DE630910C

DE630910C - Process for the preparation of C, C-disubstituted barbituric acids

Info

Publication number: DE630910C
Application number: DEC47476D
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Heilner
Original assignee: CHEMISCHE FABRIKEN DR JOACHIM
Current assignee: CHEMISCHE FABRIKEN DR JOACHIM
Priority date: 1933-02-02
Filing date: 1933-02-02
Publication date: 1939-02-06

Description

Verfahren zur Herstellung von C, C-disubstituierten Barbitursäuren Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von bisher noch nicht bekannten C, C-disubstituierten Abkömmlingen der Barbitursäure der Zusammensetzung: in welchen R1 einen Furomethy 1- bzw. 5-Methylfurylrest und R2 einen ebensolchen oder einen aliphatischen oder aromatischen Rest darstellt.Process for the preparation of C, C-disubstituted barbituric acids The present invention relates to a process for the preparation of previously unknown C, C-disubstituted derivatives of barbituric acid with the composition: in which R1 represents a furomethyl 1- or 5-methylfuryl radical and R2 represents an identical or an aliphatic or aromatic radical.

Die neuen Barbitursäuren stellen vorzügliche Schlafmittel dar, welche bereits in kleinen Dosen sehr wirksam sind. Diese Tatsache ist insofern überraschend, als Äthyltetrahydrofuromethylbarbitursäure (Journ. Amer..Chem. Soc. 5o [1928], S. 2033 biss 2o36) selbst in großen Dosen nur eine geringe Wirkung entfaltet. Die Herstellung der neuen Verbindungen geschieht dadurch, daß man nach bekannten Methoden inBarbitursäure die obengenannten Reste (R1 und R2) oder in die bereits durch den einen dieser Reste (R1 bzw. R2) einfach substituierte Barbitursäuren den zweiten Rest (R2 bzw. R1) einführt. Zu demselben Zweck kann man auch von der Malonsäure bzw. ihren Abkömmlingen, wie z. B. Cyanessigsäureester, o. dgl. ausgehen und diese mit R1 und R2 alkylieren oder in die durch einen der beiden Reste bereits substituierten Abkömmlinge der Malonsäure nach bekannten Methoden den zweiten Rest einführen und die so erhaltenen disubstituierten Verbindungen dem Barbitursäureringschluß mittels Harnstoff, Guanidin, Thioharnstoff usw. nach üblichen Methoden unterwerfen.The new barbituric acids are excellent sleeping pills, which are very effective even in small doses. This fact is surprising insofar as ethyltetrahydrofuromethylbarbituric acid (Journ. Amer..Chem. Soc. 5o [1928], pp. 2033 to 2o36) has only a slight effect even in large doses. The new compounds are prepared by introducing the abovementioned radicals (R1 and R2) into barbituric acid or the second radical (R2 or R1) into the barbituric acids already monosubstituted by one of these radicals (R1 or R2) by known methods . For the same purpose, one can also use malonic acid or its derivatives, such as. B. cyanoacetic acid esters, o. The like. Go out and alkylate these with R1 and R2 or introduce the second radical into the derivatives of malonic acid already substituted by one of the two radicals according to known methods and the disubstituted compounds thus obtained to the barbituric acid ring by means of urea, guanidine, thiourea etc. subject to conventional methods.

Die Einführung von Furomethyl- bzw. Methylfurylresten in die Barbitursäure oder deren C-Monosubstitutionsprodukte bzw. die Salze dieser Verbindungen geschieht zweckmäßig derart, daß man dieselben mit Furomethylhalogeniden behandelt. Die Einführung der neuen Reste verläuft in glatter Umsetzung, in den meisten Fällen bereits in der Kälte, und zwar auch in wässeriger Lösung und selbst bei Verwendung eines mit einem indifferenten Lösungsmittel verdünnten: Halogeni.ds. Dieses Verhalten ist durchaus überraschend, da man nach dem bisherigen Stande der Technik der Ansicht sein mußte, daß nur einfache aliphatische, ungesättigte Halogenide mit Salzen von Barbitursäure und ihren Monosubstitutionsprodukten unter - Bildung von C, C-disubstituierten Barbitursäuren in wässeriger Lösung reagieren können. Der Furankern besitzt zwar Doppelbindungen. Er steht aber in seinem chemischen Verhalten dem Benzolkern sehr nahe, was sich insbesondere darin zeigt, daß an den Doppelbindungen nur verhältnismäßig schwierig Wasserstoff angelagert werden kann. Deshalb können die Füromethylhalogenide nicht mit den einfachen aliphatischen ungesättigten Halogeniden verglichen werden.The introduction of furomethyl or methyl furyl residues into barbituric acid or their C monosubstitution products or the salts of these compounds occurs expediently in such a way that they are treated with furomethyl halides. The introduction the new residues proceeds smoothly, in most cases already in the Cold, even in an aqueous solution and even when using one with a dilute indifferent solvents: Halogeni.ds. This behavior is quite surprising, since one had to be of the opinion according to the previous state of the art, that only simple aliphatic, unsaturated halides with salts of barbituric acid and their monosubstitution products with the formation of C, C-disubstituted barbituric acids can react in aqueous solution. The furan core has double bonds. In its chemical behavior, however, it is very close to the benzene nucleus, which is in particular it shows that on the double bonds only relatively difficult Hydrogen can be attached. Therefore the foromethyl halides cannot can be compared with the simple aliphatic unsaturated halides.

