DE60304727T2

DE60304727T2 - Chromatographie-verfahren und vorrichtung welche einen konzentrations-schritt integrieren

Info

Publication number: DE60304727T2
Application number: DE60304727T
Authority: DE
Inventors: Michel Bailly; Roger-Marc Nicoud; Philippe Adam; Olivier Ludemann-Hombourger
Original assignee: Novasep SAS
Current assignee: Novasep Process SAS
Priority date: 2002-10-29
Filing date: 2003-10-29
Publication date: 2006-12-28
Anticipated expiration: 2023-10-30
Also published as: FR2846252A1; AU2003292293A8; WO2004039468A2; EP1558355A2; ATE323539T1; HK1078509A1; AU2003292293A1; JP2006504942A; WO2004039468A3; EP1558355B1; FR2846252B1; DE60304727D1; US20060124549A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Chromatographieverfahren und eine Chromatographievorrichtung mit verbesserter Produktivität.
Die präparative Chromatographie wird als Reinigungsverfahren insbesondere für pharmazeutische Mischungen verwendet. Die gegenwärtigen Chromatographieverfahren können beispielsweise schematisch als die Trennung von zwei oder mehreren "Komponenten" einer zu reinigenden Charge oder Mischung dargestellt werden. Man erhält mit Hilfe eines Lösungsmittels und eines Chromatographiebetts zwei oder mehrere Fraktionen. Gemäß einer besonderen Ausführungsart stellt man zwei Fraktionen her, die eine mit einer ersten "Komponente" und die andere mit einer zweiten "Komponente". Gesucht werden eine der beiden und seltener beide Komponenten.
Man kennt mehrere Chromatographietechniken im industriellen Maßstab, von denen die Mehrsäulen-Verfahren vom Typ SMB (Simulated Moving Bed oder simuliertes Fließbett) und VARICOL^® zu nennen sind.
Das SMB-Verfahren nimmt eine Simulation eines Gegenstroms eines Betts und eines Fluids vor, und zwar insbesondere in Anwendung der ursprünglich von UOP entwickelten Technologie (US-P-2985589; US-P-3291726 und US-P-3266604). Hierbei werden die Einspritzstellen der Charge und des Eluenten periodisch bewegt, desgleichen die Abzugstellen des Extrakts und des Raffinats. Die Bewegung ist synchron, was bewirkt, dass die verschiedenen Einspeisungs- und Abzugstellen simultan bewegt werden.
Das VARICOL^®-Verfahren, ein Verfahren, das sich von dem SMB-Verfahren grundlegend unterscheidet, verwendet asynchrone Bewegungen der verschiedenen Einspeise- und Abzugstellen. Es sei erwähnt, dass diese Vorrichtung und das zugeordnete Verfahren insbesondere in der Schrift WO-A-0025885 beschrieben werden. Diese Schrift beschreibt ein Verfahren zum Abtrennen mindestens einer Komponente eines diese enthaltenden Gemisches in einer Vorrichtung, die eine Anordnung von chromatischen Säulen oder Abschnitten von chromatographischen Säulen aufweist, die ein Adsorptionsmittel enthalten, und die in Reihe oder in einer Schleife angeordnet sind, wobei die Schleife mindestens einen Injektionspunkt für die Charge, einen Abzugspunkt für das Raffinat, einen Punkt einer Einspritzung eines Eluenten sowie einen Punkt eines Extraktabzugs umfasst, bei dem man zwischen einem Injektionspunkt und einem Abzugspunkt oder umgekehrt eine chromatographische Zone bestimmt, und das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass am Ende einer gegebenen Zeitperiode die Gesamtheit der Injektions- und Abzugspunkte um eine gleiche Anzahl von Säulen oder Säulenabschnitten versetzt ist, vorzugsweise um eine Säule oder einen Säulenabschnitt in einer gegebenen Richtung, die bezüglich der Strömungsrichtung eines durch die Schleife fließenden Hauptfluids definiert ist, und dass man während dieser Periode die Versetzung der verschiedenen Injektions- und Abzugspunkte zu verschiedenen Zeitpunkten derart vornimmt, dass die Länge der durch diese verschiedenen Punkte definierten Zonen variabel ist.
Die beiden oben genannten Techniken setzen ein Mehrsäulen-Verfahren ein, dessen Leistungfähigkeit bei der Konkurrenzfähigkeit gegenüber herkömmlichen Reinigungstechniken (beispielsweise Kristallisation, Extraktion usw.) der begrenzende Faktor ist.
