DE606499C

DE606499C - Process for the preparation of N-alkylated compounds of the barbituric acid series or their salts

Info

Publication number: DE606499C
Application number: DEI46842D
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Kropp; Dr Ludwig Taub
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1933-03-26
Filing date: 1933-03-26
Publication date: 1934-12-04

Description

Verfahren zur Darstellung von N-alkyherten Abkömmlingen der Barbitursäurereihe bzw. ihren Salzen Es ist bekannt, daß die N-Alkylierung der am 5-K-ohlenstoff-Atom zweifach substituierten Barbitursäuren verschiedenartige Wirkungen zur Folge hat. So hat man durch die N-Methylierung oder die N-Äthylierung von Arylall,-ylbarbitursäuren therapeutisch wertvolle Verbindungen erhalten können, die im Vergleich mit den entsprechenden nicht N-alkylierten Verbindungen eine Wirkung von längerer Dauer zeigen, während im Gegensatz dazu die N-Alkylierung der C-Cyclopentenyl- oder C-Cyclohexenyl-C-alkylb.arbitursäuren zu ebenfalls sehr wertvollen Verbindungen mit schnell einsetzender und verhältnismäßig schnell wieder abklingender Wirkung geführt hat. Im Gegensatz dazu ist bekannt, daß gewisse N-alkylierte C, C-Dialkylbarbitursäuren sehr giftig sind bzw. für die praktische Verwendung infolge ihrer Nebenwirkungen nicht in Frage kommen.Process for the preparation of N-alkylated derivatives of the barbituric acid series or their salts. It is known that the N-alkylation of the barbituric acids which are doubly substituted on the 5-carbon atom has various effects. Thus, through the N-methylation or the N-ethylation of arylall, -ylbarbituric acids, therapeutically valuable compounds have been obtained which, in comparison with the corresponding non-N-alkylated compounds, show an effect of longer duration, while in contrast the N-alkylation the C-cyclopentenyl- or C-cyclohexenyl-C-alkylb.arbituric acids have also led to very valuable compounds with a rapidly onset and relatively quickly fading effect. In contrast, it is known that certain N-alkylated C, C-dialkylbarbituric acids are very toxic or are out of the question for practical use because of their side effects.

Es wurde nun gefunden, daß man zu neuen Barbitursäureabkömmlingen, die von den genannten Nachteilen der bekannten N-Alkyl-C, C-dialkylbarbitursäuren frei sind, dann gelangt, wenn man die N-Alkylverbindungen solcher C, C-Dialkylbarbitursäuren in an sich üblicher Weise darstellt, bei denen eine der am Kohlenstoff haftenden Alkylgruppen eine Methylgruppe ist und die andere mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält. Die letztere Alkylgruppe kam gesättigt oder ungesättigt und durch alicyclische Reste, -wie im Cyclohexyläthylrest, substituiert sein oder auch in Form gesättigter cyclischer Alkylgruppen vorliegen.It has now been found that new barbituric acid derivatives which are free from the disadvantages mentioned of the known N-alkyl-C, C-dialkylbarbituric acids are obtained if the N-alkyl compounds of such C, C-dialkylbarbituric acids are conventionally used represents in which one of the alkyl groups attached to the carbon is a methyl group and the other contains at least 3 carbon atoms. The latter alkyl group can be saturated or unsaturated and substituted by alicyclic radicals, such as in the cyclohexylethyl radical, or else be present in the form of saturated cyclic alkyl groups.

