bei etwa i 8o' tritt eine
starke Entwicklung von Selenwasserstoff auf, die .nach etwa 2o Minuten beendet ist.
Durch Abschütteln mit verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit Natriumcarbonat erhält
man in guter Ausbeute den Äthyliester der Papaverinsäure. Beispiel 3 5 g Dihydropapaverincarbonsäure
(ZersetzungsPunkt 140', erhalten ;aus dem Äthylester durch Verseifung mit Natronlauge)
werden in joo g Xylol verteilt und mit 0,59
Schwefel 4 Stunden auf dem Dampfbade
unter Rühren und Einleiten von Stickstoff erwärmt, wobei eine gleichmäßige Entwicklung
von Kohlensäure mit Schwefelwasserstoff auftritt. Das durch Abschütteln mit verdünnter
Salzsäure und Ausfällen mit Natriumcarbonat erhaltcne Papaverin wird durch mehrmaliges
Umkristallisieren von dem mit-,entstandenen Dihydropapaverin befreit. Beispiel 4
3-'g i-Phenyl-4-methyldihydroisochinolin (Pikrat F. i 49),erhalten durch Ringschluß
von Benzoyl-p-phenylpropylamin nach der Methode von P i c t e t und K a y (Berichte
Bd.42 [19091, S.1975) werden mit o,3g Schwefel in 3o ccm Tetrahydronaphtbalin
30 Minuten auf i 5o bis 165° erhitzt, wobei gleichmäßige Schwefelwasserstoffentwicklung
stattfindet. Durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit Lauge
erhält mann fast quantitativ i-Phenyl-4-methylisochinolin. Zähes Öl vom Kp20 2 i
o°; F. des Pikrats 161°, F. des Hydrochlorids 251°.A major advantage of the new process is that @es works with cheap dehydrogenating agents instead of expensive noble metals and that these do not require the laborious removal of catalyst poisons from the compound to be dehydrogenated, which is absolutely necessary when using noble metals. In addition, there is an excellent yield and, finally, the advantage that the dehydrogenation takes place at very low temperatures; so z. B. the reaction with sulfur already at 100 °, while the S and Se dehydrogenation of the hydrocarbons only succeeds at 23o to 26o °. Example i 4. g of dihydropapaverine-3-carboxylic acid ethyl ester (melting point 115 °, represented by heating N-, H.omoveratroyl-3,4-dimethoxyaminodihydrocinnamic acid ester with phosphorus oxychloride in a benzene solution and working up the reaction material in the usual way, e.g. according to Patent specification 3998o5) are heated to 95 to 10 ° with 0.49 sulfur. With the evolution of hydrogen sulfide, a melt is formed which solidifies in crystalline form after a short time. After treatment with dilute hydrochloric acid and filtering off excess sulfur, precipitation with sodium carbonate gives almost quantitatively the ester of papaverine-3-carboxylic acid, the. is purified by recrystallization from alcohol. F. 141 °. The resulting by saponification with Na. OH restrained free acid melts at 173 ° and decomposes at ciwa 23o ° with the formation of papaverine. Example 2 2 g of pihydropapaverine-3-carboxylic acid ethyl ester are heated with 0.2 g of selenium in 20 cc of tetrahydronaphthalene for 20 minutes. At about 18o 'there is a strong evolution of hydrogen selenide, which ends after about 20 minutes. By shaking off with dilute hydrochloric acid and precipitating with sodium carbonate, the ethyl ester of papaveric acid is obtained in good yield. Example 3 5 g of dihydropapaverine carboxylic acid (decomposition point 140 ', obtained from the ethyl ester by saponification with sodium hydroxide solution) are distributed in 100 g of xylene and heated with 0.59 sulfur for 4 hours on the steam bath with stirring and introduction of nitrogen, with a uniform development of Carbonic acid with hydrogen sulfide occurs. The papaverine obtained by shaking off with dilute hydrochloric acid and precipitating with sodium carbonate is freed from the dihydropapaverine formed by repeated recrystallization. Example 4 3-'g i-Phenyl-4-methyldihydroisoquinoline (Picrat F. i 49), obtained by ring closure of benzoyl-p-phenylpropylamine by the method of P ictet and K ay (Reports, Vol. 42 [19091, p.1975 ) are heated with 0.3 g of sulfur in 30 cc of tetrahydronaphthalene for 30 minutes to 150 to 165 °, during which hydrogen sulfide is evolved evenly. By shaking out with dilute hydrochloric acid and precipitating with alkali, i-phenyl-4-methylisoquinoline is obtained almost quantitatively. Viscous oil from Kp20 2 i o °; F. of the picrate 161 °, F. of the hydrochloride 251 °.