Außerdem ist die Produktivität eines Chromatographieverfahrens im Allgemeinen durch die Kapazität eines chromatographischen Trägers (Anzahl von Adsorptionsstellen des Trägers) begrenzt. Die meisten Anwendungen bei der präparativen Chromatographie beinhalten die Verwendung von Injektionsbedingungen, bei denen die Auswirkungen der Überlastung fühlbar werden. Die eingespritzte Menge wird maximiert, bis die Wirkungen der Sättigung des Trägers die Trennung der eingespritzten Spezies begrenzen.
Es besteht also ein Bedarf nach einer Verbesserung der Leistung der Mehrsäulensysteme und zwar entweder durch eine höhere Produktivität bei gleicher Reinheit der gereinigten Produkte oder durch eine höhere Reinheit der Produkte mit einer gleichen eingespritzten Menge.
US-P-5387347 beschreibt ein Mehrsäulenverfahren, bei dem ein Konzentrationsschritt eingesetzt wird. Dieser Schritt beinhaltet einen Abzug eines Teils der durchfließenden Flüssigkeit, der mindestens dem Zweifachen des Durchsatzes der Charge entspricht. Dieser Abzug (ohne Wiedereinleitung) wird unmittelbar vor der Injektion der Charge eingesetzt.
Nichts in dieser Schrift lehrt oder legt die Erfindung nahe.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Trennverfahren durch Mehrsäulen-Chromatographie, wobei mindestens zwei Fraktionen erzeugt werden, umfassend die folgenden Schritte am Ausgang der Extraktzone, Zone I, oder der Raffinatzone, Zone III: (i) man zieht mindestens einen Teil des Ausgangsstroms dieser Zone ab; (ii) man konzentriert diesen Teil; und (iii) man speist den konzentrierten Teil mindestens partiell wieder ein.
Gemäß einer Ausführungsform zieht man den gesamten Ausgangsstrom dieser Zone ab.
Gemäß einer Ausführungsform speist man den konzentrierten Teil partiell wieder ein.
Gemäß einer Abwandlung speist man zwischen 50 und 99,5 % des konzentrierten Teils, vorzugsweise zwischen 70 und 98 % wieder ein.
Gemäß einer Abwandlung speist man den gesamten konzentrierten Teil wieder ein.
Gemäß einer Ausführungsform beträgt der Konzentrationsfaktor F zwischen 1,1 und 10, vorzugsweise zwischen 1,25 und 5.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Abzug stromab der Extraktzone, Zone I, vorgenommen.
Gemäß einer Abwandlung ist die Trennung durch Chromatographie vom Typ SMB.
Gemäß einer anderen Abwandlung ist die Trennung durch Chromatographie vom Typ VARICOL.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Chromatographievorrichtung, umfassend: (i) eine Vielzahl von Trennsäulen; (ii) einen Abzugspunkt am Ausgang der Säulen zum Abziehen mindestens eines Teils des Ausgangsstroms einer Säule; (iii) eine Vorrichtung zum Konzentrieren dieses Teils; (iv) eine Wiedereinspeisungsstelle unmittelbar hinter der Abzugsstelle zum mindestens partiellen Wiedereinspeisen des konzentrierten Teils.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung ein Ventil zwischen den Abzugs- und Wiedereinspeisungsstellen.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung eine partielle Sammlung des konzentrierten Teils.
Gemäß einer Ausführungsform ist die Konzentrationsvorrichtung ein Verdampfer.
Gemäß einer Abwandlung ist die Vielzahl von Trennsäulen vom Typ SMB.
Gemäß einer anderen Abwandlung ist die Vielzahl von Trennsäulen vom Typ VARICOL.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgelegt.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden ausführlichen Beschreibung, in der auf die beiliegenden Figuren Bezug genommen wird. In diesen zeigen:
1 eine schematische Darstellung eines kontinuierlichen Chromatographieverfahrens mit realem Gegenstrom: das echte Fließbett.
2 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Unter Bezugnahme auf 1 wird das herkömmliche 4-Zonen-Gegenstromverfahren beschrieben, und zwar das echte Fließbett. Bei diesem Prinzip rotieren die Feststoffe kontinuierlich in einem geschlossenen Kreis, zwischen feststehenden Punkten der Einführung der Charge und des Eluenten und des Extrakt- und Raffinatabzugs. Man unterscheidet hierbei die vier folgenden Zonen:

