DE606778C

DE606778C - Process for the separation of pure ergot alkaloids

Info

Publication number: DE606778C
Application number: DEM124225D
Authority: DE
Inventors: Dr Willi Kuessner
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1933-06-23
Filing date: 1933-06-23
Publication date: 1934-12-11

Description

Verfahren zur Abtrennung reiner Mutterkornalkaloide Die Erfindung ermöglicht es, aus dem nach bekannten Methoden gewonnenen Gemisch der Gesamtalkaloide des Mutterkorns i. das Ergotoxin auf eine verbesserte Methode herzustellen, nach welcher es in reinerem Zustande anfällt als nach den bekannten ,Methoden und 2. ein neues, physiologisch stark wirksames Alkaloid gleichzeitig zu gewinnen.Method for Separation of Pure Ergot Alkaloids The invention makes it possible from the mixture of total alkaloids obtained by known methods of ergot i. to produce the ergotoxin in an improved method, according to which it is obtained in a purer state than according to the known methods and 2. to gain a new, physiologically strong alkaloid at the same time.

Das neue Alkaloid ist etwa ebenso wirksam wie das bekannte hochwirksame Alkaloid Ergotamin. Es schmilzt, bei 2o° und etwa 2o mm Druck über Phosphorpentox_vd bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, bei 170 bis 171"-, seine Chloroformlösung dreht rechts (i °/oige Lösung). So getrocknetes Alkaloid gab in fein verriebenem Zustande bei mehrstündigem Erhitzen auf etwa 8o° bei i bis z2 mm Druck über Phosphorpentoxyd unter Aufblähen noch mehr Wasser ab. Das völlig wasserfreie (sehr hygroskopische) Produkt zeigte den Schmelzpunkt 177 bis 178° und die Drehung (il)/, in Chloroform). Durch diese Daten unterscheidet es sich von den bisher bekannten Mutterkornalkaloiden Ergotamin, Ergotaminin, Ergotoxin, Ergotinin und dem neu entdeckten Sensibamin. Von dem letzteren unterscheidet es sich außerdem noch vorteilhaft durch seine Unempfindlichkeit gegenüber organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol, Äther, Aceton u. dgl.The new alkaloid is about as effective as the well-known, highly effective alkaloid ergotamine. It melts, dried to constant weight at 20 ° and about 20 mm pressure over Phosphorpentox_vd, at 170 to 171 "- its chloroform solution turns to the right (i ° / o solution). Alkaloid dried in this way, in a finely ground state, when heated for several hours at about 80 ° at 1 to 2 mm pressure over phosphorus pentoxide, gave off even more water with puffing. The completely anhydrous (very hygroscopic) product showed the melting point 177 to 178 ° and the rotation (il) /, in chloroform). This data distinguishes it from the previously known ergot alkaloids ergotamine, ergotamine, ergotoxin, ergotinine and the newly discovered sensibamine. It also differs from the latter in its insensitivity to organic solvents such as alcohol, ether, acetone and the like.

Von dem in der britischen Patentschrift 388 529 beschriebenen, durch Einwirkung der eben genannten Lösungsmittel veränderten Sensibämin unterscheidet sich das neue Alkaloid durch seine Löslichkeit. Während das veränderte Sensibamin in Alkohol oder Aceton unlöslich ist, läßt sich das neue Alkaloid gut aus diesen Lösungsmitteln umkristallisieren, ohne dabei seine Eigenschaften zu verändern. Es löste z. B. Äthanol (96°;0) das Alkaloid bei 2o° im Verhältnis 1-:33, bei Siedetemperatur im Verhältnis 1: 6.The new alkaloid differs from the sensibamin described in British Patent 388 529 and modified by the action of the solvents mentioned above in its solubility. While the modified Sensibamin is insoluble in alcohol or acetone, the new alkaloid can easily be recrystallized from these solvents without changing its properties. It solved z. B. Ethanol (96 °; 0) the alkaloid at 20 ° in a ratio of 1: 33, at boiling temperature in a ratio of 1: 6.

B a r g e r hat wässerige Lösungen von Salzen der Mutterkorngesamtalkaloide mit Ätzalkalien versetzt und das ausgeschiedeneErgotinin finit organischen Lösungsmitteln abgeschüttelt. Bis zu dieser Stufe bleibt das Verfahren nach der Erfindung dasselbe. B a r g e r hat dann die wässerige Lauge neutralisiert, mit Natriumcarbonat wiederalkalischgemachturnd mit Äther ausgeschüttelt. Der Rückstand der ätherischen Lösung wurde als Phosphat aus go°,fo Alkohol umkristallisiert. Dabei hat Barger kristallisiertes Ergotoxinphosphat erhalten.B a r g e r has aqueous solutions of salts of ergot total alkaloids mixed with caustic alkalis and the precipitated ergotin in finite organic solvents shaken off. Up to this stage, the method of the invention remains the same. B a r g e r then neutralized the aqueous lye, made it alkaline again with sodium carbonate shaken out with ether. The residue of the ethereal solution was found to be phosphate recrystallized from go °, fo alcohol. Barger has crystallized ergotoxin phosphate obtain.