Zur Daxstellung der neuen N-alkylierten Barbitursäuren kann man z. B. durch eine Methylgruppe und eine Alkylgruppe von mindestens 3 Kohlenstoffatomen substituierte Malonsäuren oder Cyanessigsäuren oder deren Abkömmlinge, wie z. B. Ester, Amide, Amidsäureester, Chloride, Nitrile u. dgl., mit Alkylharnstoffen nach an sich üblichen Methoden zu entsprechenden N-mono- oder -dialkylierten C-Methyl-C-alk-#,lbarbitursäuren kondensieren und die N-monoalkylverbindLmgen gegehenenfalls in ihre Salze überführen. An Stelle von Alkylharnstoffen. kann man auch Harnstoffabkömmlinge, -wie z. B. N-alkylierte Guanidine, Thiohamstoffe, Isoharnstoffäther, für die Kondensation verwenden und die dabei erhältlichen Zwischenprodukte in die oben gekennzeichneten N-alkylierten C-Methyl-C-alkylbarbitursäuren umwandeln.To Daxstellung the new N-alkylated barbituric acids you can z. B. by a methyl group and an alkyl group of at least 3 carbon atoms substituted malonic acids or cyanoacetic acids or their derivatives, such as. B. esters, amides, amic acid esters, chlorides, nitriles and the like, condense with alkyl ureas according to conventional methods to give corresponding N-mono- or -dialkylated C-methyl-C-alk - #, barbituric acids and the N-monoalkyl compounds if necessary convert into their salts. Instead of alkyl ureas. you can also use urea derivatives, -like z. B. N-alkylated guanidines, thioureas, isourea ethers, use for the condensation and convert the intermediate products thus obtained into the N-alkylated C-methyl-C-alkylbarbituric acids identified above.

Amdererseits kann man auch für die HersteHung der N-mono- oder -dialkylierteri Barbitursäuren, die am Kohlenstoff durch eine Methylgruppe und eine Alkylgruppe von mindestens 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, von der Barbitursäure selbst oder solchen Substitutionsprodukten der Barbitursäure ausgehen, die einen oder mehrere der erforderlichen Substituenten bereits enthalten und die noch fehlenden Substituenten nach an sich üblichen Methoden in die Barbitursäure bzw. ihre Substitutionsprodukteeinführen. AnSteUe der Barbitursäure oder ihrer Substitutionsprodukte können auch im letzteren Falle Ab- kömmlinge der Barbitursäure verwendet wexden, wobei die zunächst entstehenden Zwischenprodukte in üblicher Weise in die N-mono- oder -dialkylierten C-Methyl-C-alkylbarbitursäuren der oben gekennzeichneten Art umgewandelt werden.On the other hand, for the preparation of the N-mono- or -dialkylated barbituric acids, which are substituted on the carbon by a methyl group and an alkyl group of at least 3 carbon atoms, the barbituric acid itself or those substitution products of the barbituric acid which have one or more of the necessary Already contain substituents and introduce the missing substituents into the barbituric acid or its substitution products by conventional methods. Dently of barbituric acid or its substitution products of barbituric acid may also be used in the latter case waste kömmlinge wexden, said intermediates being initially formed C-methyl-C-alkylbarbitursäuren in customary manner into the N-mono- or dialkylated the type indicated above are converted.

.Für die Darstellung der N-Monoalkylverbindungen hat sich die Alkylierung von Cyaniminoderivaten der Barbitursäure bzw. ihrer C-substituierten Abkömmlinge besonders ge-,eignet erwiesen. Die dabei als Zwischenprodukt erhältlichen, am Kohlenstoff durch eine Methylgruppe und eine Alkylgruppe von mindestens 3 Ic,ohlenstoffatomen substituierten N-Alkyl-NI-cyaniminobarbitursäuren werdenin an sich üblicher Weise zu den entsprechenden N-Alkyl-C-methyl-C-alkylbarbitursäur-en zerlegt.The alkylation of cyanimino derivatives of barbituric acid or its C-substituted derivatives has proven particularly suitable for the preparation of N-monoalkyl compounds. The N-alkyl-NI-cyaniminobarbituric acids, which are available as an intermediate product and are substituted on the carbon by a methyl group and an alkyl group of at least 3 Ic, carbon atoms, are broken down in the usual manner to the corresponding N-alkyl-C-methyl-C-alkylbarbituric acids .