– Zone 1: Alles was sich zwischen den Eluenten- und Extraktstrecken befindet;
– Zone 2: Alles was sich zwischen den Extrakt- und Chargestrecken befindet;
– Zone 3: Alles was sich zwischen den Charge- und Raffinatstrecken befindet; und
– Zone 4: Alles was sich zwischen den Raffinat- und Eluentenstrecken befindet.

Der Feststoffdurchsatz ist in dem ganzen System konstant, infolge der Eingangs-/Ausgangs-Durchsätze schwankt der Flüssigkeitsdurchsatz je nach Zone: Q_I, Q_II, Q_III und Q_IV sind die jeweiligen Durchsätze in den Zonen I, II, III und IV.
Das oben kurz beschriebene Prinzip des simulierten Fließbettes arbeitet mit Bewegung der Eintritts- und Austrittspunkte in feststehenden Intervallen in einem Mehrsäulensystem. Dieses Verfahren ist durch die folgenden Hauptmerkmale definiert:

1. durch die Lage der Eingangs/Ausgangsstrecken definierte Zonen;
2. eine festgelegte Anzahl von Säulen pro Zone;
3. Zonen von festgelegter Länge; und
4. eine synchronisierte Bewegung aller Eingangs/Ausgangsstrecken.

(Die Merkmale 2, 3 und 4 kommen daher, dass das simulierte Fließbett das Verhalten des echten Fließbetts simuliert.)
Die Grundidee des so genannten VARICOL^®-Verfahren besteht darin, dass das oben beschriebene echte Fließbett so geändert wird, dass eine Änderung der Länge der Zonen in der Zeit gestattet wird.
Im Gegensatz zum echten Fließbett sind die Zonenlängen nicht feststehend, sondern ändern sich in der Zeit. Bei einer Ausführungsform können diese Änderungen periodisch sein, so dass das System nach einer gegebenen Zeit wieder in seine Anfangsstellung gelangt (infolge der Änderung der Länge der Zone ist dieses System im Gegensatz zum echte Fließbett nicht stationär und die Geschwindigkeit des Feststoffs ist nicht bezüglich der Eingangs/Ausgangsstrecken konstant).
Bei der Durchführung eines VARICOL^®-Verfahrens schwanken die Zonenlängen kontinuierlich bei einer Säule, wobei die Erhöhung der Länge einer Zone durch die Verringerung der folgenden kompensiert wird. Bei anderen Ausführungen kann die Erhöhung der Länge einer Zone beispielsweise durch die Verkleinerung der entgegengesetzten Zone kompensiert werden, aber es sind auch andere Ausführungen möglich.
Die Unterschiede des Systems VARICOL^® zum Verfahren des simulierten Fließbetts sind nun:

1. die Zonenlängen sind nicht konstant;
2. die Anzahl der Säulen pro Zone ist in der Zeit nicht konstant;
3. die Eingangs/Ausgangsstrecken werden nicht simultan bewegt;
4. der durch das Verfahren VARICOL^® simulierte Feststoffdurchsatz ist nicht bezüglich der Eingangs/Ausgangsstrecken konstant.