Es wurde gefunden, daß man zu besseren Ausbeuten an Ergotoxin und zu einem reineren Produkt dadurch kommen kann, daß man die von Ergotinin befreite ätzalkalisch-wässerige Lösung ansäuert und in saurein Zustand mit organischen Lösungsmitteln ausschüttelt. Zum Ansäuren hat sich Milchsäure besonders bewährt. Ausgeschüttelt wird mit den üblichen für die. Gewinnung des Ergotoxins bekannten Lösungsmitteln, vorzugsweise mit Äther. In der ätherischen Ausschüttelung findet sich das Ergotoxin, welches nach dem Abdampfen durch Auskristallisierenlassen leicht zu gewinnen ist; gegebenenfalls wird es vorher in ein Salz übergeführt.It has been found that better yields of ergotoxine and a purer product can be obtained by removing ergotinine Caustic-alkaline aqueous solution acidifies and in acidic state with organic solvents. Lactic acid has become especially acidic proven. Is shaken out with the usual for the. Obtaining the ergotoxin known solvents, preferably with ether. In the ethereal shaking there is the ergotoxin, which after evaporation by allowing it to crystallize is easy to win; if necessary, it is converted into a salt beforehand.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß noch eine beträchtliche Menge eines leicht gewinnbaren neuen Alkaloids in der sauren, wässerigen Lösung, die bei der Gewinnung des Ergotoxins nach der Erfindung verbleibt, vorhanden ist. Das neue Alkaloid kann glatt und einfach dadurch gewonnen werden, daß die saure, wässerige Lösung von der Ergotoxinherstellung mit Alkalicarbonaten, z. B. mit Natriumcarbonat oder -bicarbonat, alkalisch gemacht und hierauf mit geeigneten or-@:nia;@l;en Lösungsmitteln, vorzugsweise mit Benzol oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, ausgeschüttelt wird. Aus dem Abdampfrück-_`-ti1 d-.r zuni Ausschütteln benutzten organischen Lösungsmittel kristallisiert das neue Alkaloid meist sofort nach dem Einengen der Lösung. Die weitere Reinigung wird vorzugsweise durch Umkristallisieren vorgenommen; es eignen sich hier besonders gut wasserhaltiger Alkohol oder Trichloräthylen. Das neue Alkaloid läßt sich so in einer Ausbeute von etwa 2o°10 der angesetzten Gesamtalkaloide gewinnen; es ist erstaunlich, daß trotz der jahrzehntelangen Untersuchung der Mutterkornalkaloide dieses wirksame Produkt, welches bisweilen in größerer Menge im Gesamtalkaloid enthalten ist als das Ergotoxin, allen bisherigen Bearbeitern entgangen ist.Surprisingly, it has been found that there is still a considerable Amount of an easily recoverable new alkaloid in the acidic, aqueous solution, which remains in the recovery of the ergotoxin according to the invention is present. The new alkaloid can be obtained smoothly and simply by removing the acidic, aqueous solution from ergotoxin production with alkali carbonates, e.g. B. with sodium carbonate or bicarbonate, made alkaline and then with suitable or - @: nia; @l; en solvents, preferably with benzene or chlorinated hydrocarbons. Organic solvents used from the evaporation return are extracted the new alkaloid usually crystallizes immediately after the solution has been concentrated. the further purification is preferably carried out by recrystallization; own it Here, water-based alcohol or trichlorethylene are particularly good. The new alkaloid can thus be obtained in a yield of about 20 ° 10 of the total alkaloids set; it is amazing that despite decades of research into ergot alkaloids this effective product, which is sometimes contained in larger quantities in the total alkaloid is, as the ergotoxin, has escaped all previous editors.

Man erhält das neue Alkaloid, wenn man ganz allgemein aus dem in bekannter Weise aus Mutterkorn gewonnenen Gesamtalkaloidgemisch die sowohl in ätzalkalischer als auch in saurer, wässeriger Lösung schwer löslichen Anteile durch Ausschütteln mit organischen Lösungsmitteln entfernt und die verbleibende wässerige Lösung nach dem Versetzen mit Alkalicarbonaten nach dem geschilderten Verfahren weiterbehandelt.The new alkaloid is obtained if one generally proceeds from the known Way from ergot obtained total alkaloid mixture both in caustic alkaline as well as parts that are difficult to dissolve in acidic, aqueous solution by shaking them out removed with organic solvents and the remaining aqueous solution treated with alkali carbonates according to the process described.