Die Salze der neuen N-monoalkyli#erten Barbitursäureabkömmlinge lassen sich nach an sich üblichen Methoden durch Einwirken der entsprechenden Basen gewinnen. Beispiel i 2o Gewichtsteile Natrium werden in 400 Ge- wichtsteilen Äthylalkohol gelöst und 5o Gewichtsteile Methylharnstoff und go Gewichtsteile Butylmethylnlalonsäureäthylester zugegeben und 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach säuert man mit Essigsäure an und verdampft den Alkohol. Zum Rück-stand setzt man Wasser zu, nimmt den Äther auf, schüttelt diesen zuerst mit Bicarbonatlösung und dann mit ii-Natronlauge durch. Beim Ansäuern der n-Natronlauge fällt die N-Methyl-C, C-methylbutylbarbitursäur-e aus. Aus Cyclohexan, umgelöst zeigt sie den Schmelzpunkt 87'. Die Säure läßt sich auch im Vakuum destillieren. X-Pi 133 bis 135". The salts of the new N-monoalkylated barbituric acid derivatives can be obtained by the action of the appropriate bases by conventional methods. Example I 2o parts by weight of sodium are dissolved in 400 weight-parts of ethyl alcohol and 5o weight parts of methylene urea and go parts by weight Butylmethylnlalonsäureäthylester added and heated for 8 hours to boiling. Then acidify with acetic acid and evaporate the alcohol. Water is added to the residue, the ether is absorbed, it is shaken first with bicarbonate solution and then with II-sodium hydroxide solution. When the n-sodium hydroxide solution is acidified, the N-methyl-C, C-methylbutylbarbituric acid precipitates. Dissolved from cyclohexane, it has a melting point of 87 '. The acid can also be distilled in vacuo. X-Pi 133 to 135 ".

Mit Natriumalkoholat kann man sie leicht in das Natriumsalz umwandeln, das spielend wasserlöslich ist.They can easily be converted into the sodium salt with sodium alcoholate, that is easily soluble in water.

In analoger Weise kann man die N-Methyl-C, C-(n-Iitxyl)-methylbarbitursäure herstellen. Sie destilliert unter 1,5mm Druck bei 183 bis 185' und kristallisiert dann. Beispiel 2 9,5 Gewichtsteile Natrium werden in 2oo Gewichtst,eilen trockenem Äthylalkohol gelöst und mit 42 Gewichtsteilen MethylaUylmalonester und 2o Gewichtsteilen Methylharnstoff verrührt. Es wird 6 bis 8 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte Salz abfLItriert, in Wasser gelöst und die Säure mit Essigsäureausgefällt. Aus Wasser umkristallisiert zeigt die N-Methyl- C, C-m#ethyW1ylbarbitursäur#e den Schmelz-Punkt 1350.N-methyl-C, C- (n-iitxyl) -methylbarbituric acid can be prepared in an analogous manner. It distills under 1.5mm pressure at 183 to 185 'and then crystallizes. Example 2 9.5 parts by weight of sodium are dissolved in 2oo parts by weight of dry ethyl alcohol and stirred with 42 parts by weight of methylmalonic ester and 20 parts by weight of methylurea. It is refluxed for 6 to 8 hours. After cooling, the salt which has crystallized out is filtered off, dissolved in water and the acid is precipitated with acetic acid. Recrystallized from water, the N-methyl- C, Cm # ethyW1ylbarbituric acid has a melting point of 1350.

In ähnlicher Weise läßt sich auch die N-Methyl-C, C-brornallylmethylbarbitursäuredarst#ellen. Sie destilliert unter 1,5 mm Druck bei 136 bis 138'.The N-methyl-C, C-bromallylmethylbarbituric acid can also be produced in a similar manner. It distills under 1.5 mm pressure at 136 to 138 '.