Wie erläutert wurde, ist eine bevorzugte Ausführungsform des VARICOL^®-Verfahrens periodisch (Periode Δt), damit das System nach einer gegebenen Zeit wieder in seine Anfangskonfiguration gelangt. Während dieser Periode wurde die Säulenzahl in jeder Zone geändert, und zur Vereinfachung kann es zweckmäßig sein, eine mittlere Säulenzahl pro Zone zu definieren:
<Nb1> = mittlere Säulenzahl in der Zone I während einer Periode
<Nb2> = mittlere Säulenzahl in der Zone II während einer Periode
<Nb3> = mittlere Säulenzahl in der Zone III während einer Periode
<Nb4> = mittlere Säulenzahl in der Zone IV während einer Periode.
Desgleichen kann das simulierte Fließbettsystem dargestellt werden mit:
SMB: Nb1/Nb2/Nb3/Nb4
Man kann das VARICOL^® darstellen mit:
VARICOL^® <Nb1>/<Nb2>/<Nb3>/<Nb4>
(Während jedoch die Säulenzahl pro Zone bei den SMB-Systemen eine reale Bedeutung hat, haben die mittleren (gewöhnlich nicht ganzzahligen) Anzahlen bei dem VARICOL^®-Verfahren keine technische Bedeutung und werden einfach aus Gründen der Einfachheit verwendet).
Nun wird unter Bezugnahme auf die 2 eine Vorrichtung beschrieben, die sechs Säulen umfasst. Die Zonen I, II, III und IV sind zwischen den verschiedenen Einleitungs- und Abzugspunkten definiert, wie oben erwähnt wurde. Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst eine Öffnung der Säulenschleife. Es könnte auch nur eine partielle Schleifenöffnung vorliegen. Dies kann mit Hilfe beispielsweise eines Ventils durchgeführt werden, das zwischen den Abzugs- und Einleitungspunkten gelegen ist.
Der Strom, der am Ausgang der Säule gesammelt wird, die stromauf des Öffnungspunkts der Schleife gelegen ist, wird kontinuierlich oder diskontinuierlich beispielsweise durch ein Eindampfungsverfahren konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird dann teilweise (beispielsweise zwischen 50 und 99,5 %, vorzugsweise 70 bis 98 %) oder vollständig am Eintritt der Säule stromab des Öffnungspunkt wiedereingeleitet. Dieser Öffnungspunkt wird regelmäßig geschaltet, um die gleiche Stellung bezüglich der Zonen des Verfahrens beizubehalten. Der Wiedereinleitungsgrad wird bezüglich der Fraktionen definiert. Die Öffnung der Schleife zum Zweck der Durchführung einer Konzentration kann auch bei den Mehrsäulenverfahren angewandt werden, die bereits eine Schleifenöffnung an einer beliebigen Stelle besitzen.
Je nach der verwendeten Konzentrationsmethode kann der gesammelte, konzentrierte und wiedereingeleitete Strom eine Nachstellung seiner Eluentenzusammensetzung erfordern (beispielsweise wenn dieser kein reines Lösungsmittel ist).
Im Fall von 2 liegt die Öffnung stromab der Zone I. Diese Ausführungsform ist insbesondere im besonderen Fall einer Langmuir-Adsorptionsisotherme vorteilhaft, die einen kompetitiven Sättigungseffekt der Stellenzahl des Chromatographieträgers aufweist. Der gesammelte Strom wird nun konzentriert und partiell an der stromab gelegenen Säule wieder eingeleitet (Eintritt der Zone II). Der Teil des konzentrierten Stroms, der nicht wiedereingeleitet wird, wird gesammelt: er ent spricht konzentriertem Extrakt (am stärksten zurückgehaltenes gereinigtes Produkt).
In dem dargestellten Fall (Schleifenöffnung stromab der Zone I) ist das neue Verfahren durch den Konzentrationsgrad des gesammelten konzentrierten Stroms F gekennzeichnet:

– F = C_konzExt/C_outZoneI (C_konzExt und C_outZoneI sind die Konzentrationen des gesammelten konzentrierten Extrakts bzw. des Austrittsstroms der Zone I). (C_konzExt ist auch die Konzentration des Einleitungsstroms der Zone II).
– Die Durchsätze von Eluent, Charge und Raffinat: Q_elu, Q_feed und Q_raf (der Extraktdurchsatz in einem herkömmlichen Verfahren wäre Q_ext)
– Der Durchsatz am Eintritt der Zone II, Q_II.
– Der Durchsatz am Austritt der Zone I, Q_I.