Bei der Aufarbeitung, wie sie B arg e r vorgenommen hat, scheint das neue Alkaloid in die Fraktion des Ergotoxins zu gehen, aus welcher es aber nicht durch einfaches Auskristallisierenlassen zu gewinnen ist und in welcher es die Gewinnung des Ergotoxins merklich stört.That seems to be the case with the work-up, as it was done by B arg e r new alkaloid to go into the fraction of the ergotoxin, from which it is not is to be obtained by simply letting it crystallize and in what it is the extraction of the ergotoxin noticeably disturbs.

Bei der lt?acharbeitung der Vorschriften von Barger und Carr wurde gefunden, daß bei diesen Verfahren das Ergotoxinphosphat erst nach stundenlangem Stehen, aus der phosphorsatir en alkoholischen Lösung kristallisiert. Daneben scheidet sich eine harzige Masse ab, welche die Abtrennung der Ergotoxinkristalle sehr erschwert und weiteres verlustreiches Umlösen erforderlich macht. Nach dem Verfahren der Erfindung kristallisieren die Salze des Ergotoxins ohne harzige Abscheidungen leicht innerhalb einiger Stunden. Das erhaltene Ergotoxinphösphat ist schön kristallisiert, von fast Weißem Aussehen und schmilzt bei i7obis 171° (unkorrigiert). Um ein ebenso schönes Produkt zu erhalten, muß das nach Barger und Carr :dargestellte Ergotoxinphosphat noch einige Male umgelöst werden, wonach die Ausbeute erheblich unter derjenigen liegt, welche nach dem Verfahren der Erfindung erzielt werden kann.In revising the Barger and Carr regulations found that with this method the ergotoxin phosphate only after hours Stand, crystallized from the phosphorsatir en alcoholic solution. In addition, part a resinous mass forms, which makes the separation of the ergotoxine crystals very difficult and requires further lossy redeployment. According to the method of the invention the salts of ergotoxin easily crystallize within without resinous deposits a few hours. The ergotoxin phosphate obtained is nicely crystallized, of almost White in appearance and melts at 170 to 171 ° (uncorrected). To an equally beautiful one In order to obtain the product, the ergotoxin phosphate represented by Barger and Carr: must be obtained be redissolved a few more times, after which the yield is considerably below that which can be achieved by the method of the invention.

Die erste Ausschüttelung'der ätzalkalischen Lösung des Gesamtextraktes enthält hauptsächlich Ergötinin neben merklichen Mengen an Ergotoxin. Das erstere kristallisiert aus dem Abdampfrückstand aus. Die Mutterlaugen, die das Ergotoxin enthalten, werden zweckmäßig der anzusäuernden Lösung, die zur Gewinnung des Ergotoxins führt, zugegeben. Durch diese Maßnahme wird wiederum die Gewinnung des Ergotoxins verbessert.The first shaking of the caustic solution of the total extract contains mainly ergotinine in addition to noticeable amounts of ergotoxin. The former crystallizes from the evaporation residue. The mother liquors that contain the ergotoxin contain, it is useful to acidify the solution that is used to extract the ergotoxin leads, admittedly. This measure in turn enables the ergotoxin to be obtained improved.

Wenn das Mutterkorn Ergotamin enthält, so wird dieses zusammen mit dem Ergotoxin oder an Stelle desselben gewonnen, je nach dem Mengenverhältnis dieser beiden Alkaloide in der Droge.If ergot contains ergotamine, it will go along with the ergotoxin or obtained in place of it, depending on the proportion of these two alkaloids in the drug.

Beispiele i. iooo g der nach üblicher Methode gewonnenen i lioigen wässerigen Lösung von Salzen der Mutterkorngesamtalkaloide werden mit 30 g Natronlauge (spez. Gewicht = 434) versetzt und mit je 50o, 25o und 250 ccm Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird eingedampft und durch Auskristallisierenlassen und Umkristallisieren daraus das Ergotinin (je nach Herkunft 30 bis 5o010 der Gesamtalkaloide) gewonnen. Die Mutterlaugen von der Ergotininherstellung werden mit der ätzalkalisch-wässerigen Alkaloidlösung vereinigt; die letztere wird mit 30 g Milchsäure (spez. Gewicht == 1,16) angesäuert. DiesaureLösungwird mit je4oa. Zoo und zoo ccm Äther ausgeschüttelt und aus dem Äther durch Eindampfen, Versetzen mit verdünnter, alkoholischer Phosphorsäure, Auskristallisierenlassen und Umkristallisieren Ergotoxin (io bis 2o0,10 der Gesamtalkaloide) als Phosphat gewonnen.Examples i. 100 g of the aqueous solution of salts of the total ergot alkaloids obtained by the usual method are mixed with 30 g of sodium hydroxide solution (specific weight = 434) and shaken out with 50, 25 and 250 cc of ether each. The ethereal solution is evaporated and by allowing it to crystallize and recrystallize, the ergotinine (30 to 5010 total alkaloids, depending on its origin) is obtained. The mother liquors from the ergotinine production are combined with the caustic-alkaline-aqueous alkaloid solution; the latter is acidified with 30 g of lactic acid (specific weight == 1.16). This acid solution is used with je4oa. Zoo and zoo ccm of ether are shaken out and extracted from the ether as phosphate by evaporation, admixture with dilute, alcoholic phosphoric acid, letting it crystallize and recrystallization.