Aus Allylharnstoff und Methylisoamylnialoxisäureester erhält man in gleicher Weise die N-A.Uyl-C-metliyl-C-isoamylbarbitursäure vom Kpi5o', F.68 bis 69'. Beispiel 3 46 Gewichtsteile Natriummetall löst man in 5 oo Gewielltsteilen Methanol, gibt hierzu 92 Gewichtsteile Dicyandiamid und 256 Gewichtsteile Cyclohexylmethylmalonsäurediäthyl-ester (KP.i 137 bis 138') und erhitzt das Gemenge io Stunden am Rückflußkühler auf 70 bis 8o'. Hierauf läßt man -erkalten und tropft unter Rühren l4oGewichtsteil-e Diinethylsulfat hinzu, wobei n= dafür Sorge trägt, daß die Temperatur während des Zulaufs 5o' nicht übersteigt. Wenn die Reaktionstemperatur zurückgegangen ist, destilliert man den Methylalkohol ab, versetzt den Rückstand mit der 6fachen Menge seines Gewichts 2o%iger wässeriger Schwefelsäure und kocht 6 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler. Nach dem Erkalten saugt man die abgeschiedene N-Methyl-C, C-cycloh-exylmethylbaxbitursäureabund löst sie aus verdünntem Alkohol um. Man erhält farblose Nadehi vom F. rX?. Das Na-'-triumsalz bildet ein farbloses, leicht in Wasser lösliches Produkt.From allylurea and methylisoamylnialoxy acid ester one obtains in the same way the NA.Uyl-C-methyl-C-isoamylbarbituric acid from Kpi5o ', F.68 to 69'. Example 3 46 parts by weight of sodium metal are dissolved in 5 oo Gewielltsteilen methanol are thereto 92 parts by weight of dicyandiamide and 256 parts by weight Cyclohexylmethylmalonsäurediäthyl ester (KP.i 137-138 ') and heated the mixture io hours under a reflux condenser at 70 to 8o'. It is then allowed to cool and 14 parts by weight of diinethyl sulfate are added dropwise with stirring, where n = ensures that the temperature during the feed does not exceed 50 '. When the reaction temperature has decreased, the methyl alcohol is distilled off, 6 times its weight of 20% aqueous sulfuric acid is added to the residue and the mixture is refluxed for 6 hours while stirring. After cooling, the deposited N-methyl-C, C-cycloh-exylmethylbaxbituric acid is sucked off and dissolved in dilute alcohol. Colorless nadehi from F. rX? Are obtained. The sodium salt forms a colorless, easily soluble in water product.

Die auf gleiche Weise dargestellte N-Methyl-C, C-isopropyln#ethylbarbitursäur-e bildet farblose Nadeln vom F. i o8'; das Natriumsalz ist spielend löslich in Wasser.The N-methyl-C, C-isopropyl-n-ethylbarbituric acid prepared in the same way forms colorless needles of F. i o8 '; the sodium salt is easily soluble in water.

Die N-Methyl-C, C-ß-äthylhexylmethylbarbitursäur-e stellt ein -ölig-es Produkt dar.The N-methyl-C, C-ß-ethylhexylmethylbarbituric acid-e represents an -oily-it Product.

Claims

PATENT CLAIMS: i.

Process for the preparation of N-alkylated derivatives of the baxbituric acid series or their salts, characterized in that barbituric acid, optionally over the intermediates suitable for the synthesis of barbituric acids, in the usual manner in N-mono- or -dialkylation Barbituric acids, which are substituted on the carbon by a methyl group and an alkyl group of at least 3 carbon atoms, and converts the N-monoalkyl derivatives, if appropriate, into their salts. 2.

Embodiment of the method according to claim i, characterized in that malonic acids or cyanoacetic acids or their derivatives substituted by a methyl group and an alkyl group of at least 3 carbon atoms or their derivatives are converted in a conventional manner with alkyl ureas to the corresponding N-mono- or -dialkylated C-methyl- C-alkyl barbituric acids condensed. 3. Ausführungsforrn the method according to claim i, characterized in that one by a methyl group and an alkyl group of at least 3 carbon atoms substituted Ma] .onic acids. or cyanoacetic acids or their derivatives with urea convolutions, such as N-alkylated guanidines, thioureas and isourea ethers, are condensed and the intermediate products obtained thereby are converted into the corresponding N-mono- or -dialkylated C-methyl-C-alkylbarbituric acids.

4th embodiment. the Verfahl ens I according to claim, characterized in 'that dialkylated to DarsteHung the N-mono- or substituted by at least 3 carbon atoms on carbon by -a iMethylgruppe and an alkyl group Barbitursäur-en in the barbituric acid or such substitution products containing one or more of the required substituents included, or in the absence of these compounds kömmlinge the still missing substituent by means of per se usual means introducing and dialkylated gegebenenfaUs the resulting intermediates subsequently to the N-mono- or on carbon by a methylene group and an alkyl group broken down by at least 3 carbon atoms substituted barbituric acids.