Der Durchsatz an gesammelten konzentrierten Extrakt (Q_konzExt) ist nun durch die Stoffbilanz über das Verfahren folgendermaßen gegeben: QkonzExt = (Qelu + Qfeed – Qraf)/F + QII·(1/F – 1) (oder auch QkonzExt = QI/F – QII)
Der oben genannte Wiedereinleitungsgrad T ist durch die folgende Formel gegeben: T = (QII·F)/QI (oder auch T = 1 – (QkonzExt·F)/QI)
Dieser Faktor F kann zwischen 1,1 und 10, vorzugsweise zwischen 1,25 und 5, variieren.
Das vorgeschlagene Verfahren gestattet die Trennung von binären Mischungen. Es ist somit besonders geeignet für Trennungen von Enantiomeren oder für jede andere Anwendung, die dazu bestimmt ist, eine Mischung von zwei Spezies zu trennen.
Das Verfahren kann auch auf Mischungen von mehr als zwei Spezies angewandt werden. Die Mischung wird hierbei in dem neuen Verfahren in jedem Schritt in zwei Fraktionen getrennt. Je nach den Anforderungen können mehrere Reinigungsschritte in dem neuen Verfahren oder in einem anderen Verfahren durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im Allgemeinen kontinuierlich; die oben genannten Durchsätze sind im Laufe der Zeit konstant.
In manchen Fällen kann man während eines Teils der Periode den Extrakt- oder Raffinatdurchsatz reduzieren oder stoppen, indem man gleichzeitig den Eluentdurchsatz verringert. Dies kann vorgenommen werden, wenn:

– die Eluenteinleitungs- und Extraktabzugsstelle am selben Punkt gelegen sind (Säulenzahl in Zone I zeitweise null, was auftreten kann, wenn die Säulenzahl gering ist und die Versetzung der Zufuhr- und Abzugsstrecken asynchron durchgeführt wird, im Fall des Verfahrens VARICOL^®): die Extraktsammlung kann nun reduziert oder gestoppt werden und der Eluentdurchsatz um dieselbe Menge verringert werden;
– die Eluenteinleitungs- und Raffinatabzugsstrecke sind am selben Punkt gelegen (Säulenzahl in Zone IV zeitweise null): die Raffinatsammlung kann reduziert oder gestoppt werden und der Eluentdurchsatz um dieselbe Menge verringert werden.

Dies gestattet in manchen Fällen eine Verringerung der Verdünnung der Sammlungen und auf diese Weise eine Verringerung des Eluentenverbrauchs des Verfahrens (eingesetztes Lösungsmittelvolumen für die Reinigung einer gegebenen Produktmenge).
Auf gebräuchliche Weise kann der in dem Verfahren verwendete Eluent eine Flüssigkeit, ein superkritisches oder subkritisches Fluid oder ein komprimiertes Gas sein.
Das vorliegende Verfahren ist bei jedem Chromatographieverfahren anwendbar, einschließlich derjenigen, bei denen Reaktion und Trennung gekoppelt werden. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens ist in der Patentanmeldung US 2001/0031903 A1 beschreiben.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, ohne jedoch die Reichweite zu begrenzen.
Beispiel 1.
Die Trennung der Enantiomere von Ketoprofen wurde einerseits mit SMB und andererseits mit dem erfindungsgemäßen Verfahren vorgenommen. Man hat nachgewiesen, dass das neue Verfahren es gestattet, entweder eine bessere Reinheit mit konstanter Produktivität oder eine Erhöhung der Produktivität bei konstanten Reinheiten zu erhalten.
Die Trennung wird auf einer kontinuierlichen Mehrsäulen-Pilotanlage mit sechs Säulen, ∅ 1 × 10 cm, gefüllt mit Chiral-Cel OJ 20 μm (Daicel), durchgeführt. Der Eluent ist eine Mischung von Hexan/IPA/Essigsäure 90/10/0,5 % v/v.
Die Löslichkeit des Racemats im Eluenten beträgt etwa 25 g/l bei Raumtemperatur.
Die Trennung findet bei 25°C statt, es wird eine optische Reinheit von 99 % bei dem Extrakt und bei dem Raffinat angestrebt.
Die Verteilung der Säulen, sowohl bei SMB als auch im erfindungsgemäßen Verfahren, ist folgende:

– 1 Säule in Zone I,
– 2 Säulen in Zone II,
– 2 Säulen in Zone III,
– 1 Säule in Zone IV.