Die saure, wässerige Alkaloidlösung wird mit Natriumcarbonat schwach alkalisch gemacht und mit Trichloräthylen (20o, ioo, i oo ccm) abgeschüttelt, die getrocknete Trichloräthy lenlösung im Vakuum auf 5o ccm eingeengt und 12 bis 2d. Stunden kühl und dunkel aufbewahrt, worauf das auskristallisierte neue Alkaloid abgenutscht wird. Dies wird bis zum konstanten Schmelzpunkt umkristallisiert, z. B. aus der 5fachen Menge 9o °/oigem Äthanol, aus der iofachen Menge Benzol oder aus der 2ofachen Menge Trichloräthylen. Die Ausbeute beträgt etwa 20 °1o der angewandten Rohbasen.The acidic, aqueous alkaloid solution is made slightly alkaline with sodium carbonate and shaken off with trichlorethylene (20o, ioo, i oo ccm), the dried trichlorethylene solution is concentrated in vacuo to 5o ccm and 12 to 2d. Stored for hours in a cool and dark place, whereupon the crystallized new alkaloid is sucked off. This is recrystallized to constant melting point, e.g. B. from 5 times the amount of 90% ethanol, from 10 times the amount of benzene or from 2 times the amount of trichlorethylene. The yield is about 20 ° 10 of the raw bases used.

Zum Ansäuern der mit organischen Lösungsmitteln ausgeschüttelten ätzalkalischwässerigen Lösung der Alkaloide wurde an Stelle von Milchsäure mit demselben günstigen Erfolg Essigsäure, Weinsäure, Salzsäure, unterphosphoxige Säure und Phosphorsäure verwendet.For acidification of the caustic alkaline water shaken out with organic solvents Solution of the alkaloids was found in the place of lactic acid with the same favorable result Acetic acid, tartaric acid, hydrochloric acid, hypophosphorous acid and phosphoric acid are used.

2. Unter Einhaltung der Mengenverhältnisse des Beispiels i wird zum Ausschütteln der Ergotinin-, der Ergotoxinfraktion und der Fraktion der neuen Base Benzol an Stelle von Äther und Trichloräthylen verwendet. Man erhält das gleich gute Ergebnis.2. In compliance with the quantitative proportions of example i is used for Shake out the ergotinine, the ergotoxin fraction and the fraction of the new base Benzene used in place of ether and trichlorethylene. You get that right away good result.

3. Die Gewinnung der Ergotinin- und Ergotoxinfraktion wird wie in Beispiel i durchgeführt. Zum Ausschütteln der Fraktion des neuen Alkaloids wird Methylenchlorid oder Chloroform verwendet. Es wird, wie in Beispiel i angegeben, umkristallisiert.3. The ergotinine and ergotoxin fraction is obtained as in Example i carried out. Used to shake out the fraction of the new alkaloid Methylene chloride or chloroform is used. As indicated in example i, recrystallized.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the separation of pure ergot alkaloids from the mixture of total alkaloids obtained in a known manner from ergot after shaking out the caustic solution of the salts of the total alkaloids with organic solvents, characterized in that the caustic alkali aqueous Solution preferably acidified with lactic acid and with organic solvents is shaken out, after which ergotoxin by evaporation and from shaking Crystallization is obtained while the acidic, aqueous solution after the addition extracted with alkali carbonates with organic solvents and the evaporation residue this shaking out to obtain a new alkaloid from suitable solvents is recrystallized.

2. Process -for the separation of pure ergot alkaloids the mixture of total alkaloids, characterized in that both in caustic alkaline as in acidic, aqueous solution sparingly soluble parts by shaking with organic solvents are removed and those remaining in the aqueous solution Shares extracted with organic solvents after adding alkali carbonates and the evaporation residue of these shakes from suitable solvents, preferably recrystallized from aqueous alcohol, benzene or Trichloräth_vlen will-