Für die Zusammensetzung der neuen Verbindungen bestehen, wenn man das Verhalten des Furfurylchlorids gegenüber Cyankalium gemäß den Untersuchungen von R e i c h s t e i n (Ber. d. dt. chem. Ges. [19301 S. 750) zum Vergleich heranzieht, zwei Möglichkeiten, nach denen die neuen Verbindungen entweder als Furomethyl- (I) oder 5-Methylfurylabkömmlinge (II) der Barbitursäure anzusehen sind, wie die folgenden Formeln erkennen lassen: Beispiel i i7o g Isopropylbarbitursäure werden in iooo ccm Normalnatronlauge gelöst und mit-116g Furfurylchlorid emulgierend verrührt. Nach kurzer Zeit scheidet sich die neue Verbindung aus. Sie zeigt nach dein Umkristallisieren aus heißem Wasser den Schmelzpunkt 168 bis i7o° und ist als 5-Isopropyl-5-furomethylbarbitursäüre oder 5-Isopropyl-5-(5'-methyl)-furylbarbitursäure anzusehen. _ .For the composition of the new compounds, if one uses the behavior of the furfuryl chloride towards potassium cyan according to the investigations by R eichstein (Ber. D. Dt. Chem. Ges. [19301 p. 750) for comparison, two possibilities according to which the new Compounds either as furomethyl (I) or 5-methylfuryl derivatives (II) of barbituric acid are to be considered, as can be seen from the following formulas: EXAMPLE 100 g of isopropylbarbituric acid are dissolved in 100 ccm of normal sodium hydroxide solution and stirred in an emulsifying manner with 116 g of furfuryl chloride. After a short time, the new connection is eliminated. After recrystallization from hot water, it has a melting point of 168 to 170 ° and is to be regarded as 5-isopropyl-5-furomethylbarbituric acid or 5-isopropyl-5- (5'-methyl) -furylbarbituric acid. _.

Beispiel 2 5-Isopropyl-5-furomethylbarbitursäure oder 5-Isopropyl-5-(5'-methyl)-furylbarbitursäure Eine Lösung von Natriumisopropylmalonsäurediäthylester, erhalten .durch Umsetzung von 2o2 g Isopropylmalonsäurediäthylester mit einer Natriumäthylatlösung aus 23 g Natrium in 28o ccm Alkohol wird 6 Stunden mit einer ätherischen Lösung von 161 g Furylbromid, welches nach journ. of the American chemical Society 49, S. i o65 und i o66, gewonnen wurde, unter Kühlung verrührt. Dann wird nach einigen Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Absaugen von ausgeschiedenem Natriumbromid wird Äther und Alkohol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. 'Der Isopropylfuromethylmalonsäurediäthylester oder Isopropyl-5-methylfurylmalonsäurediäthylester geht unter io mm Druck bei 157 bis 16o° über.Example 2 5-Isopropyl-5-furomethylbarbituric acid or 5-isopropyl-5- (5'-methyl) -furylbarbituric acid A solution of sodium isopropylmalonic acid diethyl ester, obtained by reaction of 2o2 g of isopropylmalonic acid diethyl ester with a sodium ethylate solution from 23 g sodium in 28o cc alcohol is 6 hours with an essential solution of 161 g furyl bromide, which according to journ. of the American chemical Society 49, pp. 1065 and 1066, was obtained, stirred with cooling. Then after a few hours heated on the reflux condenser. After suctioning off excreted sodium bromide is Ether and alcohol are distilled off and the residue is fractionated in vacuo. 'Isopropylfuromethylmalonic acid diethyl ester or isopropyl-5-methylfurylmalonic acid diethyl ester goes under 10 mm pressure at 157 up to 16o ° above.