Bei SMB erhaltene Leistungen.
Die Bedingungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Die Umschaltperiode beträgt 1,07 Minuten.
Die erhaltenen optischen Reinheiten betragen 99,0 % bei dem Extrakt und 95,3 % bei dem Raffinat bei einer Produktivität von 26,6 g pro Tag eingeleitetes Racemat.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Leistungen.
Fall A.
Die Bedingungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben (der Recyclierungsdurchsatz ist nicht angegeben, da die Schleife offen ist).
Die Umschaltperiode beträgt 1,07 Minuten.
Die erhaltenen Reinheiten betragen 99,4 % bei dem Extrakt und 98,4 % bei dem Raffinat bei einer Produktivität von 26,6 g pro Tag eingeleiteten Racemat. Man stellt also eine Verbesserung gleichzeitig der Reinheit des Extrakts und der des Raffinats bezüglich des optimierten SMB-Verfahrens bei gleicher Produktivität fest.
Fall B.
Die Bedingungen sind in der nachstehenden Tabelle angeführt.
Die Umschaltperiode beträgt 0,95 Minuten.
Die erhaltenen optischen Reinheiten sind 99,1 % bei dem Extrakt und 95,50 % bei dem Raffinat bei einer Produktivität von 40,7 g pro Tag eingeleitetem Racemat. Man stellt also eine Erhöhung der Produktivität von 50 % bezüglich des SMB-Verfah rens fest, wobei man gleichzeitig eine leichte Erhöhung der Reinheit des Raffinats erhält.
In der nachstehenden Tabelle sind die Durchsätze in den verschiedenen Zonen zusammengefasst.

Claims

Trennverfahren durch Mehrsäulen-Chromatographie, wobei mindestens zwei Fraktionen erzeugt werden, umfassend die folgenden Schritte am Ausgang der Extraktzone, Zone I, oder Raffinatzone, Zone III: (i) man zieht mindestens einen Teil des Ausgangsstroms dieser Zone ab; (ii) man konzentriert diesen Teil; und (iii) man speist den konzentrierten Teil mindestens partiell wieder ein.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man den gesamten Ausgangsstrom dieser Zone abzieht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man den konzentrierten Teil partiell wieder einspeist.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem man zwischen 50 und 99,5 % des konzentrierten Teils, vorzugsweise zwischen 70 und 98 % wieder einspeist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man den gesamten konzentrierten Teil wieder einspeist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem der Konzentrationsfaktor F zwischen 1,1 und 10, vorzugsweise zwischen 1,25 und 5 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der Abzug stromab der Extraktzone, Zone I, vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung durch Chromatographie vom Typ SMB ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung durch Chromatographie vom Typ VARICOL ist.
Chromatographievorrichtung, umfassend: (i) eine Vielzahl von Trennsäulen; (ii) einen Abzugspunkt am Ausgang der Säulen zum Abziehen mindestens eines Teils des Ausgangsstroms einer Säule; (iii) eine Vorrichtung zum Konzentrieren dieses Teils; (iv) eine Wiedereinspeisungsstelle unmittelbar hinter der Abzugsstelle zum mindestens partiellen Wiedereinspeisen des konzentrierten Teils.
Vorrichtung nach Anspruch 10, umfassend ein Ventil zwischen den Abzugs- und Wiedereinspeisungsstellen.
Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, umfassend eine partielle Sammlung des konzentrierten Teils.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, bei der die Konzentriervorrichtung ein Verdampfer ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vielzahl von Trennsäulen vom Typ SMB ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vielzahl von Trennsäulen vom Typ VARICOL ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 15 für die Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9.