In eine Lösung von 69 g Natrium in 700 ccm absolutem Alkohol werden 282 g des soeben erhaltenen Esters sowie 6o g Harnstoff eingetragen; das Ganze wird mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird der Alkohol bestmöglichst abdestilliert und der Rückstand noch kurz auf eine Temperatur von 115° erhitzt. Nach Erkalten wird mit Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung in überschüssige verdünnte Schwefelsäure eingegossen. Es scheidet sich dabei eine Verbindung aus, welche in ihren Eigenschaften mit .der gemäß Beispiel i erhaltenen übereinstimmt, Schmelzpunkt 168 bis 17o°. Beispiel 3 5-Isobutyl-5-furomethylbarbitursäure und 5-Isobutyl-5- (5'-methyl) -furylbarbitursäure 184 g Isobutylbarbitursäure werden in iooo ccm Normalnatrörklauge gelöst und nach Zugabe von 2 g Kupfersulfat mit einer 161 g Furfurylbromid enthaltenden Ätherlösung 3 Stunden bei Zimmertemperatur emulgierend verrührt. Das Reaktionsprodukt wird durch Ausziehen mit Äther abgetrennt. Der Ätherrückstand, in der Kälte in Eisessig gelöst, scheidet auf Zusatz von wenig Wasser eine Verbindung vom Schmelzpunkt 192 bis 195° ab. Bei stärkerer Verdünnung mit Wasser füllt eine Verbindung vom Schmelzpunkt 153 bis r56°. Die Elementaranalyse zeigt, daß beiden Verbindungen die Sunnenformel C1, H1, U4 N2 zukommt. Sie steifen also die beiden oben angegebenen Verbindungen dar.282 g of the ester just obtained and 60 g of urea are introduced into a solution of 69 g of sodium in 700 cc of absolute alcohol; the whole is refluxed for several hours. Then the alcohol is distilled off as best as possible and the residue is briefly heated to a temperature of 115 °. After cooling, it is taken up with water and the aqueous solution is poured into excess dilute sulfuric acid. A compound is precipitated which, in terms of its properties, corresponds to the one obtained according to Example i, melting point 168 to 170 °. EXAMPLE 3 5-Isobutyl-5-furomethylbarbituric acid and 5-isobutyl-5- (5'-methyl) -furylbarbituric acid 184 g of isobutylbarbituric acid are dissolved in 100 ccm of normal sodium hydroxide solution and, after adding 2 g of copper sulfate, with an ether solution containing 161 g of furfuryl bromide for 3 hours Stirred to emulsify at room temperature. The reaction product is separated off by extraction with ether. The ether residue, dissolved in glacial acetic acid in the cold, separates a compound with a melting point of 192 ° to 195 ° when a little water is added. When more strongly diluted with water, a compound fills with a melting point of 153 to r56 °. The elemental analysis shows that both compounds have the Sunnene formula C1, H1, U4 N2. So they reinforce the two connections given above.

Beispiel 4 5-Phenyl-5-furomethylbarbitursäure oder 5-Phenyl-5-(5'-methyl)-furylbarbitursäure 204 g Phenylbarbitursäure in i ooo ccm Normallauge, 2 g Kupfersulfat in wenig Wasser werden mit einer Ätherlösung, enthaltend 161 g Furfurylbromid, mehrere Stunden verrührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 3 zeigt die neue Verbindung nach Kristallisation aus verdünnter Essigsäure den Schmelzpunkt 227 bis 23o°.Example 4 5-Phenyl-5-furomethylbarbituric acid or 5-phenyl-5- (5'-methyl) -furylbarbituric acid 204 g of phenylbarbituric acid in 1,000 cc of normal liquor, 2 g of copper sulfate in a little water are stirred for several hours with an ethereal solution containing 161 g of furfuryl bromide. After working up as in Example 3, the new compound shows after crystallization from dilute acetic acid has a melting point of 227 to 23o °.

Beispiel 5 5, 5-Allylfurfurylbarbitursäure 2o8 g 5-Furfurylbarbitursäure (Chemisches Zentralblatt 1926, 11, S.2726) werden in 1 1 Normalkalilauge gelöst und nach Zugabe von 5 g Kupfersulfat mit 121 g Allylbromid unter Eiskühlung mehrere Stunden verrührt. Die neue Verbindung, welche in fast quantitativer Ausbeute entstanden ist, wird abgesaugt. Sie schmilzt nach Umkristallisieren aus heißem Wasser bei 149 bis 151o.Example 5 5,5-Allylfurfurylbarbituric acid, 208 g of 5-furfurylbarbituric acid (Chemisches Zentralblatt 1926, 11, p.2726) are dissolved in 1 liter of normal potassium hydroxide solution and after adding 5 g of copper sulfate with 121 g of allyl bromide while cooling with ice, several Stirred for hours. The new compound, which was created in almost quantitative yield is sucked off. After recrystallization from hot water, it melts at 149 up to 151o.

Beispiel 6 5, 5-Difurfurylbarbitursäure Sie wird in analoger Weise wie in Bei- . spiel 3 und 4 durch Behandeln von Barbitursäure mit 2 Mol. Alkali und 2 Mol. Furfurylchlorid erhalten. Schmelzpunkt 235 bis 236°.Example 6 5,5-Difurfurylbarbituric acid It is produced in an analogous manner as in Bei-. play 3 and 4 by treating barbituric acid with 2 moles of alkali and 2 mol. Furfuryl chloride obtained. Melting point 235 to 236 °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of C, -C -disubstituted barbituric acids of the composition in which R1 represents a furomethyl or 5-methylfuryl radical, R2 represents such a radical or an aliphatic or aromatic radical, characterized in that by known methods in barbituric acid, both barbituric acids or those substituted with one of the radicals R1 or R2 described above introduces the second remainder (R2 or Ri).

2. The method according to claim i, characterized in that one C, C-disubstituted derivatives of malonic acid of the formula in which R1 and R2 are to represent the same radicals as in claim i, or their derivatives are converted into the corresponding C, C-disubstituted barbituric acids by the methods customary for barbituric acid ring closure.

3. The method according to claim i, consisting of introducing both or the second residue into the barbituric acid in the presence of copper sulfate as a catalyst.